临床科学（伦敦）。作者手稿；PMC 2022年3月25日提供。
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子痫前期的表观遗传过程及其对胎儿的影响发展与慢性健康
密西西比中心生理和生物物理系卓越围产期健康，密西西比大学医学中心，2500美国MS 39216，Jackson，North State Street。
摘要
子痫前期（PE）是母婴发病的主要原因死亡率与胎儿生长不良、宫内生长受限有关（IUGR）和低出生体重（LBW）。接受体育锻炼的女性后代晚年患心血管疾病的风险增加。然而，确切地说PE的病因尚不清楚。此外，没有有效的干预措施治疗PE或缓解IUGR和慢性疾病的发育起源胎盘对胎儿的生长发育至关重要。表观遗传调控过程，如组蛋白修饰、microRNA和DNA甲基化在胎盘发育中起重要作用，包括对滋养层细胞侵袭和重塑的调节作用螺旋动脉。导致胎盘基因改变的表观遗传过程PE中的表达介导有助于发育的下游效应胎盘功能障碍是PE发病的关键介质，胎儿受损生长和宫内发育迟缓。因此，本综述将集中于表观遗传过程有助于PE和IUGR的发病机制。理解表观遗传学有助于胎盘正常发育的机制及其启动PE中的事件可能导致PE中新的治疗靶点，从而改善胎儿生长和缓解后代CV风险增加。
介绍
子痫前期（PE）是母婴发病的主要原因死亡率，影响美国5-7%的妊娠造成全球70000多名产妇死亡和500000名胎儿死亡年[1]。PE的特点是妊娠期高血压伴收缩压（BP）≥140 mmHg或舒张压≥90 mmHg，蛋白尿≥300 mg/24 h[1,2]。通常，PE发生在两个阶段，胎盘功能障碍首先发生早在20第个妊娠周[三]。体育课与多种病理生理过程有关，包括受损植入、胎盘缺血、全身炎症和内皮功能障碍[2,4,5]。胎盘起着至关重要的作用PE在母亲和PE胎盘功能障碍病因中的作用对母亲未来心血管健康的终身不利影响她的孩子[6,7]。胎盘缺血导致胎盘稳态失调是PE的起始因素[2]并且是西方世界宫内生长受限（IUGR）的主要原因[8]。大量研究表明妊娠期高血压与妊娠期血压和心血管疾病风险增加有关后代[9–15]。然而，尽管经过几十年的研究，到目前为止没有有效的治疗干预措施来治疗PE[16,17]或缓解胎儿宫内发育迟缓和后代慢性疾病的发育起源[18]。临床上PE治疗保持了母亲的稳定和胎儿的早期分娩导致早产或低出生体重（LBW），也与后代CV风险[19]。然而，任何对母亲实施的治疗干预必须在没有影响胎盘灌注、胎儿发育和CV健康后代。
关于体育的起源有很多理论没有确切的共识[20]，的胎盘被认为是PE发展的必要成分[20]。正常妊娠期间，胎盘细胞滋养层细胞（CT）侵入子宫肌层的螺旋动脉，导致涉及平滑肌层紊乱的血管重塑以确保向发育中的胎儿提供充足的营养[20]。PE胎盘植入中断导致胎盘缺血[20,21]缺氧、炎症、氧化生成压力与宫内发育迟缓[2,22]。然而，确切的分子机制PE中胎盘功能障碍和胎儿生长受损的发生并非清除。
PE的发病机制涉及多种血管生成机制包括促血管生成因子和抗血管生成因子的失衡。上调监管抗血管生成因子，如可溶性fms如酪氨酸-1（sFlt-1）和可溶性fms胎盘中的内皮素（sEng）与异常胎盘血管形成有关[23,24]。增加产生一种对抗性自身抗体PE中的血管紧张素（ANG II）1型（AT1）受体（AT1-AA）[25]与sFlt-1产量增加有关[26]和内皮素[27]。实验研究表明AT1-AA导致血压升高、内皮素水平升高和水平降低血管舒张剂，如一氧化氮（NO）[28]。总的来说，这些研究表明这些因素的不平衡有助于PE中母亲内皮功能障碍的发展。
表观遗传过程在胎盘基因表达中起着关键作用发展与功能[29,30]。表生过程，或环境如何在不改变DNA序列的情况下影响基因表达的变化妊娠期缺氧导致适应性反应改变的机制PE中的胎盘环境。然而，研究检查表观遗传的重要性PE和IUGR的病因学调控非常有限，尤其是机制性调控使用成熟实验模型进行的研究。许多研究表明许多表观遗传机制参与基因表达的调控在发育和分化组织中[31–34]。审核人：Apally等人，这些机制包括DNA甲基化、生物发生和非编码RNA的作用，如microRNAs（miRNAs）和组蛋白修饰[35]。表观遗传变化也可能发生在细胞信号、环境因素和正常细胞过程的反应因此，在细胞功能的各个方面发挥作用，如复制、细胞进展性损伤修复、转录、代谢、迁移和存活[36]。
在本次审查中，我们将对已知的表观遗传调控有助于胎盘的正常发育和PE和IUGR的胎盘功能障碍(). 这些包括表观遗传机制，如DNA甲基化、miRNAs和组蛋白修饰。最近的出版物通过以下方式确定了潜在的机制母亲营养、母亲压力和/或其他母亲的哪些变化包括有毒物质在内的环境暴露可以改变妊娠期印记基因对胎儿发育的影响[33,34,37]。表观遗传学靶点的鉴定与PE相关的可能识别潜在的生物标志物以诊断PE的发病，以及根据严重程度对PE进行分类[38,39]。对以下领域很重要慢性病的发展规划，通过了解表观遗传学改变在PE中的重要性导致胎盘功能障碍和宫内发育迟缓可能导致潜在靶点的确定和新的治疗缓解胎儿生长受限和降低风险增加的方法后代患有慢性疾病。
宫内发育迟缓的病因胎盘缺血对胎儿生长的影响及其机制综述表观遗传调控的适应性变化，如DNA甲基化、miRNAs和胎盘缺血导致组蛋白修饰导致IUGR后代。
慢性病发展规划：历史视角
