The natural compound n-butylidenephthalide derived from Angelica sinensis inhibits malignant brain tumor growth in vitro and in vivo

doi:10.1111/j.1471-4159.2006.04151.x

.2006年11月；99(4):1251-62.

doi:10.1111/j.1471-4159.2006.04151.x。 Epub 2006年9月20日。

当归中提取的天然化合物n-丁炔酞体内外抑制恶性脑肿瘤生长

努曼蔡¹, 陈一林, Chau-Chin Lee先生, 蒲陈林, Yeung-Leung Cheng先生, 张文良, 林信宗, 韩鸿志

附属公司

PMID： 16987298
预防性维修识别码：下午180419
内政部： 10.1111/j.1471-4159.2006.04151.x

当归天然化合物偏苯二甲酸正丁酯对脑恶性肿瘤生长的体内外抑制作用

努曼蔡等。神经化学杂志. 2006年11月.

.2006年11月；99(4):1251-62.

doi:10.1111/j.1471-4159.2006.04151.x。 Epub 2006年9月20日。

作者

努曼蔡¹, 陈一林, Chau-Chin Lee先生, 蒲陈林, Yeung-Leung Cheng先生, 张文良, 林信宗, 韩鸿志

附属

¹台湾台中亚洲大学应用生命科学系。

PMID： 16987298
预防性维修识别码：项目经理1804119
内政部： 10.1111/j.1471-4159.2006.04151.x

摘要

研究了从当归氯仿提取物（AS-C）中分离出的天然化合物正丁烯二酞（BP）对心绞痛的治疗作用。在这项研究中，我们在体内和体外检测了正丁基苯酞对多形性胶质母细胞瘤（GBM）脑肿瘤的抗肿瘤作用。体外用BP处理GBM细胞，测定其增殖、细胞周期和凋亡的影响。体内，将人GBM肿瘤DBTRG-05MG和大鼠GBM肿瘤RG2皮下或脑内注射BP。通过肿瘤体积、磁共振成像和生存率来确定对肿瘤生长的影响。在这里，我们报道了BP在抑制恶性脑肿瘤细胞生长而不同时进行成纤维细胞杀伤作用方面的效力。BP上调细胞周期蛋白激酶抑制剂（CKI）的表达，包括p21和p27，以降低Rb蛋白的磷酸化，并下调细胞周期调节因子，导致DBTRG-05MG和RG2细胞分别在G（0）/G（1）期出现细胞阻滞。在DBTRG-05MG细胞和RG2细胞中，凋亡相关蛋白显著增加，并被BP激活，但RG2细胞不表达p53蛋白。体外实验结果表明，BP同时触发p53依赖性和独立性的凋亡途径。在体内，BP不仅抑制皮下大鼠和人脑肿瘤的生长，而且减少原位GBM肿瘤的体积，显著延长生存率。这些体外和体内抗癌作用表明，BP可以作为一种新的抗脑肿瘤药物。

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图1
BP-诱导GBM细胞周期阻滞和凋亡。DBTRG-05MG和RG2细胞在用75µg/mL BP（a和b）处理48小时后发生凋亡细胞死亡，这是通过DNA片段的TUNEL分析（iii和vii）和基因组DNA的PI复染（iv和viii）确定的。对照细胞与经双酚处理的细胞（i、ii、v和vi）并行胰蛋白酶化和染色。（c和d）DBTRG-05MG和RG2细胞在G₀/克₁75µg/mL BP。对BP处理的（空心条）和对照细胞（黑色条）中DNA含量的流式细胞术分析显示，BP处理6、12和24小时后，不同细胞周期阶段的细胞比例。每一列代表平均值±SD(*第页< 0.05).

