Intracellular collagen degradation mediated by uPARAP/Endo180 is a major pathway of extracellular matrix turnover during malignancy

doi:10.1083/jcb.200411153

.2005年6月20日；169(6):977-85.

doi:10.1083/jcb.200411153。

uPARAP/Endo180介导的细胞内胶原降解是恶性肿瘤期间细胞外基质周转的主要途径

亚历杭德罗·库里诺¹, 拉尔斯·H·恩格尔霍姆, 苏珊·S·山田, 肯·霍姆贝克, 莱夫·伦德, 阿尔弗雷多·莫利诺洛, 尼尔斯·贝伦特, 博伊·施纳克·尼尔森, 托马斯·布格

附属公司

PMID： 15967816
预防性维修识别码：下午271632
内政部： 10.1083/jcb.200411153

uPARAP/Endo180介导的细胞内胶原降解是恶性肿瘤期间细胞外基质周转的主要途径

亚历杭德罗·库里诺等。 J细胞生物学. 2005.

.2005年6月20日；169(6):977-85.

doi:10.1083/jcb.200411153。

作者

附属

¹美国马里兰州贝塞斯达，美国国立卫生研究院，国家牙科和颅面研究所，口腔和咽喉癌分院，蛋白酶和组织重塑单位，20892。

PMID： 15967816
预防性维修识别码：下午271632
内政部： 10.1083/jcb.200411153

摘要

我们最近报道了uPARAP/Endo180可以介导培养的成纤维细胞对胶原的细胞摄取和溶酶体降解。在这里，我们表明uPARAP/Endo180在乳腺癌进展过程中对胶原蛋白降解具有关键作用。在正常小鼠乳腺中，uPARAP/Endo180广泛表达于乳腺上皮细胞的导管周围成纤维细胞样间充质细胞中。uPARAP/Endo180的这种表达模式在多瘤病毒中T诱导的乳腺癌发生过程中得以保留，uPARAP/Endo180阴性肿瘤细胞巢穴周围的胶原基质中嵌入的间充质细胞具有较强的uPARAP/Endo180表达。uPARAP/Endo180的基因消融损害了对肿瘤扩张至关重要的胶原蛋白周转，如细胞胶原蛋白摄取减少、肿瘤纤维化和肿瘤生长迟缓。这些研究确定uPARAP/Endo180是病理生理学背景下胶原蛋白周转的关键介质。

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数字

**图1。**
**uPARAP/Endo180在正常小鼠乳腺和乳腺肿瘤的成纤维细胞样基质细胞中表达。**（A）正常处女乳腺的免疫组织化学染色显示uPARAP/Endo180在乳腺导管周围的成纤维样间充质细胞（箭头所示）和脂肪组织中嵌入的成纤维细胞样细胞（箭头）中表达，但在乳腺上皮细胞中不表达（弯曲箭头所示。（B） 5周龄PymT雌性小鼠的乳腺上皮内瘤变显示uPARAP/Endo180在成纤维细胞样间充质细胞中的导管周表达（箭头所示），但在乳腺肿瘤细胞（星形细胞）中没有uPARAP/Endo180表达。（C） 13周龄PymT小鼠的晚期乳腺癌，在横切肿瘤的结缔组织条纹中的成纤维细胞样细胞中显示uPARAP/Endo180表达（箭头所示），而在乳腺肿瘤细胞中没有uPARAP/Endo180表达（star）。（D） 13周龄PymT/uPARAP/Endo180肿瘤无免疫反应^−/−小鼠平行染色显示uPARAP/Endo180免疫染色程序的特异性。使用uPARAP反义探针对15周龄小鼠乳腺肿瘤进行原位杂交的Brightfield（E）和darkfield（F）图像，显示uPARAP/Endo180 mRNA和抗原的分布相同，uPARAP/Endo180 m RNA在邻近uPARAP/Endo180 mRNA阴性肿瘤细胞（星形细胞）巢穴的基质细胞（箭头）中的分布相同。棒材，50μm。