健康与疾病的发展起源理论（DOHaD）指出在早期生命或发育的关键时期导致慢性病[40]。1989年，David博士贝克证明儿童出生体重与血压呈负相关[41]接下来的第二项研究表明据报道，出生体重与随后的死亡呈负相关冠心病患者的生活[42]强调早期生活事件对心血管健康有长期影响。当前围绕发展起源理论的文献长期健康远不止CV疾病。糖尿病、肥胖、代谢综合征、哮喘和精神疾病都与胎儿发育不良有关贫困导致的增长子宫内环境[43]。因此，考虑到仅CV疾病一项，很明显产前生活中的不良事件包括胎儿接触PE对我们的慢性健康有很大的潜在影响人口。慢性病发育起源的潜在病因包括CV风险是多因素的，在PE中涉及许多复杂的机制例如胎儿营养不良和暴露于胎盘缺氧。
慢性病的发展规划：起源于体育
PE改变妊娠期正常胎盘发育，导致母亲和后代的短期和长期并发症胎盘是母亲和胎儿之间的主要接口，在胎儿发育过程中起着重要作用调节发育中胎儿营养素供应的作用[22,44]。负责胎儿正常发育的营养素包括氧气、葡萄糖、，氨基酸和脂肪酸都处于严格的调节机制下[44,45]。这些调控机制包括表观遗传修饰比如DNA甲基化和去甲基化，miRNAs和组蛋白修饰，可以改变胎盘的发育从而改变营养PE供应[46]。胎儿LBW营养不足是非对称生长和心血管风险增加的根本原因在以后的生活中[47]。胎盘功能障碍PE改变胎儿氧分时，胎盘缺氧引起的反应胎儿分娩也有助于宫内发育迟缓[48]。
慢性病的发展规划：临床相关性
许多临床和实验研究报告了相反的关系早期不良事件（如PE）与晚期慢性病之间包括CV风险。患有PE的女性的后代血压较高[7]。模拟PE病因的实验模型提供原则证明并证明性别和年龄差异IUGR后代的血压和心血管风险增加[49–51]; 观察在人类PE的后代中也有报道[9–15,18,52]。然而，胎盘功能障碍是胎儿生长不良的关键因素以及子宫内编程后代CV风险增加，尚不清楚。
有力的证据表明，开发时间从怀孕、怀孕、出生和婴儿对相互作用非常敏感在基因组和环境之间，并导致终身后果在后代中[53,54]。动物和人类研究都表明，早期基因组的翻译模式在调节一个人的个人慢性病风险更大的生活轨迹疾病[55–60]。在发展过程中，环境刺激不仅决定短期，还决定长期和跨代表观遗传印记导致的遗传性状[58,61]。因此，表观遗传过程在胎盘发育和正常妊娠胎儿生理与PE[29]。
DNA甲基化
DNA甲基化是最常见的表观遗传机制，是在胞嘧啶中共价添加额外的甲基，胞嘧啶通常位于胞嘧啶-磷酸鸟嘌呤（CpG）二核苷酸位点。CpG位点出现高被称为CpG岛的基因组区域的频率，是转录因子[62]。几乎一半包括许多家政基因在内的人类基因组含有CpG岛[63]。DNA甲基化是一个生物化学过程由DNA甲基转移酶（DNMT）执行，该酶在所有高级生物体的发育和生长[62]。DNA甲基化是一种可遗传的表观遗传标记，与许多重要的生理过程，如基因调控、基因组印迹和转座因子的抑制[62]。它在许多重要的细胞功能中也起着关键作用，包括胚胎发育、转录、染色质结构和X染色体灭活[62]。DNMT1占主导地位负责恢复半甲基化的哺乳动物DNA甲基化酶位点转化为完全甲基化的位点称为维持甲基化。DNMT3A和DNMT3B主要参与新位点的DNA甲基化，也称为从头开始甲基化。DNA甲基化抑制转录或转录后RNA降解导致下游基因沉默目标[64]。
PE过程中DNA甲基化：胎盘的作用
许多研究表明，患有卵巢癌的女性胎盘中的基因表达发生了改变聚乙烯[65]。在Vaiman等人的一项研究中在细胞中起主要作用的多种转录因子的启动子对炎症、缺氧、DNA损伤和细胞增殖的反应上调或下调[65]提示这些基因在PE病因学中的重要作用PE基因表达下调可能部分涉及表观遗传变化这是对异常胎盘环境的反应。PE中的胎盘以高氧和活性氧（ROS）增加为特征[66]。Mayne等人确定62与加速DNA甲基化相关的异常位点早期PE中的胎盘老化[67]。因此，氧化应激可能会导致滋养层细胞，这可能是PE患者的胎盘环境[68]。大多数报告DNA甲基化变化的研究与PE中胎盘发育关键因子的基因表达相关的[69]。一个来自Almomani等人最近的研究使用了对公开可用数据的严格分析DNA甲基化数据集显示CpG的显著差异甲基化两个不同验证PE队列中的岛甲基化表型（CMIP）[69]。然而，使用衍生的细胞系从妊娠早期的人外滋养层细胞（EVTs）中HTR8/SVneo细胞系，Wang等人证明，使用小干扰RNA（siRNA）抑制剂与表达增加有关血管内皮生长因子A（VEGFA）、VEGFC、，低氧诱导因子1-α（HIF1α）和RELA原癌基因RelA[70]。增加这些基因的表达表明缺氧和血管生成/抗血管生成因子对PE的病因至关重要，这些研究表明，表观遗传变化与缺氧和胎盘功能不全是PE的特征。
其他研究表明，DNA甲基化在滋养层细胞分化。患者胎盘腺苷水平升高带PE[71]。Huang等人报告腺苷诱导培养人滋养层细胞DNA低甲基化升高以及外源性自身抗体诱导的PE小鼠模型[72]。通过基因缺失Huang等人的PE小鼠模型中腺苷的增加也证明腺苷的减少阻止了PE的特征，包括增加BP与改善滋养层低甲基化[72]。这项研究的结果表明腺苷，一种在反应中变得失调的关键信号分子缺氧，通过表观遗传导致异常滋养层侵袭与靶组织DNA甲基化变化相关的过程PE的发病机制。基因表达的变化也与早期对同源异型盒基因调控起关键作用的事件。同源异形盒基因家族（HOX）在胎盘发育中起着重要作用。HOX基因显示妊娠期不同的甲基化模式，有增加的趋势妊娠期甲基化[73]。在许多HOX基因中，TLX1、HOXA10和DLX5显示DNA甲基化的增加对应于mRNA表达的减少晚期妊娠[74,75]。使用siRNA下调这些基因无并发症足月妊娠的原发绒毛CT细胞培养导致增殖丧失和分化标记物增加[74]。然而，Zadora等人报告说大约70%的患者胎盘DLX5表达上调PE队列[75]。此外，扎多拉等表明，第一学期滋养层细胞中DLX5的上调是与细胞增殖减少有关[75]。总的来说，这些研究表明DNA甲基化与胎盘的正常发育有关，但在某种程度上妊娠时间特异性。
