Increased HDL cholesterol and apoA-I in humans and mice treated with a novel SR-BI inhibitor

doi:10.1161/ATVBAHA.109.191320

随机对照试验

.2009年12月；29(12):2054-60.

doi:10.1161/ATVBAHA.109.191320。 Epub 2009年10月8日。

用新型SR-BI抑制剂治疗的人和小鼠中HDL胆固醇和载脂蛋白a-I增加

大卫·马森¹, Masahiro Koseki先生, 石桥敏子, 克里斯托弗·J·拉尔森, 斯蒂芬·米勒, 伯纳德·金, 艾伦·R·塔尔

附属公司

PMID： 19815817
预防性维修识别码：项目经理2783626
内政部： 10.1161/ATVBAHA.109.191320

随机对照试验

新型SR-BI抑制剂治疗的人和小鼠HDL胆固醇和apoA-I升高

大卫·马森等。动脉硬化血栓血管生物. 2009年12月.

.2009年12月；29(12):2054-60.

doi:10.1161/ATVBAHA.109.191320。 Epub 2009年10月8日。

作者

大卫·马森¹, Masahiro Koseki先生, 石桥敏子, 克里斯托弗·拉森, 斯蒂芬·米勒, 伯纳德·金, 艾伦·R·塔尔

附属

¹美国纽约哥伦比亚大学医学系分子医学部。david.masson@lapost.net

PMID： 19815817
预防性维修识别码：项目经理2783626
内政部： 10.1161/ATVBAHA.109.191320

摘要

目标：提高HDL水平是治疗动脉粥样硬化的一种潜在策略。

方法和结果：ITX5061是一种最初以p38 MAPK抑制剂为特征的分子，在低HDL水平的高甘油三酯血症人群中，其HDL-C水平增加了20%。ITX5061也适度增加apoA-I，但不影响VLDL/LDL胆固醇或血浆甘油三酯浓度。ITX5061增加了WT和人apoA-I转基因小鼠的HDL-C，动力学实验表明，ITX5071降低了HDL-CE的部分分解代谢率并降低了其肝脏摄取。在转染细胞中，ITX5061抑制SR-BI依赖的HDL-CE摄取。此外，ITX5061未能提高SR-BI（-/-）小鼠的HDL-C水平。为了评估对动脉粥样硬化的影响，将ITX5061给予有或无CETP表达的致动脉粥样硬化饮食喂养Ldlr（+/-）小鼠18周。在对照组和CETP表达组中，ITX5061治疗组小鼠主动脉弓早期动脉粥样硬化病变减少40%，P<0.05），近端主动脉病变面积减少的趋势不明显。

结论：我们的数据表明，ITX5061通过抑制SR-BI活性增加HDL-C水平。这表明药物抑制SR-BI有可能提高HDL-C和apoA-I水平，而不会对人类VLDL/LDL胆固醇水平产生不利影响。

PubMed免责声明

数字

**图1。ITX5061给药期间脂质参数随时间的变化**
患者每天服用安慰剂（n=37）、150mg ITX5061（n=38）和300mg ITX501（n=40）。在指定的时间点测定脂质参数。（A）：HDL-C浓度的绝对变化。（B）：与基线相比HDL-C的平均百分比变化。数值为平均值±S.D.**P<0.05，***P<0.01，P值为对照安慰剂，同一时间点，Kruskall-Wallis，Mann-Whitney试验。

图2
**（A） ITX5061治疗患者的HDL大小分布**在治疗6周后，使用核磁共振测定HDL大小。基于Mann-Whitney检验的P值。（B）**ITX5061处理对apoA-I浓度的影响。**在指定的时间点测定ApoA-I浓度。基于Mann-Whitney试验的P值。