**图2。**
**uPARAP/Endo180介导乳腺肿瘤中细胞胶原的摄取。**（A）外植uPARAP/Endo180的相控显微照片⁺乳腺肿瘤表现为小上皮肿瘤细胞（星形细胞）自发形成紧密聚集的片状组织，周围环绕着具有典型成纤维细胞形态的较大间充质细胞。uPARAP/Endo180乳腺肿瘤外植体的典型共焦荧光图像⁺（B）和室友uPARAP/Endo180^−/−（C）小鼠在向外植体培养基中添加俄勒冈州绿色共轭胶原纤维后8小时。用LysoTracker（红色）染色外植体以显示溶酶体，用DAPI（蓝色）染色以显示细胞核。uPARAP/Endo180⁺肿瘤外植体显示荧光标记的胶原（绿色）被吸收到位于乳腺肿瘤细胞簇附近的大型间充质、成纤维样基质细胞的囊泡中。一些核周小泡中绿色和红色荧光（B，黄色）的共定位显示胶原靶向溶酶体。与uPARAP/Endo180形成鲜明对比⁺uPARAP/Endo180的外植体、细胞外纤维样结构中的胶原沉积^−/−乳腺肿瘤外植体。（D）用细胞角蛋白抗体（红色）标记肿瘤细胞后的共焦荧光图像显示，肿瘤细胞中没有内化胶原蛋白。（E–J）uPARAP/Endo180胶原蛋白内化的时间进程分析⁺（E、G和I）和uPARAP/Endo180^−/−外植体（F、H和J）使用俄勒冈州绿色共轭胶原纤维和溶酶体跟踪器进行溶酶体可视化。添加胶原后立即出现胶原弥漫性定位，偶尔出现纤维状结构（E和F）。2小时后细胞结合增强，uPARAP/Endo180中细胞内小泡中有一些胶原蛋白⁺外植体（G），但不在uPARAP/Endo180中^−/−外植体（H）。（一） uPARAP/Endo180基质细胞胞内囊泡中胶原的优势定位⁺与uPARAP/Endo180中2 h后相比，4 h时的外植体经常与核周位置的LysoTracker阳性囊泡共定位，而胶原蛋白在细胞外纤维样结构中的位置组织化程度增加^−/−外植体（J）。（K和L）105天龄小鼠乳腺肿瘤基质细胞的高倍透射电子显微照片的代表性示例，显示靠近uPARAP/Endo180细胞核的细胞内胶原内含物（星形）⁺uPARAP/Endo180中成纤维细胞（K）和胶原（star）的胞外定位^−/−肿瘤（L）。箭头（L）表示质膜的位置。棒材：（B–J）40μm；（K和L）500纳米。

**图3。**
**uPARAP/Endo180缺陷乳腺肿瘤中的胶原蛋白积聚。**uPARAP/Endo180外观的代表性示例⁺肿瘤（A、C、E、G和I）和uPARAP/Endo180^−/−免疫组化染色I型胶原（A和B）、IV型胶原（C和D）、纤维连接蛋白（E和F）、多糖蛋白（G和H）和巢蛋白（I和J）后的肿瘤（B、D、F、H和J）。uPARAP/Endo180型^−/−肿瘤细胞巢周围的肿瘤基质（箭头）中胶原明显积聚（A–D，箭头），而肿瘤细胞巢附近的纤维连接蛋白、巢蛋白或聚糖沉积（箭头）没有明显变化（E–J，箭头）。（K） uPARAP/Endo180中I型胶原、IV型胶原、纤维连接蛋白、巢蛋白和核心蛋白积聚的组织形态计量学定量⁺（交叉阴影条）和uPARAP/Endo180^−/−（阴影条）肿瘤。（五十） uPARAP/Endo180中Col1A1和Col4A1 mRNA的Northern blot分析⁺（交叉阴影条）和uPARAP/Endo180^−/−（阴影条）肿瘤。信号强度通过磷光图像分析确定，并归一化为GAPDH mRNA信号强度。误差条显示了uPARAP/Endo180提取物的SEM（M）明胶酶谱图（顶部）⁺（1-3车道）和uPARAP/Endo180^−/−肿瘤（4-6道）和反向酶谱（底部）显示酶谱活性的MMP-2、MMP-9和TIMP-2的数量。左侧显示了MMP-2和活性MMP-9产生的裂解区位置以及TIMP-2抑制裂解区。分子质量标记（kD）的位置显示在右侧。（N–U）uPARAP/Endo180中MT1-MMP（N、O、R和S）和MMP-13（P、Q、T和U）mRNA表达原位杂交的代表性示例^−/−肿瘤（N–Q）和uPARAP/Endo180⁺肿瘤（R–U）使用³²P标记的反义探针和互补义探针。uPARAP/Endo180充足和缺乏肿瘤中的特异性杂交信号在肿瘤细胞巢周围的基质细胞（箭头）中观察到（箭头）。对两种基质金属蛋白酶中的每一种进行了六种肿瘤的分析。棒材：（A–J）500μm；（N–U）100μm。所有p值均由双尾t吨测试。

**图4。**
**uPARAP/Endo180促进乳腺肿瘤进展。**uPARAP/Endo180的累积肿瘤负担散点图⁺（开圈）和uPARAP/Endo180^−/−（填充圆圈）95（A）和105（B）日龄小鼠，通过死后测量切除乳腺肿瘤的重量确定。水平条表示平均值。由双尾确定的P值t吨给出了检验和Wilcoxon秩和检验。N表示所分析的小鼠数量。

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1. Behrendt，N.2004年。尿激酶受体（uPAR）和uPAR相关蛋白（uPARAP/Endo180）：组织重塑过程中参与基质转换的膜蛋白。生物化学。385:103–136.-公共医学
1. Bernstein、E.F.、Y.Q.Chen、J.B.Kopp、L.Fisher、D.B.Brown、P.J.Hahn、F.A.Robey、J.Lakkakorpi和J.Uitto。长时间阳光照射会改变真皮乳头的胶原蛋白。通过northern分析、免疫组织化学染色和共焦激光扫描显微镜对防晒和光老化皮肤进行比较。美国学术期刊。皮肤病。34:209–218.-公共医学
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1. 钱伯斯、A.F.、A.C.格鲁姆和I.C.麦克唐纳。2002.转移部位癌细胞的传播和生长。Nat.Rev.癌症。2:563–572.-公共医学

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[1] Behrendt，N.2004年。尿激酶受体（uPAR）和uPAR相关蛋白（uPARAP/Endo180）：组织重塑过程中参与基质转换的膜蛋白。生物化学。385:103–136.-公共医学

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