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.2009年5月28日；4（5）：e5709。
doi:10.1371/journal.pone.0005709。

HIV-1 Tat与IFN-gamma和TNF-alpha合作增加人类星形胶质细胞中的CXCL10

雷切尔·威廉斯 1, 姚红红, 纳芙尼特·基隆（Navneet K Dhillon）, Shilpa J Buch公司
附属公司

HIV-1 Tat与IFN-gamma和TNF-alpha合作增加人类星形胶质细胞中的CXCL10

雷切尔·威廉斯等。 公共科学图书馆一号. .

摘要

据估计，艾滋病毒相关神经疾病（HAND）影响着60%的艾滋病毒感染人群。HIV-脑炎（HIVE）是最严重的HAND的病理相关性疾病，其特征通常是胶质细胞激活、细胞因子/趋化因子失调以及神经元损伤和丢失。然而，HIVE的严重程度与胶质细胞活化而非病毒载量有更好的相关性。HIVE的特征之一是神经毒性趋化因子CXCL10的数量增加。这种趋化因子可以从被促炎细胞因子IFN-γ和TNF-α以及HIV-1 Tat激活的星形胶质细胞中释放，所有这些在HIVE中都升高。为了了解HAND的发病机制，本研究旨在探讨星形胶质细胞激活过程中细胞和病毒因子对CXCL10的调节。具体而言，本文的数据表明，HIV-1 Tat和促炎细胞因子IFN-gamma和TNF-alpha的联合作用导致在RNA和蛋白质水平诱导CXCL10。此外，发现CXCL10诱导通过p38、Jnk和Akt信号通路及其下游转录因子NF-kappaB和STAT-1alpha的激活进行转录调控。由于CXCL10水平与疾病严重程度相关，了解其调控可能有助于制定HAND的治疗干预策略。

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利益冲突声明

竞争利益：提交人声明，不存在相互竞争的利益。

数字

图1
图1。Tat联合IFN-γ和TNF-α增加CXCL10 RNA。
（A） 实时PCR分析显示联合Tat和细胞因子治疗的U-87星形胶质细胞中CXCL10 RNA显著增加。用HIV-1 Tat单独、细胞因子IFN-γ和TNF-α或Tat和细胞因子共同刺激细胞6小时，然后进行细胞全裂解和RNA提取。（B） 荧光素酶分析证明Tat与细胞因子结合有转录调节CXCL10基因的能力。CXCL10的诱导依赖于ISRE和IκB调控序列的结合。数据表示三个独立实验的平均值±SD（*，p<0.05，***，p<0.001）。
图2
图2。Tat联合IFN-γ和TNF-α增加CXCL10蛋白。
在HIV-1 Tat单独、细胞因子IFN-γ和TNF-α或Tat与细胞因子共同作用24小时和12小时后，（A）人原代星形胶质细胞或（B）U-87和A172星形胶质细胞中CXCL10蛋白表达增加。与单独治疗相比，经HIV-1 Tat和细胞因子治疗的原代和细胞系星形胶质细胞的CXCL10蛋白水平均显著增加。与单独使用细胞因子处理的细胞相比，使用热失活（HI）Tat和细胞因子处理U-87和A172细胞并没有导致CXCL10蛋白水平增加。数据表示三个独立实验的平均值±SD（**，p<0.01，***，p<0.001）。
图3
图3。p38、Jnk和Akt信号通路在受刺激的U-87星形胶质细胞中介导CXCL10诱导。
A） Western Blot分析从未经处理、HIV-1 Tat处理、IFN-γ和TNF-α处理或Tat与细胞因子联合处理30分钟的细胞中收集的细胞溶质裂解物。用抗磷酸化p38、磷酸化Jnk和磷酸化Akt的抗体探测印迹。使用抗β-肌动蛋白抗体对印迹进行重制以进行归一化。B） 、C）和D）密度扫描显示磷酸化p38、Jnk和Akt与β-肌动蛋白水平的比率。E） 通过SB203580抑制p38通路、Jnk II抑制剂抑制Jnk通路和LY294002抑制Akt通路，这些通路的激活与CXCL10的表达增加有关。U73122对PLC-γ途径的抑制对CXCL10蛋白水平没有影响。数据表示三个独立实验的平均值±SD（*，p<0.05，**，p<0.01，***，p<0.001）。
图4
图4。STAT-1α和NF-κB在HIV-1 Tat和U-87星形胶质细胞中的细胞因子增加CXCL10诱导中发挥作用。
A） Western Blot分析从未经处理、HIV-1 Tat处理、IFN-γ和TNF-α处理或Tat与细胞因子联合处理60分钟的细胞中收集的核裂解物。用抗磷酸化-NF-κB p65和磷酸化-STAT-1α的抗体探测印迹。使用抗β-肌动蛋白抗体对印迹进行重制，以使其正常化。B） ，C）密度扫描显示磷酸-NF-κB p65和磷酸-STAT-1α与β-肌动蛋白水平的比率。E） 通过TPCK抑制NF-κB和Jak I抑制剂抑制Jak/STAT通路，这些转录因子的激活与CXCL10的增加表达有关。数据代表三个独立实验的平均值±标准差（***，p<0.001）。
图5
图5。HIV-1 Tat联合IFN-γ和TNF-α刺激星形胶质细胞中CXCL10诱导增加的信号通路示意图。
激活的主要信号通路包括p38、Jnk和Akt，它们能够与NF-κB融合。NF-κB的激活，以及STAT-1α的激活，导致CXCL10的转录。
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