BNT162b2新型冠状病毒疫苗在美国大型综合卫生系统中长达6个月的效力：一项回顾性队列研究

摘要

介绍

在一项关键的随机对照试验中，BNT162b2 mRNA疫苗（tozinameran、辉瑞生物科技）对SARS-CoV-2引起的症状性和严重的COVID-19疾病显示出95%或更高的疗效。¹在引入后的最初几个月，BNT162b2已被证明在现实环境中非常有效，并在α（B.1.1.7）变异体是以色列主要菌株的时候，对减少感染、住院和死亡产生了巨大的公共卫生影响，2,三,4美国，5,6,7,8加拿大，⁹英国，10,11,12,13,14,15,16和卡塔尔。17,18

SARS-CoV-2变异体的持续出现引起了人们的担忧，即新冠肺炎疫苗可能会降低对新病毒株的效力；然而，迄今为止，BNT162b2已显示针对所有受关注变种的中和抗体数量强劲。19,20,21此外，验证性的、真实世界的研究表明，两剂BNT162b2对新冠肺炎，特别是由令人担忧的α变体引起的严重疾病具有很高的有效性，三,17β（B.1.351），17,22和三角洲^{9,14–16,23,24}在各种设置中。

在2021年6月和7月全球传播δ变异体后，描述BNT162b2（和其他新型冠状病毒疫苗）对抗由δ变异物引起的SARS-CoV-2感染的效力降低的报告开始从以色列浮出水面，²⁵卡塔尔，²³和美国。26,27

然而，δ变异的出现可能不是报告的抗SARS-CoV-2感染有效性下降以及在完全接种疫苗的个体中突破性感染率增加的主要驱动因素。²³例如，在以色列、卡塔尔和美国，δ变异体的广泛传播也恰逢许多高危人群首先接种疫苗的时期（例如，卫生保健工作者、免疫缺陷者和老年人）自接受第二剂治疗以来已接近6个月。因此，在δ变异体出现之前，在关键的随机对照试验中观察到疫苗诱导的免疫力下降，²⁸是报告效力下降时需要考虑的一个重要因素。

在德尔塔变异株高流行的情况下进行的疫苗有效性研究没有充分区分德尔塔变异株的影响和潜在的免疫力下降对观察到的严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2型感染有效性降低的影响。这一区别对于告知加强剂量的必要性以及确定未来疫苗的抗原组成至关重要。为了帮助回答这个紧迫的公共卫生问题，我们旨在评估BNT162b2对SARS-CoV-2感染和新型冠状病毒肺炎相关住院患者的总体和方差特异性实际有效性，以及自美国大型综合医疗系统成员接种疫苗以来的时间。

方法

结果

研究期间为2020年12月14日至2021年8月8日。截至2020年12月14日，在4920549名合格评估人员中，有3436957名KPSC成员符合纳入标准，年龄为12岁或以上，成员为1年或以上，他们被纳入研究队列。中位年龄为45岁（IQR 29-61），1799 395[52.4%]参与者为女性，1637 394[47.6%]参与者为男性。1390 587人（40.5%）为西班牙裔，110 8456人（32.3%）为白人，399 186人（11.6%）为亚洲或太平洋岛民，276 199人（8.0%）为黑人。在研究开始日期前一年，3436957名参与者中有74284人（2.2%）进行了一次或多次SARS-CoV-2 PCR阳性检测，543628人（15.8%）进行了1次或多次PCR阴性检测(桌子).

在研究期间，3436957名参与者中有184041人（5.4%）感染了SARS-CoV-2，其中12130人（6.6%）住院。SARS-CoV-2感染者中年轻人比例较高（平均年龄42岁与45岁），西班牙裔（57.7%与39.5%），肥胖（>30 kg/m²; 43·9%与32.7%）。在SARS-CoV-2感染者中，因新冠肺炎住院的患者中，年龄较大、男性、有合并症、既往医疗利用率高于未住院患者的比例较高(桌子,附录p2).