图2
BP处理的GBM细胞中凋亡相关分子的表达和激活。使用特异性抗体（a）p53、phospho-p53和phospho-RB）对全细胞裂解物（20µg/lane）进行蛋白质印迹分析；（b） p16、p21、p27、cdk2、cdk4、cdk6、cyclin D1和cyclin E；（c） Bax、AIF和caspase 9；（d） Fas、Fas-L、caspase 8和caspase 3。下面板：（a）至（d）中与对照组的关系与未处理的对照细胞有关。RG2细胞的阳性对照为DBTRG-05 MG细胞，经BP处理3 h。UD，蛋白质在这个western blot系统中检测不到：ND，未检测到。

图3
在同基因大鼠GBM模型中，BP抑制肿瘤生长并提高生存率。RG2电池（1×10⁶)将皮下埋植于F344大鼠的后腹部。（a）使用卡尺测量肿瘤大小(*第页< 0.05). （b）每日监测存活率(第页< 0.0001). 当肿瘤大小超过25 cm时，杀死大鼠^三肿瘤大小以平均值±SEM表示。对照组和双酚治疗组大鼠体重无统计学差异。（c）体重以平均值±SEM表示。（d）对GBM肿瘤组织（治疗后第18天）进行免疫组织化学染色和TUNEL分析。对照组（i、iii和v）和BP-治疗组（ii、iv和vi）GBM肿瘤切片的代表性照片，用Ki-67（i和ii）免疫组化染色细胞增殖标记，用裂解caspase 3（iii和iv）标记细胞凋亡，用TUNEL染色细胞DNA片段（v和vi）。Ki-67-和caspase-3阳性细胞呈棕色，TUNEL阳性细胞呈绿色（×400）。

图4
同基因大鼠GBM肿瘤中BP降低肿瘤体积就地模型。RG2电池（5×10⁴)在F344大鼠体内植入了i.c.（纹状体）。（a）连续切片MRI显示的肿瘤体积（1.5μm厚）：C1–C6来自载物对照大鼠；BP1–BP6来自经BP-治疗的大鼠（肿瘤肿块由白色箭头所示）。（b）利用回波平面成像能力计算肿瘤体积。每列代表平均值±SEM(*第页< 0.05, **第页<0.001）。（c）对大鼠脑肿瘤组织（BP治疗后第16天）进行免疫组织化学染色和TUNEL分析。对照组（i、iii和v）和BP-治疗组（ii、iv和vi）GBM肿瘤切片的代表性照片，细胞增殖标记物用Ki-67（i和ii）免疫组化染色，细胞凋亡标记物用caspase 3（活性形式；iii和iv）染色，凋亡细胞DNA片段用TUNEL染色（v和vi）。Ki-67-和caspase-3阳性细胞呈棕色，TUNEL阳性细胞呈绿色（×400）。

图5
BP对人GBM裸鼠异种移植物肿瘤生长的抑制作用。（a） DBTRG-05MG电池（2.5×10⁶)将其皮下植入Foxn1 nu/nu小鼠的后腹区域。作为对照，这些小鼠接受了溶媒治疗(n个=6），BP-70（70 mg/kg，n个=5），BP-150（150 mg/kg，n个=5），BP-300（300 mg/kg，n个=6），BP-500（500 mg/kg，n个=6）和BP-800（800 mg/kg，n个=6）s.c.在第4、5、6、7和8天。用卡尺测量肿瘤大小。在肿瘤大小方面，BP-治疗组和对照组之间存在显著差异(第页< 0.05). 肿瘤大小以平均值±SEM表示。（b）每天监测小鼠的存活率(第页<0.001）。当肿瘤大小超过1000毫米时，小鼠被杀死^三（c）BP治疗后，对照组和BP-300-、BP-500-和BP-800治疗组小鼠的体重没有显著差异；体重以平均值±SEM表示。（d）对人GBM肿瘤组织（治疗后第10天）进行免疫组织化学染色和TUNEL分析。对对照组（i、iii和v）和BP-治疗组（ii、iv和vi）GBM肿瘤切片的代表性照片进行免疫组织化学染色，以检测细胞增殖标记、Ki-67（i和ii）、细胞凋亡标记、caspase 3（活性形式；iii和iv）以及凋亡细胞DNA片段的TUNEL染色（v和vi）。Ki-67和胱天蛋白酶3阳性细胞染色为棕色，TUNEL阳性细胞染色为绿色（×400）。

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