DNA甲基化也在胎盘生理学中起作用。例如，生物活性维生素D血浆浓度的调节是怀孕期间表观遗传学不结合[73]。生物活性维生素D调节免疫调节，钙稳态、细胞分化和细胞凋亡[76]。怀孕期间，DNA甲基化下调维生素D羟化酶（CYP24AI）消除维生素的启动子活性D介导的反馈激活[73],允许孕妇体内维生素D水平显著升高循环和在妊娠进展中发挥积极作用。维生素D缺乏会增加PE的风险[77];然而，维生素D的饮食摄入在体育方面没有差异。据报道，DNA甲基化的变化与蛋白质的变化有关参与维生素D调节的胎盘基因的表达新陈代谢[78]为DNA甲基化在PE胎盘功能障碍中的重要性。
PE期间的DNA甲基化：疾病的严重程度和发病率
基因组研究是另一种显示不同甲基化的方法早发或晚发PE患者的胎盘模式，提示这两种PE的病因不同[79–81]。早期PE显示全基因组增加与晚发性PE女性相比，高甲基化改变[81]。此外，杨等人确定了303PE女性的差异甲基化区域，其中214个为高甲基化和89个低甲基化[82]。基因，发现位于这些超甲基化区域使用了《京都基因和基因组百科全书》通路数据库资源被揭示与ATP转运相关，类固醇激素生物合成、细胞衰老和凋亡[82]。聚类分析的进一步注释Yeung等人的研究显示，Wnt家族HOX基因簇发生改变成员2（Wnt2）信号、受精和着床基因、ROS信号和细胞粘附[82]。Wnt2表达式患有PE的女性发病率下降[83]。老鼠Wnt2缺乏会导致胎盘缺陷，如胎儿丢失率高，螺旋动脉血管减少和重塑不良[84]。因此，胎盘DNA增加PE中Wnt2启动子区甲基化与减少正常滋养层侵袭的潜在机制螺旋动脉的重塑。
金属蛋白酶（MMPs）是一组特性良好的蛋白质，参与妊娠期滋养层侵袭和血管生成[85]。这个蛋白质家族由23锌2+-和钙2+-依赖性蛋白酶，可降解细胞外基质[85]带有MMP表达失调与PE等胎盘疾病相关[86]。MMP2和MMP9的减少是与妊娠早期螺旋动脉重构减少相关[87]。启动子甲基化患有PE的女性MMP9升高，提示其可能参与MMP9的下调，因此是浅层滋养层的促成因素入侵[88]。甲基化模式对于胎盘TIMP3，MMP抑制剂在早发PE中减少[89]。此外，TIMP3可能能够抑制通过阻断血管内皮生长因子与其受体的结合，导致血管生成受损血管发育[90]。其他许多胎盘基因参与肿瘤抑制、细胞粘附、细胞分化、滋养层细胞分化和/或侵袭与细胞信号转导PE中的DNA甲基化改变。这些基因包括SERPINB5系列[91]，DLX5[89]，FN1[92],国家发改委1[92]，BHLHE40[79]，INHBA[79]、CYP11A1[93]，SH3PXD2A[94]和NCAM1[95]胰岛素样生长的超甲基化因子1（IGF-1）[96]，CDX1[97]，WNT2型[82]，第11页[95]和COL5A1[95]。虽然直接的重要性PE胎盘甲基化状态的改变尚不清楚，这些研究强调未来研究的必要性，以探索DNA甲基化对疾病的病因和严重程度的重要性体育课。
DNA甲基化：胎儿生长与慢性疾病
慢性病的风险也可能发生在怀孕期间并发PE。胎盘11-β-羟基类固醇脱氢酶（11BHSD）将活性皮质醇转化为非活性形式，这是我们提出的机制被认为可以保护胎儿免受母体糖皮质激素的过度暴露。Jahnke等人报告称，怀孕期间的母亲压力与胎盘11BHSD甲基化增加与胎盘11BHSD表达减少，皮质醇反应过度婴儿的压力[98]。使用胎盘表观基因组全关联研究，Tekola-Aylel等人鉴定与低出生体重和成人2型糖尿病[99]。总之，这些研究表明胎盘DNA的改变甲基化可能有助于胎儿生长和胚胎发育的起源慢性病。
DNA去甲基化
除甲基化外，去甲基化也有助于滋养层细胞分化和发展。Jumonji C结构域蛋白6（JMJD6）作为一种新型氧传感器和组蛋白去甲基酶。Alahari等人报告胎盘JMJD6脱甲基酶活性在PE中显著降低结合von Hippel Lindau（VHL）的减少表达胎盘正常发育的调节剂[100]。使用药物诱导的缺氧模型怀孕小鼠Alahari等人证明了JMJD6和VHL的破坏与胎盘形态受损和胎儿生长有关氧张力的变化调节了VHL表达的表观遗传调控导致胎盘发育受损[100]。如上所述，MMP9甲基化增加启动子与MMP9表达减少和受损有关PE中的滋养层细胞侵袭。Li等人报告了十种水平的结合易位（TET2）酶导致MMP9下调[88]暗示去甲基化和PE病因学中的TET2-MMP9通路。
微小RNA
非编码RNA（ncRNAs）被定义为转化为蛋白质产品。有几种非编码RNA；然而，我们的审查将集中于miRNAs的重要性[101]; 一种小RNA，据报道在胎盘中起主要作用发育、生理学和病理学。miRNAs作为表观遗传调节剂是一种由19–24个核苷酸组成的单链RNA分子及其模式其作用主要是通过降解靶向mRNA转录物或抑制mRNA转化为蛋白质产品[101]。胎盘中检测到大量miRNAs表达来自19号染色体上的基因簇（C19MC）[102,103]。这个该簇包含46个内含子miRNA基因，表达58种miRNA。在人类胎盘，早在出生后5周检测到C19MC miRNAs的表达妊娠[104]。来自与EVT相比，血管CT中C19MC簇增加[105]。EVT细胞中C19MC簇的过度表达HTR8/Svneo线导致迁移减少，这表明C19MC簇作为滋养层细胞迁移减少的介质PE患者螺旋动脉重塑与胎盘缺血[105]。14号染色体miRNA簇（C14MC），另一个miRNA在胎盘中发现的簇，包括miR-127、miR-345、miR-370、miR431和miR-665参与调节关键生理过程，如免疫抑制、抗炎反应和低氧诱导反应[106]。然而，与C19MC、C14MC不同随着妊娠进展表达减少[106]表明许多miRNA的上调或下调有助于胎盘的正常发育和功能。