图3
**（A）有或没有ITX5061的HuAITg小鼠的血脂水平和胆固醇分布**HuAITg小鼠用ITX5061或30 mg/kg/天的载体治疗一周。使用来自5只不同小鼠的100μl混合血浆进行FPLC分析。超速离心后测定血浆HDL-C。*表明与接受载具的小鼠存在显著差异。（两种情况下均P<0.05；Mann-Whitney检验）。**（B）含或不含ITX5061的HuAITg小鼠的apoAI浓度**.*表示与接受载具的小鼠存在显著差异。（P<0.05；Mann-Whitney检验）。**（C）含或不含ITX5061的HuAITg小鼠的HDL大小分布。**高密度脂蛋白（HDL）的大小由天然聚丙烯酰胺凝胶电泳（native-PAGE）测定。在单个血浆样本中测定轮廓。每组显示一个演示配置文件。**（D） HDL标记的血浆动力学[^三H] 含或不含ITX5061的HuAITg小鼠中的CE。**数值是每个时间点剩余注射剂量的分数。使用双指数方程拟合曲线。数据以平均值±S.D.表示。；n=每点4只小鼠/组。*：与同一时间点的车辆相比，P<0.05，Mann-Whitney试验。**（E） HDL-C摄入。**数值表示为肝脏中回收的总注入放射性的百分比。*：与车辆相比，P<0.05，Mann-Whitney试验。

**图4。WT和WT中的血脂、apoA-I浓度和胆固醇分布*SR-BI公司*^−/−带有或不带有ITX5061的小鼠**
重量（A）和*SR-BI公司*^−/−用30 mg/kg/d的ITX5061或载体治疗小鼠（B）一周。使用来自4只不同小鼠的100μl混合血浆进行FPLC分析。*表明与治疗前的小鼠相比有显著差异（两种情况下均P<0.05；Wilcoxon试验）。**（C） ITX5061对SR-BI介导的胆固醇摄取的影响。**用SR-BI cDNA或模拟载体转染HEK 293细胞，并按材料和方法所述测定HDL-C摄取（*：P<0.05 Vs 0μM；Mann-Whitney试验）。减去在4°C下获得的值。

图5
**（A）男性血浆胆固醇的FPLC分析*Ldlr公司*^+/−带有或不带有ITX5061的小鼠**100μl混合血浆用于FPLC分析。（B）代表性油红O染色主动脉*Ldlr公司*^+/−给小鼠喂食含或不含ITX5061的Paigen饮食18周。主动脉用油红O染色(C）动脉粥样硬化病变的量化*Ldlr公司*^+/− **老鼠。**油红O染色病变被量化并表示为总主动脉面积的百分比。水平条表示组中间带。Kruskall-Willis-Mann-Whitney检验的统计分析**（D）近端主动脉发生动脉粥样硬化病变。**通过H&E染色切片的形态计量分析对近端主动脉根部病变面积进行量化。值表示每只小鼠平均5个切片。横条表示组中位数，通过Kruskall-Wallis-Mann-Whitney检验进行统计分析

请参阅PMC中的此图像和版权信息

类似文章

高密度脂蛋白代谢紊乱的小鼠模型。
Hoekstra M，Van Eck M。 Hoekstra M等人。 Handb实验药理学。2015;224:301-36. doi:10.1007/978-3-319-09665-09。 Handb实验药理学。2015 PMID：25522993 审查。
动脉粥样硬化中高密度脂蛋白对造血干/祖细胞的调节需要清道夫受体型BI的表达。
Gao M、Zhao D、Schouteden S、Sorci-Tomas MG、Van Veldhoven PP、Eggermont K、Liu G、Verfaillie CM、Feng Y。 Gao M等。动脉硬化血栓血管生物学。2014年9月；34(9):1900-9. doi:10.1161/ATVBAHA.114.304006。Epub 2014年6月26日。动脉硬化血栓血管生物学。2014 PMID：24969774 免费PMC文章。
清除剂受体B类I型（SR-BI）敲除小鼠通过胆固醇酯转移蛋白表达恢复高密度脂蛋白水平并不能使与SR-BI缺乏相关的病理正常化。
Hildebrand RB、Lammers B、Meurs I、Korporal SJ、De Haan W、Zhao Y、Kruijt JK、PraticóD、Schimmel AW、Holleboom AG、Hoekstra M、Kuivenhoven JA、Van Berkel TJ、Rensen PC、Van Eck M。 Hildebrand RB等人。动脉硬化血栓血管生物学。2010年7月；30(7):1439-45. doi:10.1161/ATVBAHA.110.205153。Epub 2010年4月29日。动脉硬化血栓血管生物学。2010 PMID：20431066
胆固醇酯转移蛋白（CETP）的表达对SR-BI缺乏小鼠饮食诱导的动脉粥样硬化具有保护作用。
Harder C、Lau P、Meng A、Whitman SC、McPherson R。 Harder C等人。动脉硬化血栓血管生物学。2007年4月；27(4):858-64. doi:10.1161/01.ATV.0000259357.42089.dc。Epub 2007年2月1日。动脉硬化血栓血管生物学。2007 PMID：17272756
清道夫受体BI和APO A-I在肾上腺细胞选择性摄取HDL胆固醇中的作用。
Williams DL，Temel RE，马萨诸塞州康奈利。 Williams DL等人。 Endocr Res.2000年11月；26(4):639-51. doi:10.3109/07435800009048584。 Endocr Res.2000。 PMID：11196441 审查。

