阿帕替尼作为晚期非小细胞肺癌患者的第三或进一步一线治疗的疗效和安全性：一项回顾性研究

摘要

介绍

肺癌是世界上发病率和死亡率最高的癌症。¹根据中国国家中央癌症登记局的数据，2018年中国肺癌发病率为51/10万，死亡率为40.71/10万。²肺癌的两个主要分类是小细胞肺癌和非小细胞肺癌（NSCLC）。非小细胞肺癌约占所有肺癌病例的80%。由于早期非小细胞肺癌检测的困难，大多数患者在诊断时已经表现出中晚期疾病，手术切除不再可行。在过去十年中，使用靶向免疫疗法治疗晚期非小细胞肺癌取得了重大进展。^三尽管如此，对于没有靶向遗传变异的患者，以铂为基础的双重化疗仍是首选治疗方法。随着疾病进展，二线治疗主要包括新一代靶向药物治疗或化疗药物，如多西他赛或培美曲塞。然而，对于经过两行或多行标准治疗后病情有所进展的晚期转移性非小细胞肺癌患者，目前尚无标准治疗，目前的指南通常建议进行临床试验或姑息治疗。^4–7

血管生成是恶性肿瘤生长和转移的关键条件。肿瘤新生血管通过促进肿瘤细胞的营养供应和代谢产物的清除来促进肿瘤生长。血管生成也可能促进肿瘤细胞随后从原始病变扩散到身体其他部位通过这些新血管。血管内皮生长因子（VEGF）是诱导肿瘤血管生成的重要细胞因子。⁸VEGF通过与跨膜受体酪氨酸激酶结合，促进内皮细胞的增殖、有丝分裂和迁移，形成新的血管腔，从而刺激下游信号转导。^9–11近年来，针对血管内皮生长因子及其受体的多靶点血管生成药物的疗效血管内皮生长因子受体已证明可用于多种癌症，包括非小细胞肺癌。贝伐单抗是一种重组人单克隆抗体，是美国食品和药物管理局批准用于治疗非小细胞肺癌患者的第一种抗血管生成药物。贝伐单抗被推荐为治疗晚期非小细胞肺癌的一线疗法，并与化疗相结合，因为其使用可延长总生存期（OS）。^10,12–17Anlotinib是另一种抗血管生成药物，在非小细胞肺癌的第三线治疗中也被证明可以延长PFS。¹⁸

阿帕替尼是一种酪氨酸激酶抑制剂（TKI），是我国自主研发的新一代口服抗血管生成药物。阿帕替尼通过阻断VEGFR-2发挥抗肿瘤作用，从而减弱丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）下游的激活，抑制血管内皮细胞的增殖。^19,20阿帕替尼对多种肿瘤（包括胃肠道癌症和肺癌）具有高抗肿瘤活性。^12,21–23在本研究中，我们研究了阿帕替尼作为第三或进一步一线治疗晚期非小细胞肺癌的临床疗效和安全性。

患者和方法

结果

临床疗效

治疗组36例患者中，PR 8例（22.2%），SD 20例（55.6%），PD 8例（22.2%）。ORR和DCR分别为22.2%和77.8%(表2). 鳞状细胞癌的ORR和DCR分别为14.3%和85.7%，而腺癌则分别为24.1%和75.9%。不同病理类型（ORR、，第页 = 1.000; DCR、，第页 = 1.000). 此外，在比较突变型和野生型EGFR基因状态时，未观察到疗效上的显著差异(第页 = 0.618). 突变型表皮生长因子受体患者的ORR和DCR分别为37.5%和75.0%，而野生型表皮生长激素受体患者的OR和DCR则分别为23.1%和84.6%。

表2。

肿瘤反应。

肿瘤反应	患者人数（%）
CR公司	0 (0)
公共关系	8 (22.2)
标准偏差	20 (55.6)
PD公司	8 (22.2)
ORR公司	8 (22.2)
DCR公司	28 (77.8)

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CR，完全响应；DCR、疾病控制率（CR+PR+SD）；ORR，客观有效率（CR+PR）；PD，进展性疾病；PR，部分响应；SD，稳定疾病。

在随访期结束时，有五名患者仍然活着，一名患者仍在接受阿帕替尼治疗，没有进行任何调整。用阿帕替尼作为第三线（或更晚）治疗的所有患者的PFS中位数和OS中位数分别为5.6个月[95%可信区间（CI），4.0-7.2个月]和9.6个月（95%可信区间，7.0-12.0个月）(图1). 在接受阿帕替尼治疗的患者中，男性患者的PFS为6.9个月（95%CI，4.8-9.0），显著长于女性患者：4.3个月（95%CI，0-3.9）。此外，男性患者的OS为11.5个月（95%CI为8.3-14.7），比女性患者的OS长[9.3个月（95%CI为4.9-13.8）]，但差异无统计学意义(图2). 突变型和野生型EGFR基因状态患者的PFS和OS无显著差异(第页 = 分别为0.293和0.779）(图3). 不同临床特征患者的PFS和OS如所示表3阿帕替尼治疗的中位时间为诊断后11.7个月（95%CI，9.9–13.5个月），与PFS显著相关(第页 = 0.049). 对照组患者的中位OS为3.8个月（95%CI，2.5-5.1个月），明显短于治疗组患者的中位数OS(第页 < 0.0001) (图4). 此外，多变量分析表明，阿帕替尼的使用是晚期非小细胞肺癌患者接受二线和后续标准治疗的OS的独立因素（OS，HR=9.487；95%置信区间4.717–19.080，第页 < 0.0001). 结果列于表4.

