Potent dual thymidylate synthase and dihydrofolate reductase inhibitors: classical and nonclassical 2-amino-4-oxo-5-arylthio-substituted-6-methylthieno[2,3-d]pyrimidine antifolates

doi:10.1021/jm8006933

.2008年9月25日；51(18):5789-97.

doi:10.1021/jm8006933。

有效的双胸苷酸合成酶和二氢叶酸还原酶抑制剂：经典和非经典2-氨基-4-氧代-5-芳基硫代取代-6-甲基噻吩[2,3-d]嘧啶反叶酸

阿莱姆·冈吉¹, 宜宾邱, 魏丽, 罗伊·基斯利克

附属公司

PMID： 18800768
预防性维修识别码：项目经理3892769
内政部： 10.1021/jm8006933

有效的双胸苷酸合成酶和二氢叶酸还原酶抑制剂：经典和非经典2-氨基-4-氧代-5-芳基硫代取代-6-甲基噻吩[2,3-d]嘧啶反叶酸

阿莱姆·冈吉等。化学. 2008.

.2008年9月25日；51(18):5789-97.

doi:10.1021/jm8006933。

作者

阿莱姆·冈吉¹, 宜宾邱, 魏丽, 罗伊·基斯利克

附属

¹美国宾夕法尼亚州匹兹堡福布斯大道600号Duquesne大学药物科学研究生院药物化学部，邮编15282。gangjee@duq.edu

PMID： 18800768
预防性维修识别码：项目经理3892769
内政部： 10.1021/jm8006933

摘要

合成了N-{4-[（2-氨基-6-甲基-4-氧代-3,4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基）硫烷基]苯甲酰基}-L-谷氨酸（4）和9种非经典类似物5-13，作为潜在的双胸苷酸合成酶（TS）和二氢叶酸还原酶（DHFR）抑制剂。合成中的关键中间体是2-氨基-6-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4（3H）-酮（16），它被转化为5-溴代化合物17，然后进行Ullmann反应得到5-13。通过将苯甲酸衍生物19与L-谷氨酸二乙酯偶联并皂化，合成了经典的类似物4。化合物4是迄今为止已知的人类TS（IC 50=40 nM）和人类DHFR（IC 50=20 nM）的最有效的双重抑制剂。非经典类似物5-13对人类TS具有中等效力，IC 50值在0.11至4.6微米之间。4-硝基苯基类似物7是非经典系列中最有效的化合物，对人类TS和DHFR具有强大的双重抑制活性。本研究表明，5-取代的2-氨基-4-氧代-6-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶支架高度有利于双重人类TS-DHFR抑制活性。

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数字

图3
2-氨基-4-氧代-5-取代-6-甲基噻吩[2,3的拟议结合模式-d日]嘧啶。“正常”模式被定义为培美曲塞和雷托曲塞与人TS和叶酸（2-氨基-4-氧嘧啶系统）与人DHFR的结合模式。“翻转”模式是指培美曲塞、雷托曲塞或叶酸围绕C旋转时的结合模式₂-NH公司₂粘结180°。

图4
化合物立体图4叠加在人类TS中的培美曲塞（绿色）上（PDB代码1JU6）。

图5
立体视图：复合4在“正常”模式下与人DHFR结合（PDB代码1DRF），叠加在叶酸上（未显示）。

**方案1a**
^一试剂和条件：（a）氰乙酸乙酯、TEA、硫磺、DMF，50°C至室温，2小时；（b）盐酸氯甲脒₂125°C，30分钟；（c）英国₂，AcOH，微波150°C，30分钟；（d）硫醇，铜₂O、 K（K）₂一氧化碳_三，DMF，微波180°C，30分钟。

**方案2a**
^一试剂和条件：（a）4-巯基苯甲酸乙酯，铜₂O、 K（K）₂一氧化碳_三，DMF，微波180°C，30分钟；（b） 1 N NaOH，EtOH，室温，18小时；（c） L-谷氨酸二乙酯盐酸盐，2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪，N个-甲基吗啉，DMF，室温，5h；（d） 1 N NaOH，EtOH，室温，24小时。

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