查看所有类似文章

引用人

慢性炎症患者中HDL对piHDL蛋白质组的改变，以及HDL靶向治疗。
VyletelováV、NovákováM、PaškováĽ。 VyletelováV等人。制药（巴塞尔）。2022年10月18日；15(10):1278. doi:10.3390/ph15101278。制药（巴塞尔）。2022 PMID：36297390 免费PMC文章。审查。
抑制清道夫受体B类1型（SR-B1）的表达和活性，作为阻断去势抵抗前列腺癌胆固醇可用性的潜在新靶点。
Pandey M、Cuddhy G、Gordon JA、Cox ME、Wasan KM。 Pandey M等人。药剂学。2021年9月18日；13(9):1509. doi:10.3390/药剂学13091509。药剂学。2021 PMID：34575583 免费PMC文章。
胆固醇营养不良是肾透明细胞癌的靶向易损性。
Riscal R、Bull CJ、Mesaros C、Finan JM、Carens M、Ho ES、Xu JP、Godfrey J、Brennan P、Johansson M、Purdue MP、Chanock SJ、Mariosa D、Timpson NJ、Vincent EE、Keith B、Blair IA、Skuli N、Simon MC。 Riscal R等人。癌症发现。2021年12月1日；11(12):3106-3125. doi:10.1158/2159-8290.CD-21-0211。癌症发现。2021 PMID：34244212 免费PMC文章。
丙型肝炎宿主靶向抗病毒策略的机遇和风险。
Gerold G，Pietschmann T。 Gerold G等人。 2013年Curr Hepat报告；12(4):200-213. doi:10.1007/s11901-013-0187-1。Epub 2013年10月4日。 2013年Curr Hepat Rep。 PMID：32214912 免费PMC文章。审查。
β-葡聚糖和胆固醇（综述）。
Sima P、Vannucci L、Vetvicka V。 Sima P等人。国际分子医学杂志，2018年4月；41(4):1799-1808. doi:10.3892/ijmm.2018.3411。Epub 2018年1月22日。国际分子医学杂志，2018年。 PMID：29393350 免费PMC文章。审查。

查看所有“被引用”文章

工具书类

1. Singh IM，Shishehbor MH，Ansell BJ。作为治疗靶点的高密度脂蛋白：系统综述。贾马。2007;298:786–798.-公共医学
1. Linsel Nitschke P，Tall AR。高密度脂蛋白作为治疗动脉粥样硬化性心血管疾病的靶点。Nat Rev药物发现。2005;4:193–205.-公共医学
1. Acton S，Rigotti A，Landschulz KT，Xu S，Hobbs HH，Krieger M.清道夫受体SR-BI作为高密度脂蛋白受体的鉴定。科学。1996;271:518–520.-公共医学
1. Rinninger F、Brundert M、Jackle S、Galle PR、Busch C、Izbicki JR、Rogiers X、Henne-Bruns D、Kremer B、Broelsch CE、Greten H。原代培养中人类肝细胞对高密度脂蛋白相关胆固醇酯的选择性摄取。肝病学。1994;19:1100–1114.-公共医学
1. Rigotti A、Trigatti BL、Penman M、Rayburn H、Herz J、Krieger M。编码高密度脂蛋白（HDL）受体清道夫受体B类I的小鼠基因的靶向突变揭示了其在HDL代谢中的关键作用。美国国家科学院院刊1997；94:12610–12615.-项目管理咨询公司-公共医学

