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.2008年12月18日；456(7224):957-61.
doi:10.1038/nature07441。 Epub 2008年12月10日。

体内运动的接触抑制控制神经嵴的定向迁移

卡洛斯·卡莫纳·福坦 1, 海伦·K·马修斯, 栗山精华, 毛里西奥·莫雷诺, 格雷厄姆·邓恩, 梅迪·帕森斯, 克劳迪奥·德·斯特恩, 罗伯托市长
附属公司

体内运动的接触抑制控制神经嵴的定向迁移

卡洛斯·卡莫纳·福坦等。 性质. .

摘要

50多年前，Abercrombie发现了接触性运动抑制，描述了成纤维细胞在体外相互对峙的行为，它们收缩突起并改变接触方向。它的失败被认为是导致恶性侵袭的原因。然而，接触抑制运动的分子基础以及是否也在体内发生尚不清楚。在这里，我们表明，神经嵴细胞是一种高度迁移和多能干的胚胎细胞群，其行为被视为恶性侵袭，在体内和体外都表现出对运动的接触抑制，这解释了它们的定向迁移。当两个迁移的神经嵴细胞相遇时，它们停止运动，塌陷突起并改变方向。相反，当神经嵴细胞遇到另一种细胞类型时，它不能表现出对运动的接触抑制；相反，它以与转移癌细胞相同的方式侵入其他组织。我们表明，非规范Wnt信号的抑制消除了运动的接触抑制和神经嵴迁移的方向性。Wnt信号传导成员定位于细胞接触位点，导致该区域RhoA的激活。这些结果提供了体内运动接触抑制的第一个例子，为细胞群的相干定向迁移提供了解释，并确立了非规范Wnt信号的未知作用。

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数字

图1
图1。细胞-细胞接触使迁移的NC细胞极化在体外
培养NC在体外并通过SEM（a-c）或延时显微镜对表达膜GFP和核RFP（d-g）的细胞进行分析。a中的红色方块表示前导单元格（由其在迁移边缘的位置定义，其他前导单元格的放大倍数较高显示在b和c中）。箭头：跛足纲（通过扫描电镜（SEM），c或荧光（d），注意它们仅存在于前导细胞中）。箭头：迁移方向。b、c中的棒材：50μm。（d’）d中显示的前导（蓝色）和尾随（红色）单元格轨迹。（e）分离和重新聚集NC单元格的三帧延时。（f，g）比较一组NC细胞迁移的时间投影与单个细胞。数字表示同一单元格在相隔10分钟的不同时间段的位置。沿蓝线追踪。群体迁移（白色条）或单个细胞迁移（灰色条）的迁移持续时间（h）和迁移速度（i）（p<0.005，n=60）。
图2
图2。NC细胞运动的接触抑制在体外和体内
（a） 实验设计。（b） 运动接触抑制分析。碰撞前后测量平均速度Δt min。计算每个细胞的加速度（红色）。初始轨迹对齐后计算的碰撞角度（θ）。（c-f）对峙外植体的侵入。（c） 北卡罗来纳州/北卡罗来那州对峙中没有入侵（i），（ii）中的轮廓，重叠区域为黄色；如（d）所示。（e） NC外植体完全侵入并覆盖中胚层外植体（i），轮廓如（ii）所示，重叠区域为黄色；如（f）所示。f中的绿色箭头：侵入的NC路径（有关支持共焦图像的信息，请参见补充图3）。（g-l）接触抑制运动。（g） 两个伪彩色NC细胞之间的碰撞在体外。时间单位为分钟。白色箭头：迁移方向；红色箭头：碰撞。（h） NC的速度矢量在体外，初始速度矢量（红色箭头）。（i） NC碰撞的加速度向量在体外碰撞后，它们聚集在一起（p<0.005，n=10）。（j） 两个NC单元（C1、C2）的碰撞体内显示为两个连续两分钟帧之间的差异。绿色：新区；红色：塌陷区；黑色箭头：迁移方向；红色箭头：单元接触；白色箭头：塌陷突起。（k）体内速度矢量。（l）体内加速度。碰撞后它们聚集在一起（p<0.01，n=10）。（m-o）NC入侵体内i、ii：侧视图；iii：沿ii所示虚线的横截面。NC细胞不能入侵具有NC的相邻胚胎（n；入侵的0%，n=15），但可以入侵没有NC的胚胎（o；箭头，入侵的80%，n=10）。（p，q）单元方向性体内将一小群带核荧光蛋白标记的NC细胞移植到正常胚胎（p）或之前去除NC的胚胎（q）中。请注意，移植细胞在完整胚胎中定向迁移（持续时间：0.6±0.04，n=30），但在去除宿主NC时不迁移（持续性：0.2±0.02，n=20）。
图3
图3。PCP信号对细胞接触的影响
（a-c）。的SEM爪蟾培养NC表达DshDep+。红色方框表示前导单元格。其他领先细胞的高倍视图如b和c所示。箭头：细胞突起；箭头：迁移方向。条形图：25μm in b，50μm in c.（d，e）双平面共焦图像，显示细胞突起（红色）和细胞形状（绿色）。细胞突起仅在对照外植体的边界处产生（d），而在DshDep+细胞之间观察到它们（e中的箭头）。（d’，e’）d和e的示意图。（f-i）迁移NC细胞的轨迹分析。蓝色：先导细胞；红色：拖尾细胞。控制（f）或DshDep+（g）单元的轨迹。前导（蓝色）和尾随（红色）控制（h）或DshDep+（i）细胞的迁移角分布与距原点的距离。（j-m）游离NC细胞迁移分析。（j，k）对照细胞（j）和DshDep+细胞（k）每10分钟拍摄五帧重叠。数字：单元格的连续位置。蓝线：轨道。计算对照组（白色条）和DshDep+（灰色条）细胞的持续时间（l）和速度（m）。（p<0.05；n=62）。
图4
图4。接触抑制运动：PCP和RhoA活性的要求
分析了细胞碰撞体内（a-d，g-j）和在体外（e、f、k、l）。在指定的处理后测量速度（a-f）和加速度（g-l）。所有面板的比例相同。在对照组中，速度变化显著且聚集（p<0.005，n=10）。在任何PCP治疗中均未观察到显著变化（p>>0.05，所有病例n=10）（m-p）。不同的PCP部件位于细胞-细胞接触处（箭头）。mRFP：膜-RFP；（m） Wnt11-YFP。（n） Fz7-YFP公司。（o） 图纸-GFP。（p） 在细胞碰撞过程中分析表达Dsh-GFP的细胞。细胞轮廓取自DIC图像，时间单位为分钟；箭头：迁移方向；箭头：显示Dsh本地化的单元格触点。（q-u）RhoA的角色。（q-s）RhoA活性的FRET分析。（q） 两个接触的NC细胞显示位于细胞接触处的RhoA活性（箭头）。（r） 单个NC单元。（s） RhoA FRET效率。黑条：细胞接触；灰色条：单个单元格；白色条：PCP通过表达DshΔN.***而被激活的单个细胞：p＜0.005；n=12每种情况。（t，u）在岩石抑制剂Y27632存在的情况下分析了细胞碰撞。（t） 速度矢量；（u） 加速度矢量。速度无显著变化（p>>0.05，n=10）（v）运动接触抑制由PCP元件（红色）和细胞接触处RhoA活性（绿色）的定位控制，导致定向迁移（箭头）。
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