许多miRNAs也通过调节基因促进胎盘发育与滋养层细胞命运、侵袭和分化的调控有关。其中包括Let-7a、miR-17、miR-106a、miR-106b、miR-145、miR-155、miR377、，miR-141-3p、miR-200a-3p和miR-431[107,108]。例如，miR-431通过抑制ZEB1、对细胞分化和胚胎发育至关重要的转录因子[109]。miR-155增加胎盘活性氧通过抑制内皮型一氧化氮合酶（eNOS）基因的表达[110]。miR-106a抑制滋养层细胞通过靶向雌激素合成酶和靶向细胞色素P450家族，CYP19A1和胶质细胞缺失转录因子1（GCM1），负责调节滋养层分化[111]。miR-34靶向丝氨酸蛋白酶抑制剂SERPINA3，一种参与胎盘调节的基因调节，在胎盘疾病（如PE）中经常失调[112]。总之，miRNAs有助于各种各样的胎盘过程，包括滋养层生理，分化和侵袭。
miRNA和PE
2007年发表的关于PE中miRNAs的首批研究之一据报道，女性胎盘miR-210、miR-155和miR-200b表达上调带PE[113]。第一个全球使用微阵列技术对miRNAs进行转录组学分析2009年。在这项研究中，比较了对照组的严重PE显示，11个miRNA上调，23个上调下调的[114]。此外，在这些miRNAs的表达被组织成独特的染色体簇。PE中下调的胎盘簇包括13q31.3、14q32.31、Xq26.2和Xq26.3，而上调的胎盘簇包括19q13.42[114]。这些初步研究的目标是为了确定一个miRNA调节网络了解miRNA–导致异常的基因相互作用胎盘发育与PE发病机制[115]。随后进行了许多类似的研究；但直接相关性仍然是阻碍潜在重要性的关键缺失因素以及确定治疗和预防目标。
miRNA：胎盘血管生成
临床和实验研究表明妊娠期胎盘血管生成，确保充足的血液从胎盘为胎儿正常发育提供基质[116]。因此胎盘血管生成导致胎儿生长受损LBW会增加后代的CV风险[116]。大量miRNAs参与血管生成靶血管生成因子在PE中失调。Li等人报道miR-144和miR-29a在PE中过度表达[117]。Zhao等人的研究报告称，miR-16和miR-144体育锻炼女性人数增加[118]。使用Zhao等人的报告基因分析表明，miR-16和miR-144靶向VEGFA[118]，积极调节血管生成和血管内皮细胞生长的主要贡献者血管生成与血管通透性[119]。Wang等人还表明，miR-16在女性中上调重要的是，miR-16在蜕膜来源的间充质干细胞（dMSCs）活性和增殖活性降低[120]。dMSCs的转染抗miRNA-16活性增强[120]。总之，这些研究表明miRNAs在PE发病机制中的作用().
表1
显示PE期间差异表达的miRNAs胎盘血管生成的作用
| 胎盘血管生成 |
|---|
| 微小RNA | 表达式级别 | 靶基因表达 | 结果 |
|---|
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miRNAs在体育课
| | | |
| miR-144型 | 上调监管 | VEGFA的下调 | 降低滋养层细胞活力和增殖 |
| miR-16型 | 上调监管 | VEGFA的下调 | 降低滋养层细胞活力和扩散和入侵 |
| miR-17型 | 上调监管 | VEGFA、HIF1α、，MMP2、TIMP2、IL-8、TGF-β和EPHB4 | 降低滋养层细胞活力和增殖和入侵 |
| miR-20a型 | 上调监管 | VEGFA、HIF1α、，MMP2、TIMP2、IL-8、TGF-β和EPHB4 | 降低滋养层细胞活力和扩散和入侵 |
| miR-20b型 | 上调 | Ephrin B2和EPHB4的下调 | 血管发育受损 |
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miRNA在体育课
| | | |
| miR-126型 | 下调监管 | VCAM-1、SPRED1、PIK3R2 | 促血管生成因子减少 |
Ephrin B2（一种Ephrin-配体）和Ephrin-B型受体4（EPHB4），以及Ephrin受体，相互作用调节血管细胞粘附、排斥和迁移[121,122]。Ephrin-B2的促血管生成功能是通过调节VEGF受体2的内化和信号传导来实现（VEGFR2）和VEGFR3[121]。Wang等人。据报道，胎盘miR-17、miR-20a和miR-20b在PE中上调[123]。此外，使用在里面硅片分析表明，miRNA靶向预测数据库确定EPHB4为miR-17、miR-20a和miR-20b的靶基因；和重要的是，Ephrin B2是miR-20b的直接靶点荧光素酶报告活性[123](). 确定的其他目标通过生物信息学分析还包括其他重要的基因胎盘血管生成包括HIF1α、VEGFA、MMP2、TIMP2、，白细胞介素-8（IL-8）和转化生长因子β（TGF-β）[124]。HIF1α，转录缺氧诱导因子，调节VEGFA等基因强调其在调节正常胎盘重塑中的重要性妊娠和在PE发病机制中的潜在作用。MMP2和TIMP2也在妊娠早期螺旋动脉的重塑中发挥重要作用在初始阶段对细胞外基质的调节至关重要妊娠早期血管生成反应[125–127]。因此，在PE增加中，miR-17、miR-20a和miR-20b可能与下调许多与血管生成有关的基因，如HIF1α、VEGFA、，MMP2、TIMP2、IL-8和TGF-β，对细胞关键因子的抑制基质重塑与滋养层细胞增殖、侵袭和重塑螺旋动脉().