在发送进行全基因组测序的9147份样本中，236份被排除在分析之外（42份是来自同一个人的第二次测序样本；194份是来自相同个人的第二次失败样本）。因此，8911个样本被纳入分析，其中5008个（56.2%）具有确定的序列(附录第3-4页). 从2021年3月4日开始，我们系统地提交了所有PCR阳性样本进行测序；然而，提交标本的总数（n=8911）占研究中所有SARS-CoV-2阳性病例的4.8%（n=184 041）。无法确定序列的样本更有可能具有高周期阈值（Ct）(附录p5). 测序的N、ORF1ab和S基因的Ct中值为N的23.0个周期，ORF1ab的23.3个周期，S的23.4个周期；无法确定序列的标本的Ct中值为N为30.7个周期，ORF1ab为32.4个周期，S为28.8个周期。在研究期间，5008个可确定序列的样本中有1422个（28.4%）为δ变异。测序样本中δ的比例从2021年4月的0.6%（1192个样本中的7个）增加到2021年7月的86.5%（1067个样本中有923个样本）(图1). 在我们队列中的不同组之间，共病和既往医疗利用的分布基本一致(附录第3-4页).

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图1

2021年1月至7月变异的分布

n=5008。不包括失败的序列计数。

截至2021年8月8日，3436957名队列成员中有114768人（33.4%）接受了一剂或多剂BNT162b2（1010516人接受了≥1剂mRNA-1273[Moderna]、109911 Ad26.COV2.S[Janssen]、2972种其他新冠肺炎疫苗或混合方案，以及1166790人未接种）。其中，1146768名患者中有1043289人（91.0%）接受了全面疫苗接种，1146758名患者中的76205人（6.6%）接受过部分BNT162b2疫苗接种(桌子). 完全接种疫苗后的平均时间（第二剂接种后7天）为3.4个月（SD 1.8）；在1043289名完全接种者中，752562人（72.1%）在至少3个月前进行了完全接种。

在整个研究期间，完全接种疫苗的个体对SARS-CoV-2感染的调整疫苗有效性为73%（95%可信区间72-74），对与新冠肺炎相关的住院患者的调整疫苗效力为90%（89-92）(附录第6-7页). 按年龄组分层，12-15岁人群中完全接种疫苗的人群的疫苗抗感染有效性为91%（95%CI 88-93），65岁及以上人群为61%（57-65）(附录p6). 年龄分层疫苗对入院的有效性在16-44岁人群中为92%（95%可信区间为88-95），在65岁及以上人群中为86%（82-88）(附录p6).

自接种疫苗以来，完全接种者的抗感染疫苗效力随着时间的增加而下降，从完全接种后第一个月的88%（95%CI 86–89）下降到5个月后的47%（43–51）（第二次给药后≥157天，p<0.0001；图2A；附录p9). 65岁及以上的个体在完全接种疫苗后1个月内的疫苗有效性为80%（95%CI 73-85），在完全接种疫苗后5个月降至43%（30-54；p<0.0001）(图2A；附录p9). 在所有年龄段的完全接种者中，在完全接种后1个月内，新冠肺炎住院患者的总体调整疫苗有效性估计值为87%（95%CI 82-91），在完全疫苗接种后5个月时为88%（82-92），没有显着下降（p=0.80；图2B；附录第9–10页).

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图2

针对SARS-CoV-2感染和入院的调整后疫苗有效性评估

按年龄组和完全接种BNT162b2后的月数，对SARS-CoV-2感染（A）和新冠肺炎住院（B）的疫苗有效性（95%CI）*2021年5月，BNT162b2批准用于12-15岁的人群，限制了该年龄组的随访时间。

完全接种疫苗的人对delta变异体感染的总疫苗有效性为75%（95%CI 71-78），而其他变异体的总疫苗效力为91%（88-92；附录第9–10页). 在完全接种疫苗后1个月内，对δ和其他变异体的估计值较高（疫苗对δ的有效性为93%[95%CI 85–97]与其他变体97%[95–99]；p=0.29）。在完全接种疫苗后4个月，疫苗对德尔塔感染的有效性降至53%（95%CI 39-65），对其他变体的有效性降至67%（45-80；p=0.25）。delta和其他变体之间疫苗效力下降率的差异不显著（p=0.30）。对于无法确定序列的样本，完全接种后的调整疫苗有效性从1个月内的84%（95%CI 78–88]）下降到4个月后的47%（30–59）(图3；附录第10–11页). 在完全接种疫苗的人群中，δ型疫苗对入院的有效性为93%（95%CI 84-96），其他变体为95%（90-98）。在测序失败的样本中，抗入院的有效性较低（疫苗有效性77%[95%CI 67-85]；附录第10–11页).

