Cancer cell death enhances the penetration and efficacy of oncolytic herpes simplex virus in tumors

doi:10.1158/0008-5472.CAN-07-6193

.2008年5月15日；68(10):3795-802.

doi:10.1158/0008-5472.CAN-07-6193。

癌细胞死亡增强溶瘤性单纯疱疹病毒在肿瘤中的渗透性和疗效

长野佐藤¹, 让·亚尼斯·佩伦特斯, 拉克什·K·贾恩, 伊夫·鲍彻

附属公司

PMID： 18483263
预防性维修识别码：项目经理2871708
内政部： 10.1158/0008-5472.CAN-07-6193

癌细胞死亡增强溶瘤性单纯疱疹病毒在肿瘤中的渗透性和疗效

长野佐藤等。癌症研究. 2008.

.2008年5月15日；68(10):3795-802.

doi:10.1158/0008-5472.CAN-07-6193。

作者

长野佐藤¹, 让·亚尼斯·佩伦特斯, 拉克什·K·贾恩, 伊夫·鲍彻

附属

¹美国马萨诸塞州波士顿市马萨诸塞总医院和哈佛医学院放射肿瘤学系Edwin L.Steele实验室。

PMID： 18483263
预防性维修识别码：项目经理2871708
内政部： 10.1158/0008-5472.CAN-07-6193

摘要

肿瘤溶瘤病毒治疗的成功受到肿瘤中病毒渗透性差的限制。间质胶原纤维和癌细胞之间的狭窄间距是阻碍大病毒颗粒运动的主要障碍。为了绕过细胞屏障，我们测试了以下假设：癌细胞凋亡产生的空隙增强了溶瘤性单纯疱疹病毒（HSV）的初始传播和疗效。在患有乳腺肿瘤的小鼠中，通过多西环素调节CD8/caspase-8、紫杉醇或紫杉醇加肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（TRAIL）的表达/激活来诱导凋亡。在缺乏胶原蛋白和富含胶原蛋白的肿瘤中，凋亡或坏死增加了HSV的初始瘤内扩散。与通常位于对照肿瘤中心的单纯疱疹病毒感染的孤立模式相比，细胞凋亡诱导和单次静脉注射病毒产生了一种相互连接和扩散的感染模式，这种模式从肿瘤中心延伸到外围。这种相互联系的病毒感染模式与凋亡丰富的肿瘤区域中空洞和通道样结构的形成有关。我们还表明，在caspase-8激活或paclitaxel-TRAIL预处理后静脉注射HSV可延缓肿瘤生长，而在肿瘤细胞死亡诱导前注射HSV并不能提高疗效。因此，我们的研究结果表明，在注射溶瘤HSV之前诱导癌细胞死亡可以增强肿瘤内病毒的传递/渗透和抗肿瘤疗效。

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数字

图1
Tet调节的细胞凋亡诱导*在体外*和体内.A类，诱导凋亡*在体外*将多西环素（1µg/mL）添加到435S-Tet-CD8/空细胞或435S-Tet-CD8/Casp-8细胞*在体外*根据Hoechst 33342染色，强力霉素在435S-Tet-CD8/Casp-8细胞中诱导凋亡（核浓缩），而强力霉素没有在435S-Tet-CD8/空细胞中诱导细胞凋亡。*B–D类*用渗透泵治疗435S-Tet-CD8/空或435S-Tet-CD8/Casp-8 MFP肿瘤的小鼠(*P（P）*; 强力霉素，160µg/h）或渗透泵加静脉注射（强力霉素2 mg；*P+I公司*).B类凋亡细胞的TUNEL染色。用多西环素诱导CD8/Casp-8诱导凋亡细胞死亡（棕色到深色沉积物），而在CD8/空瘤中很少发生凋亡。C类TUNEL阳性细胞和肿瘤细胞密度的定量。在用强力霉素治疗的435S-Tet-CD8/Casp-8肿瘤中，TUNEL阳性细胞的数量显著高于用强力环素治疗的435-Tet-CD8/空肿瘤（*，*P（P）*P和=0.001P（P）=0.004（P+I）。在435S-Tet-CD8/Casp-8肿瘤（#，*P（P）*= 0.038). 通过P或P+I（*，*P（P）*P和=0.02P（P）=0.014（P+I）。D类，435S-Tet-CD8/Casp-8肿瘤中的通道样结构。凋亡细胞形成的空隙和通道状结构（如图所示）。

图2
半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-8的Tet-On激活增强溶瘤HSV的瘤内扩散。A类，溶瘤性HSV在435S-Tet-CD8/Casp-8肿瘤中的分布。对患有435S-Tet-CD8/Casp-8肿瘤的小鼠通过渗透泵或渗透泵注射生理盐水或强力霉素，再加上静脉注射，然后静脉注射MGH2（5×10）⁵pfu）。在对照肿瘤中，GFP阳性细胞分布在肿瘤中心的孤立区域。相反，caspase-8激活诱导GFP表达从一个肿瘤边缘向另一个边缘广泛分布。在P和P+I治疗的肿瘤中，GFP阳性区域显示HSV离散度显著增加（*，*P（P）*< 0.001).B类将荧光微球注射在经生理盐水或强力霉素治疗的435S-Tet-CD8/Casp-8肿瘤中心，30min后处死小鼠。在经盐处理的肿瘤中，微球分布在与针道相关的小中心区域（*），而半胱氨酸蛋白酶-8的激活显著增加了微球的分布体积（*，*P（P）*< 0.02).C类HSV免疫染色以评估HSV感染区域的形态。在强力霉素治疗的肿瘤中，HSV感染产生大量大的空洞，而在盐治疗的肿瘤，细胞死亡和空洞形成有限。

