Extensive sprouting of sensory afferents and hyperalgesia induced by conditional expression of nerve growth factor in the adult spinal cord

doi:10.1523/JNEUROSCI.20-12-04435.2000

.2000年6月15日；20（12）：4435-45。

doi:10.1523/JNEUROSCI.20-12-04435.2000。

成人脊髓神经生长因子条件性表达诱导感觉传入纤维广泛萌芽和痛觉过敏

M I罗梅罗¹, N兰加帕, L李, E光脚, M G加里, G M史密斯

附属公司

PMID： 10844012
预防性维修识别码： PMC6772437型
内政部： 10.1523/JNEUROSCI.20-12-04435.2000

成人脊髓神经生长因子条件性表达诱导感觉传入纤维广泛萌芽和痛觉过敏

M I罗梅罗等。神经科学. 2000.

.2000年6月15日；20(12):4435-45.

doi:10.1523/JNEUROSCI.20-12-04435.2000。

作者

M I罗梅罗¹, N兰加帕, L李, E光脚, M G加里, G M史密斯

附属

¹美国德克萨斯州达拉斯市德克萨斯大学西南医学中心麻醉与疼痛管理系，邮编75235。

PMID： 10844012
预防性维修识别码： PMC6772437型
内政部： 10.1523/JNEUROSCI.20-12-04435.2000

勘误表in

神经科学杂志2000年11月15日；20（22）：1b

摘要

生长因子的遗传转移被认为是一种潜在的策略，可以改变成年中枢神经系统的非许可性，从而诱导轴突再生。为了评估神经营养因子或细胞粘附分子的过度表达是否会影响轴突可塑性，将编码成纤维细胞生长因子-2（FGF-2/Adts）、神经生长因子（NGF/Adts）、神经营养因子-3以及细胞粘附分子N-钙粘蛋白和L1的腺病毒注射到成年脊髓的背角。转基因表达主要定位于背角的星形胶质细胞和腹角的运动神经元。除NGF/Adts外，这些因子的过度表达未能增加轴突萌芽。注射NGF/Adts后8天，脊髓背角内的轴突萌芽明显，4周后，整个脊髓背角均出现广泛的喷动，延伸至腹角和侧索白质。这些轴突主要被鉴定为表达降钙素基因相关肽和P物质的伤害性纤维亚群。行为分析显示，FGF-2和NGF治疗的动物在网格行走网格行走任务的问题和受到。这些结果表明，给药促生长分子可以诱导正常成人初级感觉神经元的强大轴突可塑性进入转基因表达区域，从而引起行为反应的显著改变。这一观察结果还表明，旨在重建疾病或损伤路径的基因转移协议也应设计为防止相邻未受影响神经元的正常电路萌芽。

PubMed免责声明

数字

**图1。**
腺病毒编码神经细胞粘附分子的Western blot和功能分析(A类)，N-cad(B类)和L1(C类)，成纤维细胞生长因子-2(D类)或神经生长因子(E类). 原代星形胶质细胞的蛋白质印迹显示，随着病毒滴度的增加，转基因表达呈剂量依赖性增加。FGF-2/Adts的蛋白印迹(D类)和NGF/Adts(E类)是分泌到条件培养基中的蛋白质，而其他的蛋白质印迹(*A–C*)是从单层中分离出来的蛋白质。F类对用NCAM/Adts、N-Cad/Adts和L1/Adts预处理的细胞悬浮液进行的粘附试验表明，单个细胞的数量减少，从而细胞聚集物随时间增加而增加。横坐标表示在纵坐标上指示的时间测量的单个单元格的比率(编号)除以孵化前的数字(不). 经对照病毒预处理的细胞聚集性几乎没有变化(*GFP/广告*).G公司根据ELISA测定，在每个细胞～25 pfu中添加FGF-2/Adts导致BrdU掺入3T3成纤维细胞的剂量依赖性增加。*H（H）*与LacZ/Adts预处理的星形胶质细胞条件培养液相比，经NGF/Adts处理的原代星形胶质细胞的条件培养液使DRG神经元的存活率提高了约五倍。存活的DRG神经元数量取决于NGF/Adts处理的星形胶质细胞条件培养液的浓度。