出版物类型

行动
行动
行动

MeSH术语

行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动

物质

行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动

赠款和资金

LinkOut-更多资源

[1] Singh IM，Shishehbor MH，Ansell BJ。作为治疗靶点的高密度脂蛋白：系统综述。贾马。2007;298:786–798.-公共医学

[2] Singh IM，Shishehbor MH，Ansell BJ。作为治疗靶点的高密度脂蛋白：系统综述。贾马。2007;298:786–798.-公共医学

[3] Linsel Nitschke P，Tall AR。高密度脂蛋白作为治疗动脉粥样硬化性心血管疾病的靶点。Nat Rev药物发现。2005;4:193–205.-公共医学

[4] Linsel Nitschke P，Tall AR。高密度脂蛋白作为治疗动脉粥样硬化性心血管疾病的靶点。Nat Rev药物发现。2005;4:193–205.-公共医学

[5] Acton S，Rigotti A，Landschulz KT，Xu S，Hobbs HH，Krieger M.清道夫受体SR-BI作为高密度脂蛋白受体的鉴定。科学。1996;271:518–520.-公共医学

[6] Acton S，Rigotti A，Landschulz KT，Xu S，Hobbs HH，Krieger M.清道夫受体SR-BI作为高密度脂蛋白受体的鉴定。科学。1996;271:518–520.-公共医学

[7] Rinninger F、Brundert M、Jackle S、Galle PR、Busch C、Izbicki JR、Rogiers X、Henne-Bruns D、Kremer B、Broelsch CE、Greten H。原代培养中人类肝细胞对高密度脂蛋白相关胆固醇酯的选择性摄取。肝病学。1994;19:1100–1114.-公共医学

[8] Rinninger F、Brundert M、Jackle S、Galle PR、Busch C、Izbicki JR、Rogiers X、Henne-Bruns D、Kremer B、Broelsch CE、Greten H。原代培养中人类肝细胞对高密度脂蛋白相关胆固醇酯的选择性摄取。肝病学。1994;19:1100–1114.-公共医学

[9] Rigotti A、Trigatti BL、Penman M、Rayburn H、Herz J、Krieger M。编码高密度脂蛋白（HDL）受体清道夫受体B类I的小鼠基因的靶向突变揭示了其在HDL代谢中的关键作用。美国国家科学院院刊1997；94:12610–12615.-项目管理咨询公司-公共医学

[10] Rigotti A、Trigatti BL、Penman M、Rayburn H、Herz J、Krieger M。编码高密度脂蛋白（HDL）受体清道夫受体B类I的小鼠基因的靶向突变揭示了其在HDL代谢中的关键作用。美国国家科学院院刊1997；94:12610–12615.-项目管理咨询公司-公共医学

将引文保存到文件

电子邮件引文

添加到集合

添加到我的书目

您保存的搜索

为外部引文管理软件创建文件

您的RSS源

用新型SR-BI抑制剂治疗的人和小鼠中HDL胆固醇和载脂蛋白a-I增加

附属

新型SR-BI抑制剂治疗的人和小鼠HDL胆固醇和apoA-I升高

作者

附属

摘要

数字

类似文章

引用人

工具书类

出版物类型

MeSH术语

物质

赠款和资金

LinkOut-更多资源

全文源

其他文献来源

医疗

研究材料

摘要

数字

类似文章

引用人

工具书类

出版物类型

MeSH术语

物质

相关信息

赠款和资金

LinkOut-更多资源

全文源

其他文献来源

医疗

研究材料