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图3

经变种调整的SARS-CoV-2感染疫苗有效性估计值

数据显示了自接种95%CI的BNT162b2疫苗以来的月数。

讨论

在大型综合保健系统中进行的这项回顾性队列研究表明，接种BNT162b2疫苗的个体对SARS-CoV-2感染的总有效率为73%（95%CI 72-74），对SARS-CoV-2感染有效率为90%（89-92）自全面接种疫苗以来的平均时间为3.4个月，对新冠肺炎相关住院患者的有效性。在本研究的6个月期间，抗SARS-CoV-2感染的有效性减弱。在研究期间，所有年龄组对入院治疗的有效性并未减弱。这些发现与以色列卫生部和美国疾病控制和预防中心的初步报告一致，报告显示，在完全接种疫苗5个月或更长时间后，BNT162b2对感染的有效性降低，但截至2021年7月，对新冠肺炎相关住院人数和严重疾病的估计一直很高。24,25,26,27然而，来自以色列的2021年8月的最新报告表明，在老年人中观察到住院治疗的有效性有所下降(≥65年），大约在接受第二剂量BNT162b2后6个月。³¹因此，应对我们的研究人群和全球范围内针对严重后果的长期疗效数据进行持续监测。

在研究期间，BNT162b2对delta变异体引起的感染的有效性为75%（95%CI 71-78），该变异体于2021年7月成为KPSC的主要菌株。在完全接种疫苗后1个月对δ感染的有效性高达93%（85-97），但在完全接种后5个月内降至53%（39-65）。在完全接种后的1个月内，对其他（非δ）变异体的有效性也高达97%（95-99），在完全接种5个月后，有效性也下降至67%（45-80）。在整个研究期间，针对三角洲相关住院患者的有效性很高，为93%（84-96），与针对其他（非三角洲）变体住院患者的疗效相似。这些发现与美国的报告一致24,26,27和卡塔尔。²³我们的变异株特异性分析表明，随着时间的推移，疫苗有效性的降低可能主要是由于疫苗有效性的减弱，而不是德尔塔变异株逃避了疫苗保护，因为疫苗对德尔塔感染的有效性在接种后不久就超过了90%，在整个研究期间，疫苗对delta和其他变种入院治疗的有效性非常高，并且观察到自完全接种疫苗以来，疫苗对感染的有效性随着时间的推移而降低，而与变种无关。我们没有观察到变异类型之间的衰退差异；然而，根据变异分析，3-4个月时的事件数量较低。因此，有必要进行随访时间较长的分析，以测量δ与其他变量的衰减率。与我们的研究结果相关，来自加拿大的研究⁹和英国14,15已显示BNT162b2对由疫苗接种计划中的δ变异引起的症状性新冠肺炎的高效性，该疫苗计划将第一次和第二次剂量分开2-3个月，而不是3周。剂量间隔时间越长，免疫反应越强；32,33然而，这些研究的随访时间（<3个月）9,14,15不足以确定衰退的影响。此外，考虑到在我们的研究和其他报告中仅观察到一次剂量对β或δ等关注变体的疗效较低，14,17,23推迟第二次注射并非没有风险。

我们的研究结果重申，在现实世界的美国环境中，接种BNT162b2疫苗仍然是预防新冠肺炎的重要工具，尤其是由当前所有令人担忧的变种引起的新冠肺炎相关住院。连同其他新出现的证据，9,14,15,16,23我们的结果表明，尽管BNT162b2对delta和其他受关注的变种有早期疗效，但在接受第二剂后的几个月内，抗感染的效果稳步下降。免疫原性研究中观察到，第二次给药后6-12个月，疗效下降，感染人数增加，同时可能需要增加剂量，这与预期相符，因为在此期间，中和抗体滴度降低。34,35,36基于mRNA的（辉瑞生物科技公司和摩德纳公司）新型冠状病毒疫苗均呈下降趋势，26,27与其他冠状病毒的研究一致。³⁷令人欣慰的是，第一阶段的早期数据显示，在第二次给药6个月后再给第三次强化剂量的当前BNT162b2疫苗，可产生针对原始SARS-CoV-2野生型毒株β和δ的中和抗体滴度，这比两次一次给药后高出数倍。34,35模型研究预测，中和抗体滴度的增加将恢复疫苗的高效力。³⁶此外，以色列健康维护组织（Maccabi health Services）早期未公布的数据表明，在几乎所有病例都是δ变异的情况下，第三种强化剂量是非常有效的。38,39这些发现表明，使用当前的BNT162b2疫苗而不是delta特异性结构可能有效。考虑加强剂量也应考虑到新冠肺炎的供应，因为一些国家或国家以下地区的优先人群尚未接受初级疫苗接种系列。⁴⁰

