Common variants at 30 loci contribute to polygenic dyslipidemia

doi:10.1038/ng.291

.2009年1月；41(1):56-65.

doi:10.1038/ng.291。 Epub 2008年12月7日。

30个位点的常见变异导致多基因血脂异常

塞卡·卡西里桑¹, 克里斯汀·威勒, 吉娜·M·佩洛佐, 塞尔卡勒姆·德米西, 基兰·穆苏努鲁, 埃里克·沙特, 李·卡普兰, 德里克·贝内特, 李云（Yun Li）, 田中俊彦, 本杰明·福伊特, 洛里·邦尼卡斯尔, 安妮·U·杰克逊, 加布里埃尔·克劳福德, 阿尔蒂·苏尔蒂, 坎迪斯·吉杜奇, 诺埃尔·P·伯特, 帕里什, 罗勃·克拉克, 戴安娜·泽列尼卡, 卡里·库巴兰扎, 马里奥·莫肯, 劳拉·J·斯科特, 希瑟·M·斯特林厄姆, 皮拉尔·加兰, 艾米·斯威夫特, 约翰娜·库西斯托, 理查德·伯格曼, Jouko Sundvall公司, 马克库·拉克索, 路易吉·费鲁奇, 保罗·谢特, 塞雷娜·桑纳, 曼努埃拉·乌达, 杨琼, 凯瑟琳·卢内塔, 何塞·杜普伊斯, 保罗·德巴克, 克里斯托弗·奥唐纳, 约翰·钱伯斯, 贾斯帕尔·科纳, 谢尔盖·赫尔伯格, 皮埃尔·梅内顿, 爱德华·G·拉卡塔, 安吉洛·斯卡特里, 大卫·施莱辛格, Jaakko Tuomilehto公司, 弗朗西斯·柯林斯, Leif Groop公司, 大卫·阿特舒勒, 罗里·科林斯, G标记Lathrop, 奥尔勒·梅兰德, Veikko Salomaa公司, 列娜·佩尔托宁, 马尔朱·奥霍·梅兰德, 何塞·M·鄂尔多斯, 迈克尔·博恩克, Gonçalo R Abecasis公司, 凯伦·莫尔克, L阿德里安杯

附属公司

PMID： 19060906
预防性维修识别码： PMC2881676型
内政部： 1038/ng.291年10月10日

30个位点的常见变异导致多基因血脂异常

塞卡·卡西里桑等。自然基因. 2009年1月.

.2009年1月；41(1):56-65.

doi:10.1038/ng.291。 Epub 2008年12月7日。

作者

塞卡·卡西里桑¹, 克里斯汀·威勒, 吉娜·M·佩洛佐, 塞尔卡勒姆·德米西, 基兰·穆苏努鲁, 埃里克·沙特, 李·卡普兰, 德里克·贝内特, 李云（Yun Li）, 田中俊彦, 本杰明·福伊特, 洛里·邦尼卡斯尔, 安妮·U·杰克逊, 加布里埃尔·克劳福德, 阿尔蒂·苏尔蒂, 坎迪斯·吉杜奇, 诺埃尔·P·伯特, 帕里什, 罗勃·克拉克, 戴安娜·泽列尼卡, 卡里·库巴兰扎, 马里奥·莫肯, 劳拉·J·斯科特, 希瑟·M·斯特林厄姆, 皮拉尔·加兰, 艾米·斯威夫特, Johanna Kuusisto, 理查德·伯格曼, Jouko Sundvall公司, 马克库·拉克索, 路易吉·费鲁奇, 保罗·谢特, 塞雷娜·桑纳, 曼努埃拉·乌达, 琼阳, 凯瑟琳·卢内塔, 何塞·杜普伊斯, 保罗·德巴克, 克里斯托弗·奥唐纳, 约翰·钱伯斯, 贾斯帕尔·科纳, 谢尔盖·赫尔伯格, 皮埃尔·梅内顿, 爱德华·拉卡塔, 安吉洛·斯库特里, 大卫·施莱辛格, Jaakko Tuomilehto公司, 弗朗西斯·柯林斯, Leif Groop公司, 大卫·阿特舒勒, 罗里·科林斯, G标记Lathrop, 奥尔勒·梅兰德, Veikko Salomaa公司, 列娜·佩尔托宁, 马尔朱·奥霍·梅兰德, 何塞·M·鄂尔多斯, 迈克尔·博恩克, Gonçalo R Abecasis公司, 凯伦·莫尔克, L阿德里安杯

附属

¹美国马萨诸塞州波士顿市马萨诸塞总医院心血管研究中心和心脏科，邮编：02114。

PMID： 19060906
预防性维修识别码： PMC2881676型
内政部： 1038/ng.291年10月10日

摘要

血液低密度脂蛋白（LDL）胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯水平是心血管疾病的危险因素。为了剖析这些性状的多基因基础，我们对19840个个体进行了全基因组关联筛查，并在多达20623个个体中进行了复制。我们确定了30个与脂蛋白浓度相关的不同基因座（每个基因座的P＜5×10（-8）），其中11个基因座首次达到全基因组显著性。11个新定义的基因座包括ABCG8、MAFB、HNF1A和TIMD4附近与低密度脂蛋白胆固醇相关的常见变异；在ANGPTL4、FADS1-FADS2-FADS3、HNF4A、LCAT、PLTP和TTC39B附近有HDL胆固醇；在AMAC1L2、FADS1-FADS2-FADS3和PLTP附近含有甘油三酯。高LDL胆固醇、低HDL胆固醇和高甘油三酯超过临床分界点的个人比例根据等位基因剂量分数而变化（每个趋势的P<10（-15））。这些结果表明，多种常见变异的累积效应导致多基因血脂异常。

