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.2010年1月1日；58(1):43-54.
doi:10.1002/glia.20900。

维持视网膜星形胶质细胞可使血运重建正常化，并预防与氧诱导视网膜病变相关的血管病理

迈克尔·多雷尔 1, 伊迪丝·阿吉拉尔, 露丝·雅各布森, 苏妮娅·特劳格, 杰弗里·弗里德兰德, 加里·苏兹达克, 马丁·弗里德兰德
附属公司

维持视网膜星形胶质细胞可使血运重建正常化，并预防与氧诱导视网膜病变相关的血管病理

迈克尔·多雷尔等。 格利亚. .

摘要

星形胶质细胞是众所周知的正常发育视网膜血管的调节剂。然而，对于胶质细胞在病理性视网膜新生血管形成（NV）过程中的作用知之甚少，这是工业化国家视力下降的主要原因。我们证明，在氧诱导视网膜病变（OIR）小鼠模型中，星形胶质细胞和小胶质细胞的丢失与病理性NV的发展直接相关。这两个不同的胶质细胞群体被发现在体内外具有协同生存效应。髓系祖细胞、星形胶质细胞或星形胶质细胞条件培养基的玻璃体内注射将内源性星形胶质细胞从退化中拯救出来，这种退化通常发生在缺氧、血管闭塞的视网膜内，然后恢复到常氧状态。视网膜星形胶质细胞和小胶质细胞的保护与正常视网膜丛的加速血运重建和正常OIR相关的病理性玻璃体内NV的减少直接相关。使用星形胶质细胞调节培养基，确定了几个可能有助于观察到的星形胶质细胞保护和随后视网膜血管正常化的因素，包括血管内皮生长因子（VEGF）和碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）。特定剂量的VEGF或bFGF注射可使视网膜免于发展成OIR相关病理，这一作用之前还保护内源性胶质细胞免受低氧诱导的变性。总之，这些数据表明血管相关的胶质细胞对缺氧视网膜的正常血运重建也是必需的。针对和保护胶质细胞的方法可能提供一种新的策略，通过这种策略可以促进正常的血管重建，并可以预防视网膜血管疾病中异常NV的后果。

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数字

图1
图1
BALB/cByJ和C57Bl/6J小鼠株对OIR的反应不同。A） OIR小鼠模型：7天大的幼崽（出生后第7天；P7）及其母亲被放置在75%的氧气室中5天，然后在P12回到室温空气中。在C57BL/6J小鼠中观察到最大病理变化时，在P17对视网膜进行分析。B） 正常的P12视网膜具有特征性的视网膜血管系统，从视网膜中央动脉延伸至周边，包括浅层和深层血管丛。C） 暴露于P7到P12的高氧环境会导致小鼠正常视网膜血管生长减弱和视网膜中央血管闭塞。D） 当恢复常压时，血运不足的中央视网膜缺氧，导致C57BL/6J小鼠视网膜P17出现异常病理性NV。E） 通过测量P17处血管闭塞的剩余面积（黄色）和病理性层流前新生血管的范围（红色），可以量化正常血管重建的程度。F） BALB/cByJ和C57BL/6J小鼠株对OIR模型有不同的反应。高氧五天后（P12），视网膜中央的血管硬化程度相似（上图）。然而，到P17时，BALB/cByJ小鼠视网膜的正常血运重建完成，而C57BL/6J小鼠的视网膜仍存在大面积的血管硬化，病理学增强（下图）。（尺寸棒=500μm）
图2
图2
在OIR视网膜恢复正常缺氧后，星形胶质细胞在中央视网膜的无血管缺氧区域退化。A） GFAP染色显示，在P12小鼠C57Bl/6J和BALB/cByJ品系从高氧恢复到常氧后立即在视网膜血管润滑区出现星形胶质细胞。B） Astroctyes在P14时维持在BALB/cByJ小鼠的血管闭塞区，但在C57BL/6J小鼠的动脉闭塞区被P14降解。C57BL/6J小鼠闭塞区点状GFAP染色代表活化的Müller胶质细胞的内端足。C） 高倍图像显示了OIR模型P14处星形胶质细胞持久性和Müller胶质细胞活化的应变差异。D） 三维渲染显示GFAP染色显示活化Müller胶质细胞的特征性跨视网膜突起，并显示与C57BL/6J视网膜浅丛内观察到的点状染色相关。所有四幅图像都属于同一区域，但围绕Y轴旋转了0°（左）、30°（右上）、60°（右中）和90°（右下）。（尺寸棒=500μm（A、B）、100μm（C、D））
图3
图3
注射的骨髓源性髓系祖细胞（BM-MPC）在OIR后保护视网膜星形胶质细胞并挽救视网膜血管。A） 注射的BM-MPC通过减少P17时C57BL/6J视网膜的闭塞面积（显示正常视网膜丛的加速血运重建），同时减少病理性新生血管簇的形成来挽救OIR表型（累积数据；N's>60；p值<0.001）。B） 血管挽救与P14血管闭塞区内内源性星形胶质细胞的保护有关。C） 与载体或未注射视网膜相比，注射BM-MPC显著增加星形胶质细胞的持久性（每种情况下N=12；将每次治疗与载体注射或未注射水平进行比较的p值如图所示（星号表示p值<0.0001））。（尺寸条=100μm）
图4
图4
在OIR模型中，注射星形胶质细胞或星形胶质细胞调节介质可导致正常化的血管重建。A） 星形胶质细胞促进BM-MPC在培养中的生长和存活。B） 注射星形胶质细胞调节培养基可导致异构酶持续存在GS公司-与注射对照非条件培养基相比，C57BL/6J视网膜缺氧、血管闭塞区域内标记的活化巨噬细胞（左；红色箭头）、GFAP阳性星形胶质细胞（中）和CD11b阳性小胶质细胞（右）。C） 在OIR模型中，星形胶质细胞调节培养基可显著保护内源性星形胶质细胞（N=16：星形胶质细胞调控培养基和非注射对照；N=12：溶媒注射对照；将每个治疗与溶媒注射或非注射水平进行比较的p值如图所示（星号表示p值<0.0001））。D-E）在P17，注射星形胶质细胞或星形胶质细胞调节培养基可加速正常化血运重建，并防止病理性新生血管簇形成，其水平等于或优于注射的BM-MPC（每种情况下N=12；与适当的载体对照组相比，每种治疗的所有p值均<0.001）。（尺寸条=100μm）
图5
图5
在OIR模型中，注射少量bFGF或VEGF可以保护视网膜星形胶质细胞并挽救视网膜血管。A） bFGF和VEGF由星形胶质细胞分泌，存在于星形胶质细胞调节的无血清培养基中。B-C）注射bFGF（B）或VEGF（C）可以以剂量依赖性的方式挽救OIR模型中的视网膜血管系统（每种情况下N≥10）。D） 观察到的血管拯救效果之前，先保护内源性星形胶质细胞，使其免受P14 E血管闭塞区内缺氧诱导的变性。量化观察到的星形胶质细胞拯救效果（每种情况下N≥10；对于所有观察者，bFGF或VEGF的p值与溶媒注射相比≤0.001）.F）丝状体从内皮细胞平面延伸到血管内皮化视网膜内受保护的星形胶质细胞。这些延伸可以调节星形细胞模板的潜在指导作用，并为观察到的与血管内皮区星形细胞保护相关的正常化血运重建提供了解释。每个略显不透明的正方形表示相邻放大倍数较高的图像中显示的区域。（尺寸条=100μm）
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