我们的研究有潜在的局限性。在这项观察性研究中，我们无法确定疫苗接种和新冠肺炎结局之间的因果关系。此外，在这个现实世界的观察性研究设计中，很难在接种疫苗和未接种疫苗的患者之间实现测试模式和其他特征的完美平衡。我们试图通过调整一般寻求医疗保健行为（基线前在医疗保健环境中进行访问）、之前的接种行为、人口统计学、合并病和邻里社会经济地位的替代指标来解决这个问题。然而，我们没有关于遵守口罩指南、社交互动和职业的数据，这可能也会影响在出现症状或作为预防措施进行常规检测时进行严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2型检测的可能性。KPSC维持了几个驾车检测诊所，在新冠肺炎检测方面没有资源限制，并在研究期间向所有成员提供免费检测。我们在同一时间点比较了接种疫苗和未接种疫苗的个体，在观察性研究中尽可能平衡了检测的可用性、感染率和其他可能影响接种疫苗和不接种疫苗患者之间检测行为的长期输入。对于无法确定序列的PCR阳性标本，疗效最低。这些标本的Ct值高于其他PCR阳性标本，这可能与轻度或无症状感染相对应。因此，我们对SARS-CoV-2感染和入院的疫苗有效性评估可能因轻度或无症状感染而减弱，并且与对症状性疾病的有效性评估无法直接比较。由于病毒载量较低，在接种疫苗的个体样本中测序更有可能失败，这可能导致对变异特异性效力的过高估计。最后，尽管KPSC电子健康记录可能会错过一些在卫生系统之外接种的疫苗，但我们通过加州免疫登记处收集的数据将这种影响降至最低。

我们的结果显示，在实际接种条件下，即使面对δ变异的广泛传播，在一个大的、多样化的队列中进行全面接种后6个月内，BNT162b2对入院患者的有效性很高。这些发现强调了继续优先提高新冠肺炎疫苗接种率的重要性，包括在难以到达的社区。在全面接种疫苗后不久，德尔塔和其他令人担忧的变种对感染的有效性都很高，但在研究期间有所下降。尽管到目前为止，在我们的研究人群中还没有观察到对入院治疗效果的减弱，但应仔细监测这种可能性。³¹我们的研究结果强调了随着时间的推移监测疫苗有效性的重要性，并表明可能最终需要加强剂量来恢复疫苗接种计划早期观察到的高水平保护。当我们进入即将到来的秋季和冬季病毒呼吸季节时，这些因素对于帮助控制三角洲变异体的高度传播尤为重要。

数据共享

本研究中报告的个人水平测试和临床结果数据未公开分享。希望访问分类数据（包括本研究报告中报告的数据）的个人应向相应作者提交访问请求(sara.y.tartof@kp.org). 未确认的数据（包括参与者数据和相关数据字典，如适用）将在签署数据访问协议的分析提案获得批准后共享。

利益声明

JMZ、SG、KP、FJA、LJ、SRV和JMM是辉瑞的员工，持有辉瑞的股票和股票期权。TBF持有辉瑞股份。SYT、JMS、HF、VH、BKA、ONR、TBF和OAO在进行本研究期间获得了辉瑞的研究支持，并直接支付给KPSC。对于与本项目无关的工作，SYT获得了吉利德、葛兰素史克和基因泰克的研究资助；BKA获得了葛兰素史克、诺瓦瓦克斯、Dynavax、基因泰克、诺华、赛奇鲁斯和莫德纳的研究资助；JMS获得了Novavax、Dynavax和ALK的研究资助；HF获得了Genentech的研究资金。所有其他作者都声明没有相互竞争的利益。

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