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.2008年10月1日;68(19):8022-30.
doi:10.1158/0008-5472.CAN-08-1385。

NVP-BEZ235是一种双重PI3K/mTOR抑制剂,通过激活PI3K突变阻止PI3K信号传导并抑制癌细胞生长

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NVP-BEZ235是一种双重PI3K/mTOR抑制剂,通过激活PI3K突变阻止PI3K信号传导并抑制癌细胞生长

维奥莱塔·塞拉等。 癌症研究. .

摘要

磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)通路失调是人类癌症中的一种常见事件,通过从10号染色体上缺失的肿瘤抑制性磷酸酶和紧张素同源物的失活或激活p110α的突变。这些热点突变导致酶的致癌活性,并导致抗HER2抗体曲妥珠单抗的治疗耐药性。因此,PI3K通路是癌症治疗的一个有吸引力的靶点。我们研究了PI3K的双重抑制剂NVP-BEZ235和雷帕霉素(mTOR)的下游哺乳动物靶点。NVP-BEZ235抑制乳腺癌细胞中下游效应物Akt、S6核糖体蛋白和4EBP1的激活。在21个不同来源和突变状态的癌细胞系中,NVP-BEZ235的抗增殖活性优于变构选择性mTOR复合物抑制剂依维莫司。较高剂量的NVP-BEZ235阻止了因mTOR抑制引起的上述Akt活化。NVP-BEZ235逆转了由p110-alpha、E545K和H1047R致癌突变引起的PI3K/mTOR通路过度激活,并抑制HER2扩增的BT474细胞的增殖,这些细胞外源性表达这些突变,使其对曲妥珠单抗产生抗药性。在耐曲妥珠单抗的BT474 H1047R乳腺癌异种移植物中,NVP-BEZ235抑制PI3K信号传导,具有强大的抗肿瘤活性。在治疗动物中,在药物活性剂量下,皮肤中的PI3K信号传导受到完全抑制,这表明皮肤可以作为药效学研究的替代组织。总之,NVP-BEZ235抑制PI3K/mTOR轴,并在具有野生型和突变p110α的癌细胞中产生抗增殖和抗肿瘤活性。

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