图3
紫杉醇联合TRAIL预处理改善HSV的瘤内分布。A类诱导435S肿瘤细胞凋亡，用载体或紫杉醇治疗24小时，然后用TRAIL治疗24小时。在paclitaxel-TRAIL治疗的肿瘤中，凋亡细胞较多。还要注意凋亡细胞的不均匀分布。Paclitaxel-TRAIL治疗在435S肿瘤（*，*P（P）*= 0.003). 紫杉醇加TRAIL治疗显著降低了肿瘤细胞密度（#，*P（P）*= 0.014).B类HSV在435S肿瘤中的分布，用生理盐水或紫杉醇加TRAIL治疗，然后单次静脉注射MGH2（5×10⁵pfu）。紫杉醇联合TRAIL预处理显著增加了GFP阳性区域，这表明MGH2在435S肿瘤中的分布得到改善（*，*P（P）*= 0.004).C类I型胶原免疫组化显示，在对照组和紫杉醇TRAIL治疗的肿瘤中，胶原分布不均匀。I型胶原水平无显著差异。D类，透明质酸结合蛋白染色显示，与对照肿瘤相比，紫杉醇TRAIL治疗的肿瘤中透明质酸的表达增强（#，*P（P）*= 0.001). 请注意，细胞死亡区域周围的透明质酸积累较高（*）。

图4
紫杉醇预处理对富含胶原蛋白MDA-MB-361HK肿瘤中病毒分布的影响。A类HSV感染肿瘤冰冻切片的I型胶原免疫染色。HSV感染区（GFP，绿色)被胶原纤维（Cy3，红色). 注意，外面的细胞感染较少（DAPI染色，蓝色)以胶原纤维为边界的HSV感染区。B类，HSV在361HK肿瘤中的分布。在所有动物中，将病毒溶液注射到两个不同的部位。在用载体治疗的对照肿瘤中，HSV的分布非常有限，通常局限于肿瘤中心。在紫杉醇治疗的肿瘤中，HSV感染位于肿瘤边缘。C类，量化病毒分布。与对照肿瘤相比，紫杉醇预处理显著增加了病毒分布（*，*P（P）*= 0.003).D类病毒感染区域的HSV免疫染色。紫杉醇预处理后，HSV感染的细胞通常位于坏死和非坏死肿瘤区域的交界处。

图5
提高溶瘤病毒治疗的抗肿瘤效果。A类，435S-Tet-CD8/Casp-8肿瘤生长曲线。肿瘤用(一)盐水加载具(车辆), (b条)强力霉素加载体(多西), (*c（c）*)盐水加HSV(*高速列车*), (d日)HSV之后是强力霉素(*HSV-道西*), (*e（电子）*)强力霉素后感染单纯疱疹病毒(*多西-HSV*)，或(*（f）*)强力霉素后继单纯疱疹病毒（分为两个不同的注射部位；*多西-HSV2*). 强力霉素激活的CD8/Casp-8诱导细胞凋亡(多西)或与车辆相比，HSV没有引起显著的生长延迟(*P（P）*分别为0.18和0.14）。HSV-Doxy也没有引起显著的生长延迟(*P（P）*= 0.11); 然而，Doxy-HSV和Doxy-HSV2都诱导了显著的生长延迟（*相对于载体，*P（P）*=0.01（对于Doxy-HSV和*P（P）*=0.004（对于Doxy-HSV2）。B类达到初始体积的两倍或三倍所需的时间。与载体（*，*P（P）*< 0.001). 重要的是，Doxy-HSV和HSV-Doxy（#，*P（P）*<0.05），表明治疗顺序很重要。Doxy-HSV2也显著优于HSV-Doxy（#，*P（P）*< 0.02).C类，评估435S肿瘤的体积和生长延迟(一)车辆(b条)paclitaxel-TRAIL+运载工具(磅), (*c（c）*)车辆+HSV(*高速列车*), (d日)HSV加Paclitaxel-TRAIL(*HSV-PT病毒*)，或(d日)paclitaxel-TRAIL加HSV(*甲状旁腺病毒*). 紫杉醇未引起显著的生长延迟(*P（P）*= 0.06). 与载体相比，HSV、HSV-PT或PT-HSV显著延迟肿瘤生长（*，*P（P）*< 0.001). PT-HSV的肿瘤生长延迟明显长于HSV-PT（#，*P（P）*= 0.003).D类达到初始体积的两倍或三倍所需的时间。与载体相比，HSV、HSV-PT或PT-HSV显著延长了初始肿瘤体积两倍或三倍的时间（*，*P（P）*< 0.001). HSV注射前给予紫杉醇-TRAIL(*甲状旁腺病毒*)与静脉注射HSV后再注射紫杉醇TRAIL相比，其生长延迟明显更长(*HSV-PT型*; #,*P（P）*= 0.005).

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