与miR-144、miR-29a、miR-17、miR-20a和miR-20b不同PE上调并与胎盘抗血管生成特性相关miR-126在PE中下调[128]。大量研究表明miR-126具有促血管生成特性[129–131]。Fish等人和Harris等人报告说miR-126的过度表达与血管细胞的下调有关粘附分子-1（VCAM-1），以及其他靶点的下调例如，与芽相关的EVH1结构域包含蛋白质1（SPRED1）和磷脂酰肌醇-3-激酶调节亚单位2（PIK3R2）[129,130](). VCAM-1是主设备血管生成调节剂，而SPRED1和PIK3R2在VEGF途径[129,131]。Fish等人也报道了小鼠胚胎内皮细胞中的miR-126与受损血管完整性[129]。Hong等人。据报道，PE中miRNA-126表达的减少与VEGF表达减少[132](). 总的来说，这些研究表明，VEGF途径在不同水平上受miRNA-126与血管生成特性呈负相关PE中[128] ().
miRNA:胎盘肾素-血管紧张素系统
在正常妊娠中，肾素、醛固酮和血管紧张素II增加，而孕妇血压保持正常，因为她们对ANG不敏感II介导的血管收缩[133]。在相比之下，研究报告显示，PE患者对ANG II的敏感性增强，尽管没有循环ANG II的额外增加[134]。一种涉及产量增加的免疫介导途径AT1R特异性不可知抗体AT1-AA[135]是妊娠啮齿动物中来自孕妇的AT1-AAs导致高血压，蛋白尿、胎盘异常与肾小球内皮病[136]暗示其在疾病的病理生理学。AT1-AA与AT1R的结合诱导sFlt-1和sEng的生产[135,137]。AT1-AAs还诱导细胞凋亡孕鼠胎盘、人绒毛胎盘和滋养层细胞单元格[137]。在患有PE的女性中AT1-AA水平也与sFlt-1的增加和血管内皮生长因子[137]。此外，AT1-AA还与增加IL-6生成、内皮素和胎盘刺激有关氧化应激[138]。
miRNAs有助于调节RAS和AT1-AA的产生。Teng等人报道，miR-155直接与AT1R的3′UTR结合[139]。他们还证明了miR-155的靶向破坏和下调与增加AT1R表达和增强ANGⅡ介导的phospo-ERK1/2活化(). 然而，miR-155在PE中的表达有争议。尽管一些研究报告miR-155减少PE中[140]，更多显示增加胎盘miR-155[113,132,140]提示miR-155的组织特异性表达和妊娠可能影响这种miRNA在PE病因学中的关键作用(). 为了增加复杂性，AT1R和AT1-AA的调控涉及其他miRNAs。Sansom等人指出miR-802与肠上皮内的AT1R直接相互作用[141]。然而，没有任何报告将miR-802与PE联系起来。此外，一些研究报告称PE患者胎盘miRNA-181a水平上调[142–144]。Liu等人的一份报告显示，胎盘的上调PE中的miRNA-181a与IL-6 mRNA表达增加有关[142]，一个因素也与PE中的AT1-AA[145,146]以及公认的和临床相关的PE的子宫灌注压降低（RUPP）模型[147] (). 此外，Liu等人表明miR-181a增强了IL-6通过激活p38和c-Jun N末端激酶（JNK）信号通路[142]。这些发现是否相关性或重要性指示不明确，但强调了PE的复杂性，需要进行额外的研究以了解miRNAs在PE发病机制中的重要性妊娠大鼠对IL-6输注的反应[145]表明IL-6刺激AT1-AA，AT1R的激活可调节IL-6诱导的PE.miR-1301，这在患有PE的女性中被发现降低，导致IL-6产生并导致AT1-AA水平增加[148]。此外，miR-1301的减少是与母亲血压升高有关[148] (). 拿总之，这些研究为miRNA参与RAS提供了重要支持PE期间的失调。
表2
显示PE期间差异表达的miRNAs，它们在胎盘肾素-血管紧张素系统的主要作用
| 胎盘肾素-血管紧张素系统 |
|---|
| 微小RNA | 表达式级别 | 靶基因表达 | 结果 |
|---|
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miRNAs在体育课
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| miR-155型* | 上调监管 | AT1R下调 | 后代发育受损 |
| miR-181a型 | 上调监管 | IL-6和AT1-AA的上调 | AT1R灵敏度提高 |
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miRNA在体育课
| | | |
| miR-1301型 | 下调监管 | IL-6上调 | AT1-AA产量增加 |
miRNAs：胎盘NO生成
NO是由NOS从L-精氨酸合成的生物制品正常情况下血管阻力和血流动力学变化的主要调节因子正常妊娠时NO和NOS增加[149]。Choi等人报告说NO、胎盘NOS活性、硝酸盐和亚硝酸盐的循环水平PE显著降低[149]。韦伯等。使用人内皮细胞证明剪切应力是与miR-21表达增加相关[150]。在本研究中，eNOS的磷酸化和NO的产生提示NO-NOS途径的激活增加[150]。有趣的是，有体育锻炼的女性人数有所增加miR-221和miR-222，但NO生成减少[144]。
