Global analysis of alternative splicing regulation by insulin and wingless signaling in Drosophila cells

doi:10.1186/gb-2009-10-1-r11

.2009;10（1）：R11。

doi:10.1186/gb-2009-10-1-r11。 Epub 2009年1月29日。

果蝇细胞中胰岛素和无翼信号的选择性剪接调控的整体分析

布里塔·哈特曼¹, 罗伯特·卡斯特罗, 马可·布兰切特, 斯蒂芬妮·布伊, 唐纳德·里约, 胡安·瓦尔卡塞尔

附属公司

PMID： 19178699
预防性维修识别码：项目经理2687788
内政部： 10.1186/gb-2009-10-1-r11

果蝇细胞中胰岛素和无翼信号的选择性剪接调控的整体分析

布丽塔·哈特曼等。基因组生物学. 2009.

.2009;10（1）：R11。

doi:10.1186/gb-2009-10-1-r11。 Epub 2009年1月29日。

作者

布丽塔·哈特曼¹, 罗伯特·卡斯特罗, 马可·布兰切特, 斯蒂芬妮·布伊, 唐纳德·里约, 胡安·瓦尔卡塞尔

附属

¹西班牙巴塞罗那爱国者88号巴塞罗那生物研究中心RegulacióGenómica中心。britta.hartmann@crg.es

PMID： 19178699
预防性维修识别码：项目经理2687788
内政部： 10.1186/gb-2009-10-1-r11

摘要

背景：尽管信号通路和选择性前体mRNA剪接都具有普遍性和生物学相关性，但我们对细胞内信号如何影响选择性剪接调控的了解仍然是零散的。我们报告了一项利用splicing-sensitive微阵列对培养果蝇细胞中两种不同信号通路（胰岛素和无翼）激活诱导的选择性剪接变化进行全基因组分析。

结果：胰岛素诱导的选择性剪接改变影响150多个基因，50多个基因受无翼激活调控。约40%显示选择性剪接变化的基因也显示出mRNA水平的调节，这表明转录和转录后调节的程序不同但也显著重叠。不同的基因功能集由每条通路调节，值得注意的是，在转录调控的基因功能类别和选择性剪接水平上观察到显著重叠。与碳水化合物代谢和细胞信号传递相关的功能分别在胰岛素和无翼调节的基因中丰富。计算搜索确定在调控的5'剪接位点附近富集的路径特异性序列基序。

结论：总之，我们的数据表明，信号级联触发了选择性剪接调控的通路特异性和生物一致性调控程序。他们还揭示了选择性剪接可以为不同信号通路之间的串扰提供一种新的分子机制。

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数字

图1
胰岛素和无翼信号通路的激活*果蝇属*S2电池。**（a）**在我们的实验系统中，胰岛素和无翼信号转导级联及其激活控制的示意图。对每个途径的关键蛋白质成分及其相互作用进行了图解。虚线代表细胞和核膜。C和N分别表示细胞质和细胞核。通过使用抗磷酸化Akt抗体的western blotting监测0-8小时胰岛素信号的刺激（左面板）。通过RNA干扰（RNAi）介导的axin（axn）耗竭来激活无翅途径，通过western blot分析和已知靶基因的激活，导致犰狳（Arm）的核积累，*裸露角质层*(*国家开发银行*)由RT-PCR（右下面板）监测。放大*微管蛋白*（浴盆）成绩单用作装载控制。箭头指示用于微阵列分析的时间点。**（b）**胰岛素和无翼细胞激活后转录上调和下调的基因分布。**（c）**通过定量RT-PCR验证微阵列预测。每个通路显示三个基因。结果显示为在通路激活和控制条件下获得的信号的对数比。通过微阵列数据分析预测的Z评分如下图所示。

图2
胰岛素和无翼诱导的交替剪接mRNA亚型的大量变化。**（a）**微阵列设计的特点。该阵列包含36米探针，对所有注释的外显子和剪接连接（sjnc）进行补充*果蝇属*有证据表明存在选择性剪接的基因。显示阵列中存在的基因、mRNA和探针的数量。**（b）**胰岛素和无翼通路激活后检测到的调节连接和基因摘要。**（c）**所有备选剪接事件类别的分布*果蝇属*基因（左）和受胰岛素调节的基因（中）和无翼信号（右）。AFE，选择性第一外显子；ATE，选择性末端外显子；备选方案3（5）的复制位点。

图3
使用定量RT-PCR验证剪接接合处的微阵列预期变化。由**（a）**胰岛素和**（b）**显示了无翼信号。对于每个基因，设计一对引物来扩增转录本的组成部分，从而监测转录的一般变化（exp）。此外，如图所示，其中一个引物覆盖剪接接头的引物对用于扩增和监测特定亚型表达的变化。结合基因转录的变化评估剪接连接的变化。RT-PCR结果显示为在通路激活和控制条件下获得的eCp值的log2比值。每个事件的图表下方显示了来自微阵列预测的相应Z值。检测到各种类型的选择性剪接事件，包括选择性第一外显子、选择性5'或3'剪接位点、暗盒和互斥外显子以及更复杂的模式。在某些情况下，表达变化并不显著，在表达没有显著变化的情况下检测到选择性剪接变化（例如，*波分复用器*,*cg2201型*,*信托收据*,*统计92E*). 在其他情况下，拼接连接的变化与表达的变化明显不同（例如，*cg14207号*)或者甚至发生在相反的方向上（例如，巴布). 在某些情况下，监测特定拼接亚型的一个拼接接头探针中的变化不会与监测替代拼接产品的探针中的相反变化相互作用。这表明存在额外的加工途径。事实上，使用一些选择性剪接区域外部引物的半定量RT-PCR经常检测到其他未注释的亚型的存在（数据未显示）。

图4
过度表达的序列基序存在于与剪接连接相关的内含子区域的5'端，由**（a）**无翼和**（b）**胰岛素途径。基序来自一个序列数据集，该序列对应于剪接连接两侧内含子的50个核苷酸，这些内含子在信号通路激活时发生变化，以及其他11个内含子的同一内含子中的相应区域*果蝇属*物种。使用MEME和PHYLOGIBBS软件鉴定了基序，并使用一组控制序列评估了富集的特异性，这些控制序列来源于组成性和选择性剪接连接，在信号通路激活后不会改变。[63]中详细描述了图案及其重要性的统计评估。所表示的是九个核苷酸基序中每个位置上每个核苷酸的相对频率。包含每个基序中包含的连接的基因如下。胰岛素基序（44）：*丁苯橡胶*,*cg15611型*,*格拉夫*,*计算7995*,*cg13213*,*cul-2*,切尔,*阿尔德*,*cg6265型*,*cg7950美元*,*cg1021号机组*,*cg7059号*,*层析成像仪*,*cg8036型*,*cg1141号机组*,*波分复用器*,*cg3168型*,*计算8789*,*cg32425号*,*cg16833号*,*cg13499号*,*cg4502型*,*cg31732号*,*cg32103型*,*cg33085公司*,*赛斯B*,*供应链银行*,*软件开发委员会*,敌人,*Ef2b型*,*基普1*,*drpr公司*,*cg15105号*,*：cg5059*,*spi公司*,*cg6231型*,*cg14869号*,*cpx公司*,弹簧,*cg16758*,多姆,*钙磷60A*,*ptp99A型*,*cg33130型*无翼图案（10）：*统计92E*,*trx公司*,*cg2747*,*smi35A型*,马力,*塞得-6*,*cg33130型*,*斯洛文尼亚*,*cg4502型*,*cg5794公司*.

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