HER2 regulates the mammary stem/progenitor cell population driving tumorigenesis and invasion

doi:10.1038/onc.2008.207

.2008年10月16日；27(47):6120-30.

doi:10.1038/onc.2008.207。 Epub 2008年6月30日。

HER2调节乳腺干/祖细胞群，推动肿瘤发生和侵袭

H科尔卡亚¹, 鲍尔森, 菲奥维诺, M S维查

附属公司

PMID： 18591932
PMCID公司： PMC2602947型
内政部： 2018年10月10日/2008.207年1月

HER2调节乳腺干/祖细胞群，推动肿瘤发生和侵袭

H科尔卡亚等。癌基因. 2008.

.2008年10月16日；27(47):6120-30.

doi:10.1038/onc.2008.207。 Epub 2008年6月30日。

作者

H科尔卡亚¹, A保尔森, 菲奥维诺, M S维查

附属

¹美国密歇根州安阿伯市密歇根大学综合癌症中心内科，邮编：48109。hkorkaya@med.umich.edu

PMID： 18591932
PMCID公司： PMC2602947型
内政部： 2018年10月10日/2008.207年1月

摘要

癌症干细胞假说提出，癌症是通过破坏自我更新途径而在干/祖细胞中产生的，而自我更新途径是由保留干细胞特性的“肿瘤起始细胞”成分驱动的。HER2基因在20-30%的人类乳腺癌中扩增，并与乳腺肿瘤的发生以及介导侵袭性肿瘤的生长和转移有关。我们证明HER2的过度表达通过其对正常和恶性乳腺干细胞的影响来驱动乳腺癌的发生、肿瘤的生长和侵袭。正常乳腺上皮细胞（NMEC）中HER2的过度表达增加了干/祖细胞的比例，这可以通过体外乳腺检测、干细胞标记物醛脱氢酶（ALDH）的表达以及人源化NOD脂肪垫（核苷酸结合寡聚化域）中增生性病变的产生来证明/SCID（严重联合免疫缺陷）小鼠。HER2在一系列乳腺癌细胞系中的过表达增加了表达ALDH的“癌症干细胞”群体，该群体表现出干细胞调节基因的表达增加、体外侵袭增加以及NOD/SCID小鼠的肿瘤发生增加。在敏感而非耐药的细胞系中，曲妥珠单抗可阻断HER2过度表达对乳腺癌干细胞的影响，该效应由PI3-激酶/Akt途径介导。这些研究支持癌症干细胞假说，表明HER2扩增对致癌、肿瘤发生和侵袭的影响可能是由于其对正常和恶性乳腺干/祖细胞的影响。此外，曲妥珠单抗的临床疗效可能与其靶向HER2扩增肿瘤中肿瘤干细胞群的能力有关。

PubMed免责声明

数字

**图1。HER2表达增加了乳腺增生形成和Aldelfuor阳性细胞群**
**答：。**HER2在感染HER2或DsRed慢病毒的正常乳腺上皮细胞中的表达。与DsRed对照组相比，HER2表达细胞中的乳腺增大。B。HER2和DsRed连续通过控制乳房。HER2的表达增加了连续传代后乳腺的形成能力。每条通道的P值为5.6×10⁻³⁷, 8.05×10⁻⁴³, 3.4×10⁻³²分别是。C类HER2或DsRed细胞利用Aldefluor分析评估ALDH活性。与DsRed对照细胞相比，HER2表达细胞显示醛氟阳性细胞数量增加了两倍以上。插入显示DEAB抑制流量结果以进行补偿。这里表示的数据是三次进行的5个独立实验的平均值。

**图2。HER2表达增加了NOD-SCID小鼠乳腺球形成和导管结构的频率**
**答：。**当以克隆密度镀膜时，只有醛氟阳性细胞能够形成乳房球。B。与DsRed Aldef阳性细胞群相比，HER2 Aldef氟阳性细胞群中乳腺起始单个细胞增加了三倍。C类将表达HER2或DsRed的NMEC的系列稀释液注射到人源化NOD/SCID小鼠的乳腺脂肪垫中。HER2过度表达的细胞产生了更多的乳腺外生长，显示出增生（箭头），其特征是Ki67染色增加了8倍。平滑肌肌动蛋白（SMA）染色显示肌上皮细胞。

**图3。HER2过表达对人乳腺癌细胞系醛氟阳性和致瘤性的影响**
**答：。**HER2的过度表达使指示乳腺癌细胞系中的Aldefluoro阳性人群比对照DsRed细胞增加了三到五倍。使用HER2-siRNA敲除HCC1954细胞中的HER2降低了Aldfluor阳性细胞群。B。Western blotting显示，尽管HER2在两个人群中的表达相当，但醛氟阳性而非醛氟阴性细胞显示出肿瘤干细胞的特性。醛氟阳性人群产生的肿瘤由醛氟阳性和阴性人群组成，再现了最初的肿瘤表型。**C、。**醛氟阳性和阴性SUM159-HER2细胞系列稀释液的生长曲线。Aldfluor阳性细胞在所有细胞浓度下形成肿瘤，而Aldfluor阴性细胞则不能形成肿瘤。D类在HER2扩增细胞系MDA-MB453、HCC1954和JIMT-1中，只有醛氟阳性细胞具有致瘤性。

**图4。HER2过表达对Aldelfuor阳性和阴性乳腺癌细胞株侵袭特性的影响**
来自Sum159-DsRed、Sum159-HER2（A）、MCF7-DsRed或MCF7-HER2细胞（B）的醛氟阳性细胞群与醛氟阴性细胞群相比，表现出明显更高的侵袭性。此外，HER2过度表达导致醛氟阳性细胞的侵袭潜能增加5到6倍。

**图5。干细胞相关基因的表达与Akt磷酸化**
**答：。**与醛氟阴性细胞相比，醛氟阳性细胞表达所有指示干细胞相关基因的水平更高。HER2过度表达进一步提高了这些基因的表达。B类与醛氟阴性人群相比，所示乳腺癌细胞系的醛氟阳性人群显示出更高的Akt磷酸化。C类在醛氟阳性和阴性SUM159-DsRed和SUM159-HER2细胞中通过免疫荧光评估Akt-磷酸化。在醛氟阳性细胞和HER2过度表达细胞中检测到磷酸化Akt增加。

**图6。曲妥珠单抗和LY294002对乳腺癌细胞系中醛氟阳性人群的影响**
**答：。**曲妥珠单抗将SUM159-HER2和HCC1954细胞中的醛氟阳性细胞比例降低了80%。相反，曲妥珠单抗对MDA-MB-453和JIMT-1曲妥珠单抗耐药细胞系中的醛氟阳性人群没有影响。相反，LY294002降低了所有细胞系中的醛氟阳性细胞比例。(B类)曲妥珠单抗降低了Sum159-HER2细胞中磷酸化-HER2和磷酸化-AKT的表达，但对曲妥珠单抗MDA-MB-453细胞中这些蛋白的表达没有影响。

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1. Beuzeboc P、Scholl S、Garau XS、Vincent-Salomon A、Cremoux PD、Couturier J等。【Herceptin，一种单克隆人源化抗体抗HER2：过度表达该癌基因的乳腺癌的主要治疗进展？】公牛癌。1999;86:544–9.-公共医学
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