PE患者胎盘miRNA-155水平也增加[113,140],miRNA-155有助于eNOS的调节[110]。Kim等人表明HUVEC中miR-155与eNOS表达和NO减少相关miR-155的抑制与eNOS的增加有关[110] (). Shen等人还表明miR-155是PE患者血清中过度表达[151]。这项研究还表明从PE患者血清中提取胎盘源BeWo细胞抑制eNOS靶向eNOS 3′UTR的miRNA-155表达[151] (). 因此，这些研究表明miRNA-155在PE的发病机制。然而，Kim等人报道了血清水平上调sEng、sFlt-1和PIGF与循环中NO水平升高有关尽管血清miR-155水平增加[110]。仅循环，而非胎盘特异性差异本研究中报告的因素强调了miR-155可能是组织特异性的。因此，这些研究的结果表明miRNA-155下调胎盘eNOS可能有助于降低胎盘NO生成导致胎儿宫内发育迟缓和心血管风险增加后代。
表3
| 胎盘NO |
|---|
| 微小RNA | 表达式级别 | 靶基因表达 | 结果 |
|---|
|
miRNA在体育课
| | | |
| miR-155型* | 上调 | eNOS下调 | NO生物利用度降低 |
miRNAs：滋养细胞功能的调节
PE中IUGR的主要原因之一是滋养层细胞不足螺旋动脉的侵犯和重塑。大量研究表明miR-195、miR-376c或miR-378a-5p促进靶向成分的滋养层细胞和胎盘移植物TGF-β途径包括激活素II型受体（ActRIIA），激活素受体样激酶5（ALK5）和Nodal[152–154]; 分别是。女性体内MiR-195和MiR-376表达下调带PE[155,156]。Bai等人表明miR-195是PE下调[152] (). 此外，该研究报告通过在HTR8/SVneo细胞中过度表达miR-195靶向ActRIIA促进细胞侵袭[152]。Fu等人。表明miR-376c的循环和胎盘水平在体育专业女性[153]。此外，这研究表明，miR-376c在HTR8/SVneo细胞中的过度表达促进了通过抑制ALK5、，结节与TGF-β途径[153](). Luo等人表明胎盘外植体中miRNA-378a-5p的抑制使滋养层细胞减少通过抑制胎盘的侵袭和胎盘外植体的生长TGF-β/结节/ALK途径[154](). 总的来说，这些研究表明，抑制这些miRNAs可能是一种机制有助于减少螺旋动脉的增殖和侵袭在PE中。
表4
显示PE期间差异表达的miRNAs，它们在滋养细胞功能调节的主要作用
| 滋养层功能的调节 |
|---|
| 微小RNA | 表达式级别 | 靶基因表达 | 结果 |
|---|
|
miRNA在体育课
| | | |
| miR-29b型 | 上调监管 | 下调MCL-2、MMP2和VEGFA（血管内皮生长因子） | 滋养层侵袭减少 |
| miR-30型 | 上调监管 | IGF-1的下调 | 滋养层侵袭减少 |
| miR-134基因 | 上调监管 | ITGβ-1的下调 | 滋养层侵袭减少 |
| miR-299型 | 上调监管 | HDAC2下调 | 滋养层侵袭减少迁移 |
| miR-181a型 | 上调监管 | IGF2的下调 | 滋养层侵袭减少迁移 |
| miR-675型 | 上调监管 | IGF2的下调 | 滋养层侵袭减少迁移 |
| miR-20a型 | 上调监管 | FOXA1下调 | 滋养层侵袭减少迁移 |
| miR-4421型 | 上调监管 | CYP11B2下调 | 滋养层细胞增殖减少细胞周期阻滞 |
|
miRNAs在体育课
| | | |
| miR-195型 | 下调 | TGF-β、ACTRIA和ALK5公司 | 滋养层侵袭减少 |
| miR-376c型 | 下调监管 | TGF-β、ACTRIA和ALK5公司 | 滋养层侵袭减少 |
| miRNA-378a-5p | 下调监管 | 转化生长因子-β/Nodal/ALK降低 | 滋养层细胞增殖减少入侵 |
尽管这些研究表明miR-195、miR-376c具有重要作用和378a-5p，其他研究表明其他miRNAs也发挥重要作用，包括miR-299、miR-181a和miR-134。这些miRNA的靶点包括HDAC 2、IGF2和整合素β1（ITGβ1），在胎盘中起关键作用的因子生物学[157,158,159,160]。miR-299的表达在体育专业女性[157]。此外，这Gao等人的研究表明，miR-299在HTR-8/SVneo细胞中的过度表达抑制HDAC2表达并抑制滋养层细胞入侵和迁移[157] (). Wu等人报告说抑制HTR-8/SVneo细胞的侵袭和迁移涉及抑制miR-181a合成的IGF2[158]。Keniry等人。据报道，抑制细胞增殖还涉及靶向IGF2通过miR-675，H19的功能成分，一种发挥其通过提供miRNA前体实现功能[159] (). Zou等人。报道的miR-134通过靶向抑制滋养层细胞浸润ITGβ1，这种作用被miR-134抑制所消除[160] (). PE与循环和胎盘miR-181a和miR-134[142–144,158,160]提示这些miRNAs在然而，其他miRNA也参与滋养细胞的调节侵袭和迁移突出了胎盘发育的复杂性PE的发病机制
Li等人发现miR-29b的上调可诱导滋养层细胞HTR-8/SVneo细胞凋亡及抑制滋养层细胞侵袭和血管生成BeWo细胞与髓系白血病3′UTR直接结合序列1（Mcl-1）、MMP2、VEGFA和ITGβ1[161] (). 重要的是，这项研究还显示了与miR-29b和PE中的这些靶基因[161]提示该miRNA与PE的发病机制。Wang等人报道，miR-20a在女性PE患者的胎盘[162]。这个这项使用滋养层细胞系JEG-3细胞的研究也报告说miR-20a的过度表达导致细胞增殖抑制和通过抑制叉头盒蛋白A1（FOXA1）mRNA和蛋白的迁移表达式[162] ().