PubMed免责声明

数字

图1
第1阶段低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯的全基因组关联结果摘要。(一-**c（c）**)染色体数目与对数₁₀*P（P）*低密度脂蛋白胆固醇值(一)、高密度脂蛋白胆固醇(b条)和甘油三酯(**c（c）**). 绿色，11个新发现的位点；蓝色，以前报告的基因座；灰色，位点未进行随访；红色，没有复制的位点。(d日)分位数-测试统计的分位数图，具有观察到的关联*P（P）*绘制为预期函数的值*P（P）*值。黑线，所有测试统计；蓝线，排除19个先前报道的基因座；绿线，本研究确认的11个位点也排除在外；灰色区域，零分布的90%置信区域*P（P）*值（由100个模拟生成）。甘油三酯的蓝绿线重叠。

图2
11个已确认关联的区域图。(一-k个)第1阶段SNP的关联结果（-log₁₀*P（P）*值）作为基因组距离的函数（来自国家生物技术信息中心构建hg17的染色体位置）*ABCG8公司*(一),*TIMD4-高压1*(b条),*MAFB公司*(**c（c）**),*HNF1A型*(d日),*FADS1-FADS2-FADS3*(**e（电子）**),*LCAT公司*(**（f）**),*TTC39B型*(克),*HNF4A型*(小时),*PLTP公司*(我),*角点4*(j个)和*XKR6-AMAC1L2*(k个). 前三条线显示了基因座的基因组覆盖率，每个垂直勾号代表直接基因分型（Illumina（Illu317k）或Affymetrix（Affy500k）平台）或估算的SNPs。紫色钻石表明每个位点的SNP具有最强的阶段1关联证据。每个圆圈代表一个SNP，圆圈的颜色表示该SNP与该位点的最佳1期SNP（紫色菱形）之间的相关性。*P（P）*_合并值表示基于第1阶段和第2阶段组合数据的SNP关联证据。在大多数情况下，该位点（紫色菱形）的最佳阶段1 SNP被提前到阶段2；然而，在两个位点出现了交替的SNP（红色或橙色钻石）(*HNF1A型*和*PLTP公司*). 浅蓝色线表示HapMap中估计的重组热点。下图显示了截至2007年8月5日UCSC基因组浏览器注释数据库中注释的每个基因座的基因。灰色条表示向前推进到阶段2的跨越SNP的相关间隔。按照方法中的描述确定相关间隔。甘油三酯。

图3
低HDL胆固醇、高LDL胆固醇或高甘油三酯个体的平均脂蛋白浓度和比例，分别作为高密度脂蛋白胆固醇、LDL胆固醇和甘油三酸酯等位基因剂量分数的函数。等位基因剂量分数的小数点绘制在x轴和年axis表示该十分位（灰色条）内的平均脂蛋白浓度，或该十分位内符合“高”或“低”脂蛋白浓度临床标准的个人比例（黑色条；关键处显示的切点）。对以下数量的FHS第二代参与者进行了分析：3206名HDL胆固醇，3090名LDL胆固醇和3216名甘油三酯。等位基因剂量得分包括表2所示30个位点的32个SNP。对于与HDL胆固醇相关的SNP，我们模拟了与低HDL胆固醇有关的等位基因。对于与低密度脂蛋白胆固醇或甘油三酯相关的单核苷酸多态性，我们模拟了与高LDL胆固醇或高甘油三酸酯相关的等位基因。六种趋势中的每一种都非常显著(*P（P）*< 10^-15).

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中的注释

队列研究和复杂疾病的遗传学。
Manolio TA。 Manolio TA。自然遗传学。2009年1月；41(1):5-6. doi:10.1038/ng0109-5。自然遗传学。2009 PMID：19112455 没有可用的摘要。

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1. 哈佛大学和麻省理工学院广泛研究所糖尿病遗传学倡议。隆德大学。诺华研究所全基因组关联分析确定了2型糖尿病和甘油三酯水平的位点。科学。2007;316:1331–1336.-公共医学
1. Kathiresan S等。人类血液中与低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆甾醇或甘油三酯相关的六个新基因座。自然遗传学。2008;40:189–197.-项目管理咨询公司-公共医学
1. Willer CJ等人最新确定的影响脂质浓度和冠状动脉疾病风险的基因座。自然遗传学。2008;40:161–169.-项目管理咨询公司-公共医学
1. Wallace C等。全基因组关联研究确定了心血管疾病生物标志物的基因：血清尿酸盐和血脂异常。Am.J.Hum.遗传学。2008;82:139–149.-项目管理咨询公司-公共医学

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[1] Manolio TA、Brooks LD、Collins FSA。HapMap获得了对常见疾病遗传学的见解。临床杂志。投资。2008;118:1590–1605.-项目管理咨询公司-公共医学

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[3] 哈佛大学和麻省理工学院广泛研究所糖尿病遗传学倡议。隆德大学。诺华研究所全基因组关联分析确定了2型糖尿病和甘油三酯水平的位点。科学。2007;316:1331–1336.-公共医学

[4] 哈佛大学和麻省理工学院广泛研究所糖尿病遗传学倡议。隆德大学。诺华研究所全基因组关联分析确定了2型糖尿病和甘油三酯水平的位点。科学。2007;316:1331–1336.-公共医学

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