以前的研究报告称，在比较体内滴注与体外细胞培养暴露后的肺毒性排名时，颗粒类型的相对毒性之间几乎没有相关性。本研究旨在评估体外筛选研究预测几种精细或纳米颗粒类型在大鼠体内肺毒性的能力。在研究的体内部分，大鼠通过气管内滴注1或5 mg/kg以下颗粒类型：（1）羰基铁（CI），（2）结晶二氧化硅（CS）（Min-U-Sil 5，α-石英），（3）沉淀无定形二氧化硅（AS），（4）纳米氧化锌（NZO），或（5）精细氧化锌（FZO）。根据颗粒类型和溶液状态，这些颗粒的尺寸范围为90至500纳米。暴露后，对暴露大鼠的肺部进行灌洗，并在暴露后24小时、1周、1个月和3个月测量炎症（中性粒细胞募集）和细胞毒性终点（支气管肺泡灌洗[BAL]液乳酸脱氢酶[LDH]值）。对于研究的体外成分，使用了三种不同的培养条件。培养（1）大鼠L2肺上皮细胞，（2）初级肺泡巨噬细胞（AMs）（通过BAL从未暴露的大鼠中收集），以及（3）AM-L2肺上皮细胞共培养物与上述粒子类型一起培养，并评估培养液的细胞毒性终点（LDH，1-（4,5-二甲基噻唑-2-基）-3,5-二苯甲醛[MTT]）以及炎症细胞因子（巨噬细胞炎症2蛋白[MIP-2]、肿瘤坏死因子α[TNF-alpha]和白细胞介素-6[IL-6]）在一个或多个时间段（即细胞因子）。体内肺毒性研究结果表明，滴注CI颗粒几乎没有毒性。CS颗粒产生持续的炎症和细胞毒性。AS颗粒产生可逆和短暂的炎症反应。NZO或FZO颗粒可产生有效但可逆的炎症，滴注后1个月可消除炎症。体外肺细胞毒性研究的结果表明，对不同类型的颗粒有多种反应，主要是在高剂量下。就LDH结果而言，L2细胞最敏感，暴露于纳米或精细氧化锌4或24小时比暴露于CS或AS颗粒更具细胞毒性。巨噬细胞基本上是抗性的，上皮-巨噬细胞共培养物通常在培养4和24小时时反映上皮结果，但在培养48小时时不反映。MTT结果也很有趣，但除纳米和精细氧化锌外，与LDH结果没有很好的相关性。体外肺部炎症研究结果表明，L2细胞不产生MIP-2细胞因子，但CS或AS暴露AM，在较小程度上，共培养物将这些趋化因子分泌到培养基中。颗粒暴露细胞在培养基中对TNF-α的测量显示几乎没有活性。此外，在CS、AS和纳米氧化锌暴露的共培养物中测量IL-6分泌。当考虑到五种不同颗粒类型的毒性终点范围时，体内和体外测量结果的比较显示相关性很小，特别是考虑到本研究中评估的许多变量，如待使用的细胞类型、培养条件和暴露时间过程，以及测量的端点。显然，体外细胞系统需要进一步开发、标准化和验证（相对于体内效应），以便提供关于吸入颗粒类型相对毒性的有用筛选数据。