Niu等人报告称，miR-30a在PE患者及HTR-8/SVneo细胞miR-30上调抑制IGF-1 mRNA和蛋白表达与增加凋亡PE[163]。本研究还证明miR-30A在JPEG细胞中的过度表达可以减少细胞侵袭[163] (). Gao等人表明miR-4421参与醛固酮合成酶基因（CYP11B2）的下调导致滋养层细胞增殖抑制和细胞周期阻滞进展[164]胎盘miR-4421是在PE中也高表达[164]提示另一种miRNA在胎盘受损病因中的作用PE的发展。尽管有报道称PE中miRNAs表达增加相关的，使用滋养层细胞系如HTR-8/SVneo或JPEG提供因果关系的证据。然而，细胞系的使用可能无法模拟PE中胎盘的生理学表明还需要进一步研究证实miRNAs在胎盘功能障碍病因中的重要性显然，调节胎盘滋养层细胞侵袭的机制是正常妊娠的复杂性，PE更是如此。总之迄今为止的研究表明，miRNAs在胎盘发育中起主要作用通过调节胎盘血管生成、RAS、NOS和NO的生成，以及正常妊娠和异常胎盘对滋养层功能的调节体育发展。
组蛋白修饰
组蛋白修饰是一个表观遗传过程，它修饰组蛋白通过包括翻译后修饰（如组蛋白）的酶产生的蛋白质甲基化、乙酰化、磷酸化和泛素化。组蛋白修饰通过修改染色质致密程度改变基因表达[165]尤其是组蛋白的乙酰化特定赖氨酸（K）和精氨酸（A）残基上的H3和H4[165]。组蛋白赖氨酸甲基化可导致活化或抑制，取决于甲基化的位置。例如，甲基化组蛋白H3赖氨酸9（H3K9）、H3K27和H4K40被认为是失活标志物与浓缩和转录不活跃的染色质有关，而H3K4和H3K36的甲基化被认为是激活标记，与具有活性转录[166]。乙酰化赖氨酸残基的N端由组蛋白乙酰化酶（HATS）和通常与染色质的激活有关；而组蛋白赖氨酸残基的脱乙酰化（HDAC）由HDAC进行，并导致染色质凝聚与基因转录失活[165]。
表观遗传修饰，包括组蛋白修饰，在对环境变化的响应。怀孕期间，表观遗传修饰可在缺氧时发生，缺氧是胎盘和胎儿的重要调节器发展[167]。两者兼而有之在里面体外和体内Wellman等人报告缺氧上调组蛋白去甲基化酶Jumonji结构域包含1A（JMJD1A）[167]。HDAC2的调节控制缺氧反应[167]。对于两者，HIF1α在调节这些低氧调节HDAC[167,168]导致表观遗传修饰DNA包装蛋白组蛋白H3和靶基因的反式激活会进一步加重PE表型[167,169]。HIF1α也通过不同机制在滋养层细胞分化中发挥重要作用表明正常情况下HIF1α和HDAC之间需要串扰滋养层分化[169,170]。滋养层融合是必不可少的步骤维持合胞体滋养层，一层特殊的上皮细胞与母体血液直接接触。Syncytin是合胞体滋养层形成，由多个不同的途径包括胎盘特异性转录的调节因子，胶质细胞缺失a（GCMa）。GCMa的监管涉及HATS和HDAC[171]GCMa乙酰化受cAMP反应元件结合蛋白（CREB）控制以激活cAMP/PKA途径刺激滋养层融合[171]。MMPs和TIMPS也是滋养层细胞侵袭的主要调节因子MMPS和TIMPS的差异表达与H3K9/29me3相关[172]。因此，许多研究表明组蛋白修饰在胎盘正常发育中起着关键作用。然而，很少有研究涉及组蛋白修饰在PE中的重要性RUPP啮齿动物胎盘模型的胎盘细胞系和胎盘Eddy等人报告组蛋白H3乙酰化减少，DNA甲基化在模拟氧气条件下显著增加PE中的缺氧和胎盘缺血表明胎盘受缺氧调节[173]。糜酶，一种与炎症和PE患者血管功能障碍加重[174]。Wang等人表明，抑制HDAC与糜蛋白酶表达增加表明HDAC表达的改变可能导致PE中的胎盘功能障碍[174]。显然，组蛋白修饰等表观遗传过程有助于胎盘的正常发育。然而，他们在PE中的作用仍不清楚强调需要进行额外研究，以便充分了解组蛋白修饰不仅在PE的发生和发展中起作用，而且还有IUGR的发育，它与后代中的慢性疾病。
基因组印迹
哺乳动物有印记基因，可以调节胎盘发育与胎儿生长[175]。大多数哺乳动物的常染色体基因由两条亲代染色体共同显性表达。然而，在基因组印迹中，从父母一方遗传的等位基因被抑制通过表观遗传过程产生印迹或单等位基因表达特定于一个来源的父代[175]。单等位基因表达是差异表观遗传的结果包括DNA甲基化、组蛋白修饰和miRNA的过程[176]。最近的报告表明200个受到印记表达的基因[176,177]。这个胎盘在印记的生理事件中尤其重要，因为它在调节胎儿生长发育中的作用。Zadora等人报告由于印迹的丧失，DLX5在PE中上调，并与增殖受损[75]。Barbaux等人。确定唐氏综合征细胞粘附分子（DSCAM）为一个印迹基因人胎盘[177]建议角色促进胎儿生长。Moore等人报告说，基因印记沉默一个有助于胎儿生长的父母等位基因表达IGF-1及其受体等促进胎儿生长的基因，而母体表达基因，如Pleckstrin同源结构域家族A成员2(PHLDA2）消极影响胎儿生长[178]。PHLDA2的双等位基因过度表达（或两个等位基因在小鼠中的表达与胎盘的增加有关房地产开发中后期[179,180]。然而，一份副本PHLDA2在转基因小鼠中的表达与胎盘减少有关连接区和糖原含量下降，这两个因素与宫内发育迟缓[181]。在人类中，PHLDA2表达于胎盘与出生体重相关[181]。总之，这些研究表明印迹基因在PE和IUGR的病因。然而，需要进行更多的研究来确定如果人类基因组中存在印迹PE相关基因。
临床相关性：宫内发育迟缓与慢性疾病的发育起源
DOHaD理论包括对胎儿生命中环境如何的研究计划在整个生命周期中增加慢性病的风险。胎盘作为母体和胎儿循环之间的边界，因此在向发育中的胎儿提供包括氧气在内的营养素方面起着至关重要的作用[182]。胎盘对包括缺氧在内的环境压力源和大量研究表明表观遗传学PE是胎盘发育受损的潜在介质IUGR的主要贡献者和许多临床前模型PE的发病机制表明IUGR后代具有性别和年龄特异性BP和CV风险增加[49,183–185]。因此，导致胎盘的正常发育可能是连接胎盘的潜在机制宫内发育迟缓的功能障碍与慢性疾病的发育起源().