**图2。**
日冕的显微照片(A类,B类)和矢状的(C类)显示NT-3的范围和定位的L4–L5腰椎脊髓切片(A类)，一级(B类)和N-Cad(C类)转染后8天。在位于背角的细胞上观察到基因转移(*DH（决断高度）*)以及腹侧运动神经元(*VMN公司*)注射的同侧。注射L1/Adts的脊髓被人L1特异性抗体双重标记(D类,F类)以及任一GFAP(E类)或神经丝(*G公司*).D类,E类脊髓背侧灰质和白质中L1阳性细胞大多为GFAP阳性星形胶质细胞(箭头). 转基因表达明显延伸至背根进入区(箭头).F、 G公司，在腹角内，大多数L1阳性细胞共同表达神经丝(*小箭头*)具有运动神经元的形态。比例尺表示放大倍数。

**图3。**
用LacZ治疗的动物腰椎脊髓后角含CGRP初级传入纤维的免疫细胞化学观察(A类)，FGF-2(B类)，一级(C类)、NGF(D类)，N-Cad(E类)，或NT-3(F类)转染后8d。除NGF治疗的动物外，脊髓背侧促生长分子的诱导表达并没有改变CGRP伤害感受器的正常神经支配模式。相反，NGF诱导CGRP阳性轴突在整个转导区广泛萌芽(D类). 将数字化图像进行对比转换，以更好地识别染色的轴突。这个镶嵌(A类′,B类'）英寸B类说明了用于获取表1中所述数据的区域的位置和相对大小。比例尺：B类–F类等同于A类.

**图4。**
脊髓注射NGF/Adts的显微照片显示CGRP阳性轴突随时间持续生长。A类，注射后8天，在背角的I–IV层内轴突萌芽明显(D类)但不在腹角(*G公司*).B类注射后16天，轴突密度遍布背角(E类)，侧索(如果)，中央运河(*c（c）*)和腹角(*H（H）*)与8天前观察到的相比有所增加。背部放大倍率更高(E类)和腹部(*H（H）*)这些区域显示了许多单独的CGRP阳性纤维。C类，注射后32天，表达NGF的整个区域变得与CGRP阳性纤维非常密集。F类高倍放大后的背角显示出密度如此之大，以至于无法区分单个轴突。我，在腹角内，轴突萌芽的数量也增加了，但没有背角显著增加。比例尺：B类和C类等同于A类;E类–我等同于D类.

**图5。**
注射NGF/Ad后32天动物相邻脊髓背侧切片的显微照片。CGRP阳性的免疫学定位(A类,B类)和P阳性物质(C类,D类)神经纤维显示，表达这两种肽的感觉传入纤维对NGF的反应延伸了神经突起。这些轴突在两个灰质内萌芽(*Gm公司*)背角和白质(*Wm（重量）*)侧索。相反，通过组织化学观察表达抗氟酸性磷酸酶的初级传入纤维(D类,E类)这些轴突对NGF无反应。比例尺：A类和C类等同于E类;B类和D类等同于F类.

**图6。**
与注射NGF/Adts（●）和FGF-2/Adts（▾）相关的痛觉过度和行为改变，但与NT-3/Adts无关(▪）。A类，通过测量注射后-1、8、16、24和32 d热刺激时爪子收回的潜伏期来评估伤害性反应，结果显示右（实验）爪子和左（对照）爪子之间的差异。B类，正确放置右侧(*实体符号*)和左边(*打开的符号*)在腺病毒注射后1、8、16、24和32天，当大鼠沿着网格跑道行走时，通过检查它们的爪子来确定。与NT-3/Adts对照组或对侧后足相比，注射NGF/Adts的大鼠的足部位置较差(左边)注入侧。C类在休息时，所有注射NGF/Adts的大鼠都表现出保护行为，包括将受折磨的后爪紧贴腹部(箭头)而动物注射FGF-2/Adts或NT-3/Adts(D类)未显示此行为。数据表示为平均值±SEM*第页< 0.05; **第页< 0.01.

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