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2009年5月22日;104(10):1184-91.
doi:10.1161/CIRCRESAHA.109.197491。 Epub 2009年4月23日。

白细胞介素-6通过新的STAT3-microRNA簇17/92途径调节骨形态发生蛋白受体II型的表达

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白细胞介素-6通过新的STAT3-microRNA簇17/92途径调节骨形态发生蛋白受体II型的表达

马提亚斯·布鲁克等。 循环研究
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摘要

骨形态发生蛋白受体II型(BMPR2)的异常表达是肺动脉高压的发病标志。在多个模拟该病的动物模型中观察到BMPR2蛋白而非mRNA的下调,这表明存在转录后调控机制。由于microRNAs(miRNAs)主要通过抑制靶基因翻译来调节基因表达,因此我们假设microRNA可能在BMPR2的调节中发挥作用。对BMPR2基因执行计算算法,检索到由miRNA簇17/92(miR-17/92)编码的几个miRNA作为潜在调节物。miR-17/92的异位过度表达导致BMPR2蛋白的强烈降低,报告基因系统显示BMPR2是miR-17-5p和miR-20a直接靶向的。通过刺激实验,我们发现miR-17/92簇受白细胞介素(IL)-6(一种参与肺动脉高压发病的细胞因子)调控。由于IL-6信号主要由STAT3(信号转导子和转录激活子3)介导,STAT3的表达被小干扰RNA所抑制,从而阻断了IL-6介导的miR-17/92的表达。与这些数据一致,我们在miR-17/92基因(C13orf25)的启动子区域发现了一个高度保守的STAT3结合位点。启动子研究证实,IL-6通过这个独特的区域增强C13或f25的转录。最后,我们发现STAT3的持续激活导致BMPR2蛋白表达被抑制。总之,我们在这里描述了一种新的STAT3-miR-17/92-BMPR2通路,从而为BMPR2在肺动脉高压发展中的丢失提供了一种机制性解释。

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