对Ladzam等人在2012年报告称，体育运动女性所生的孩子即使在年轻时血压也会升高童年[12]。此外，除了血压升高，BMI也增加[12]。Geelhoed等人表明，患有PE的母亲所生孩子的血压升高独立于家族性肥胖[11]。安Hoodbhoy等人在2021年进行的广泛系统性审查也报告了低出生率患有PE的母亲的孩子的体重与收缩和舒张压[186]。此外，使用赫尔辛基出生队列，Kajanite等人报告称中风的风险几乎是成年后代加倍[187]。
许多模拟PE病因的临床前模型也证明胎儿期胎盘功能不全会增加CV风险低氧或过量sFlt-1，PE的标志。使用PE诱导的RUPP啮齿动物模型通过胎盘缺血，PE中的起始事件，Alexander等人表明，男性胎儿宫内发育迟缓（IUGR）子代在青年期血压显著升高，而女性血压保持正常[49]。然而，RUPP母鼠的雌性IUGR后代在其整个生育期内都没有保持正常血压寿命；12个月大的女性IUGR后代的血压升高[188]。此外，女性宫内发育迟缓提前出现生殖衰老[189]这也是LBW女性报告[190]。其他型号包括胎儿暴露于母体低蛋白饮食的发育损伤报告尽管胎儿受辱程度不同，但相似的结果表明有共同的结局[191]。在另一个PE啮齿动物模型中通过母体缺氧诱导，雄性而非雌性IUGR后代显示年轻成年人的血管功能障碍[182]; 然而，雄性和雌性IUGR后代发育12个月大时出现肺动脉高压，尽管只有男性胎儿宫内发育迟缓（IUGR）后代表现出肺动脉高压左心室肥厚[192]。这个到50岁时，LBW妇女的高血压患病率显著升高[193]表明年龄会加剧导致CV风险增加子宫内显然，理解胎盘功能障碍的病因是确定新的PE的治疗靶点也有利于胎儿发育缓解风险CV增加。
最近的研究表明，表观遗传过程也有助于胎儿宫内发育迟缓（IUGR）后代出生后心血管/肾脏风险增加的病因。例如，在Doan等人报道，胎盘功能不全导致的胎儿损伤模型Dnmt3a表达和印迹基因cyclin-dependent kinase inhibitor 1C（Cdkn1c）IUGR子代在胚胎第20天和出生后第1天的表达降低[194]。Lv等人。miR-206抑制钾电压门控通道亚家族A成员5在肺动脉平滑肌中的作用慢性低氧诱导的IUGR大鼠模型的肌细胞肺动脉高压[195]。在此外，Ke等人表明，通过双侧子宫结扎诱导的IUGR与DNA甲基化和组蛋白乙酰化[196]暗示着IUGR后代的表观遗传过程以性别特异的方式发生改变。Bogdarina等人报告称，胎儿接触母亲低蛋白饮食是与后代肾上腺AT1B受体甲基化不足相关4周龄时血压升高[197]。然而，在这项研究中，肾上腺AT1B甲基化不足母体暴露于11β-羟化酶抑制剂后，受体被逆转，暗示母体糖皮质激素通过表观遗传学过程在慢性病的发展规划[197]。综上所述，这些发现表明表观遗传机制在胚胎期和出生后的IUGR后代可能有助于增加心血管/肾脏疾病。
结论
表观遗传过程是已知的基因表达变化的介体。结束在过去的20年里，许多研究已经调查了表观遗传学的作用PE发病过程，特别强调异常胎盘发展。然而，尽管有这些研究，组蛋白的确切重要性正常胎盘发育中的修饰、miRNAs和DNA甲基化PE和IUGR病理生理学相关并发症的相对重要性尚不清楚。大量研究表明，表观遗传过程在滋养层细胞迁移和侵袭的调节中，可能是PE和IUGR病因中的胎盘功能障碍(). 然而，仍然存在许多限制。PE的大多数表观遗传学研究重点关注胎盘缺血，尚未研究抗血管生成和炎症细胞因子，也有可能诱导表观遗传变化以全球方式影响所有器官系统。另一个局限性包括少数研究调查了导致宫内发育迟缓患者心血管/肾脏风险增加的表观遗传机制此外，越来越多的证据表明PE与增加未来心力衰竭、冠心病、中风和死亡的风险由于母亲患有冠心病[198]。表观遗传学研究探索母亲心血管风险增加产后情况更为有限。因此，了解表观遗传过程有助于孕期及以后的母婴健康改善这些人的慢性健康状况。全面了解表观遗传调控在胎盘及其他器官PE中的重要性将有助于确定PE诊断和治疗靶点的临床生物标志物为了在怀孕期间和在他们的生命周期中。
基金
这项工作得到了美国国立卫生研究院的支持R56HL143459、HL143459+赠款编号HL51971提供的额外资金，P20GM104357，P20GM121334]；和NIH[授予编号T32HL105324（致Usman M。阿什拉夫）]。手稿的内容完全由作者负责并不一定代表美国国家研究院的官方观点健康。
缩写
| ActRIIA公司 | 激活素Ⅱ型受体 |
| ALK5公司 | 激活素受体样激酶5 |
| ANG二期 | 血管紧张素 |
| 在1 | ANG II类型1 |
| 英国石油公司 | 血压 |
| CMIP公司 | CpG岛甲基化表型 |
| CpG公司 | 胞嘧啶-磷酸鸟嘌呤 |
| 计算机断层扫描 | 细胞滋养层细胞 |
| 个人简历 | 心血管疾病 |
| C14MC型 | 14号染色体miRNA簇 |
| C19MC公司 | 19号染色体上的基因簇 |
| 分布式MSC | 蜕膜间充质干细胞 |
| 挪威船级社 | DNA甲基转移酶 |
| 多哈德 | 健康和疾病的发展起源 |
| 电子NOS | 内皮型一氧化氮合酶 |
| GCMa公司 | 胶质细胞缺失a |
| HIF1α |
低氧诱导因子1-α
|
| HOX公司 | 同源盒基因家族 |
| HUVEC公司 | 人脐带血管内皮细胞 |
| IGF-1型 | 胰岛素样生长因子1 |
| 白介素-8 | 白细胞介素-8 |
| ITGβ1 | 整合素β1 |
| IUGR公司 | 宫内发育迟缓 |
| JMJD6公司 | Jumonji C结构域含蛋白6 |
| LBW公司 | 低出生体重 |
| 基质金属蛋白酶 | 金属蛋白酶 |
| 微小RNA | 微小RNA |
| 新冠核糖核酸 | 非编码RNA |
| 不 | 一氧化氮 |
| 网络操作系统 | 一氧化氮合酶 |
| 体育课 | 先兆子痫 |
| PIK3R2 | 磷脂酰肌醇-3-激酶调节亚单位2 |
| RAS系统 | 肾素-血管紧张素系统 |
| 玫瑰红 | 活性氧物种 |
| 卢比 | 子宫灌注压降低 |
| sEng公司 | 可溶性内切蛋白 |
| 飞行高度层-1 | 可溶性fms样酪氨酸-1 |
| 小干扰RNA | 小干扰RNA |
| 喷洒1 | 含芽相关EVH1结构域的蛋白质1 |
| 转化生长因子-β | 转化生长因子β |
| TIMP公司 | 金属蛋白酶组织抑制剂 |
| VCAM-1型 | 血管细胞粘附分子-1 |
| VEGFA（血管内皮生长因子） | 血管内皮生长因子A |
| VHL（甚高频） | 冯·希佩尔·林道 |
| 重量2 | Wnt家族成员2 |
| 11桶/小时 | 11-β-羟基类固醇脱氢酶 |
工具书类
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