Hypoxia induces a functionally significant and translationally efficient neuronal NO synthase mRNA variant

doi:10.1172/JCI20806

.2005年11月；115(11):3128-39.

doi:10.1172/JCI20806。

缺氧诱导功能显著且翻译效率高的神经元NO合酶mRNA变异

迈克尔·E·沃德¹, 穆拉德·托波西安, 杰里米·斯科特, Hwee Teoh公司, 瓦桑蒂·戈文达拉朱, 阿德里安·泉, Avraham D Wener公司, 王桂林, Sián C Bevan公司, 德里克·牛顿, 菲利普·马斯登

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DOI（操作界面）： 10.1172/JCI20806

缺氧诱导功能显著且翻译效率高的神经元NO合酶mRNA变异

迈克尔·E·沃德等。临床研究杂志. 2005年11月.

.2005年11月；115(11):3128-39.

doi:10.1172/JCI20806。

作者

迈克尔·E·沃德¹, 穆拉德·托波西安, 杰里米·斯科特, Hwee Teoh先生, 瓦桑蒂·戈文达拉朱, 阿德里安·泉, Avraham D Wener公司, 王桂林, Sián C Bevan公司, 德里克·牛顿, 菲利普·马斯登

附属

¹加拿大安大略省多伦多市多伦多大学呼吸科。wardm@smh.toronto.on.ca

采购管理信息： 16276418
预防性维修识别码：项目经理1265848
DOI（操作界面）： 10.1172/JCI20806

摘要

我们检验了神经元一氧化氮合酶（nNOS）诱导损伤缺氧后血管平滑肌收缩性的假说。暴露于8%O2 48小时的大鼠主动脉、肠系膜小动脉、肺动脉、大脑和横膈膜以及缺氧孵育（1%O2）后的人主动脉SMC中nNOS蛋白增加。低氧暴露大鼠去内皮主动脉段钙依赖性一氧化氮合酶活性增加。N-硝基-L-精氨酸甲酯增强了缺氧暴露但非常氧大鼠的内皮剥脱主动脉环和肠系膜小动脉的收缩反应（P<0.05）。发现人类细胞表达的低氧诱导mRNA转录物包含一个新的5’-非翻译区，与与外显子2相邻的基因组区域的转录激活一致。与之前描述的人类nNOS mRNA相比，该转录物的翻译效率显著提高。在这些基因组序列的控制下，拥有lacZ报告基因结构的转基因小鼠在缺氧（8%O2，48小时）后在主动脉、肠系膜小动脉、肾乳头和大脑中表达了该结构。这些结果揭示了一种新的人类nNOS启动子，该启动子具有快速上调nNOS表达以应对缺氧的能力，对血管平滑肌收缩具有重要的功能影响。

PubMed免责声明

数字

图1
PE-诱导收缩的浓度-反应关系我-正常氧大鼠内皮完整和脱内皮主动脉环的NAME（10μM）(A类)大鼠缺氧48小时(B类) (n个=每组7人）**P（P）*正常氧和低氧暴露大鼠未经处理的环之间的差异<0.05。^‡*P（P）*<0.05之间的差异我-NAME–低氧暴露动物的治疗和未治疗环（ANOVA）。

图2
PE-诱导收缩的浓度-反应关系我-常压大鼠和缺氧48小时大鼠肠系膜内皮剥脱小动脉中的NAME（10μM）(n个=每组6人）**P（P）*常氧和缺氧暴露大鼠未经处理的环之间的差异<0.05。^‡*P（P）*<0.05之间的差异我-NAME–低氧暴露动物的治疗和未治疗环（ANOVA）。

图3
钙^2个+-暴露于常氧和缺氧16和48小时的大鼠内皮完整（黑条）和无内皮（白条）主动脉中NOS的依赖性活性(n个=每组6人）**P（P）*与相应常氧控制值的差异<0.05。

图4
主动脉蛋白质的nNOS蛋白质印迹(A类;n个=每组5支），肠系膜小动脉(B类;n个=每组6个），肺动脉(C类;n个=每组6个），隔膜(D类;n个=每组6个）和大脑(E类;n个=5个/组），来自常氧大鼠（白色条，N）和暴露于缺氧16小时（灰色条，16H）和48小时（黑色条，48H）的大鼠，以及来自在常氧和缺氧条件下孵育48小时的HASMC(F类;n个=每个条件4个）**P（P）*与常氧控制值的差异<0.05。

图6
缺氧对nNOS启动子的影响/*LacZ公司*报告转基因小鼠。(A类)插入外显子2 nNOS启动子的一般模式/*LacZ公司*报告转基因构建物用于产生转基因小鼠系。代表性组织切片显示了来自nNOS的肾乳头（放大倍率：×200）和大脑（放大倍度：×250）中β-半乳糖苷酶的表达/*LacZ公司*(B类)和eNOS/*LacZ公司*记者(C类)常氧或缺氧小鼠；所示放大倍数为近似值。

图7
缺氧的影响（吸入氧气的分数[FiO₂]=0.8，48小时；灰色条）与正常氧（白色条）对*无操作系统*/*LacZ公司*报告构建mRNA(A类)和本地*无操作系统*信使核糖核酸(B类)eNOS的肠系膜小动脉、肾脏和主动脉/*LacZ公司*报告转基因阳性小鼠。

图8
缺氧对nNOS前体外显子翻译的影响。(A类)单顺反子荧光素酶报告子结构的设计。不同的人类*无操作系统*5′-UTR序列位于荧光素酶ORF上游。(B类)变化的影响*无操作系统*先导序列对报告RNA翻译效率的影响。体外-转录、加盖、，*无操作系统*5′-UTR/荧光素酶报告RNA在兔网织红细胞裂解物中瞬时翻译或瞬时转染到培养的C2C12心肌细胞。数据表示为三个独立实验的平均值±SEM，每个实验一式三份**P（P）*与Ex2-Long（Ex2-L）值的差异<0.05。Ex2-S，Ex2-Short；Vct，仅矢量。(C类)研究评估了常氧（白条）和缺氧（5小时；黑条）对瞬时转染含有*无操作系统*Ex-1c、Ex2-Short和Ex2-Long先导序列。图中所示为三个独立实验的平均值±SEM，每个实验一式三份。(D类)双顺反子荧光素酶报告子结构的设计。多变的人类*无操作系统*将5′-UTR序列插入多克隆位点（MCS）*雷尼利亚*和萤火虫荧光素酶ORF。pRhrvF和pRpolioF分别含有人鼻病毒IRES成分和脊髓灰质炎病毒IRES元素，作为IRES活性的阳性对照。(E类)萤火虫与*雷尼利亚*荧光素酶活性（FL/RL）相对于缺乏任何*无操作系统*正常氧（白条）和缺氧（5小时；黑条）条件下的5′-UTR序列（pRF）。研究评估了瞬时转染双顺反子RNA构建物的培养心肌细胞（C2C12细胞）的报告活性。数据表示为三个独立实验的平均值±SEM，每个实验一式三份。

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中的注释

对nNOS调节血管内稳态的新见解。
塞门扎GL。塞门扎GL。临床投资杂志。2005年11月；115（11）：2976-8。doi:10.1172/JCI26792。临床投资杂志。2005 采购管理信息：16276412 免费PMC文章。审查。

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