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图1。

Kaplan–Meier对接受阿帕替尼治疗的晚期非小细胞肺癌患者（a）无进展生存期（PFS）和（b）总生存期（OS）的估计。

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图2。

Kaplan–Meier根据性别对（a）无进展生存期（PFS）和（b）患者总生存期（OS）进行了评估。

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图3。

Kaplan–Meier根据表皮生长因子受体基因状态估计（a）无进展生存期（PFS）和（b）患者总生存期（OS）。

表3。

阿帕替尼组不同临床特征的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）的对数秩分析。

特点	月mPFS（95%置信区间）	第页价值	mOS（月）（95%CI）	第页价值
性别
男性	6.9 (4.8–9.0)	0.009	11.5 (8.3–14.7)	0.960
女性	4.3 (0–3.9)		9.3 (4.9–13.8)
年龄，年
<65	5.2 (0.2–10.2)	0.546	9.6 (5.3–13.9)	0.906
⩾65	5.6 (4.0–7.2)		10.6 (8.0–13.2)
吸烟者
不	5.2 (4.2–6.2)	0.596	11.5 (7.8–15.3)	0.797
是的	6.4 (3.0–9.8)		9.3 (9.1–9.5)
ECOG性能状态
⩽2	5.1 (2.6–7.5)	0.775	9.4 (9.0–9.8)	0.822
>2	5.6 (4.6–6.6)		11.7 (11.3–12.0)
病理类型
鳞状癌	5.0 (3.7–6.4)	0.766	10.6 (7.5–13.7)	0.511
腺癌	5.6 (3.9–7.3)		9.6 (6.7–12.4)
EGFR状态
突变	6.3 (0.1–12.4)	0.293	9.6 (9.0–10.1)	0.779
野生型	7.0 (3.9–10.2)		11.7 (4.1–19.3)
未知	5.1 (4.2–6.0)		9.4 (7.0–11.8)
ALK状态
阴性	5.1 (2.2–7.9)	0.855	9.3 (6.7–11.9)	0.441
积极的	6.9		11.8
未知	8.7 (3.6–7.6)		11.5 (8.4–14.7)
处理线
第3行	6.4 (3.8–9.0)	0.173	11.5 (9.2–13.8)	0.261
第4行	4.5 (0–11.7)		7.9 (3.9–11.9)
第5行	5.0 (3.2–7.0)		9.6 (7.0–12.0)
脑转移瘤
不	5.2 (4.2–6.2)	0.293	9.3 (9.1–9.6)	0.694
是的	6.9 (4.4–9.4)		11.7 (8.7–14.6)

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CI，置信区间；间变性淋巴瘤激酶；东方合作肿瘤小组；表皮生长因子受体；mOS，平均总生存率；mPFS，中位无进展生存期。

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图4。

Kaplan-Meier估计阿帕替尼组和对照组的总生存率。

表4。

总生存率的多元分析。

因素	B类	东南方	人力资源	95%置信区间	第页
性别	−0.327	0.314	0.721	0.389–1.335	0.298
组	2.250	0.356	9.487	4.717–19.080	0
年龄	0.348	0.281	1.417	0.816–2.459	0.215
烟雾	−0.383	0.351	0.682	0.342–1.358	0.276
组织学	−0.474	0.372	0.622	0.300–1.291	0.203
EGFR突变					0.978
突变	−0.065	0.637	0.937	0.269–3.268	0.919
野生型	0.069	0.540	1.071	0.372–3.089	0.898

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CI，置信区间；表皮生长因子受体；HR，危害比。

讨论

本研究评估了阿帕替尼作为晚期非小细胞肺癌患者的第三或进一步一线治疗的疗效和安全性。结果表明，ORR为22.2%，DCR为77.8%。PFS中位数为5.6个月，OS为9.6个月。阿帕替尼组的中位数OS明显长于对照组(第页 < 0.0001).

阿帕替尼是一种新型蛋白TKI，靶向VEGFR-2、c-kit、RET和c-Src。VEGF-2通过激活MAPK信号通路促进血管内皮细胞增殖。通过阻断VEGFR-2，阿帕替尼降低MAPK激活，从而抑制血管内皮细胞增殖。^25,26阿帕替尼在中国已被批准用于进展期胃癌患者，这些患者在进展期或复发期之前已经接受了至少两种化疗药物。²¹此外，阿帕替尼在治疗许多其他类型的肿瘤方面表现出了很高的疗效，包括肝癌、肺癌和肠癌。^12,21,23方的研究等人。证明阿帕替尼在晚期非小细胞肺癌合并野生型表皮生长因子受体患者的第三或进一步一线治疗中比单药化疗更有效。²²36例患者的ORR为16.7%，DCR为75%。此外，OS和PFS的中位数分别为8.2和4.5个月。在宋的另一项研究中等阿帕替尼用于晚期非小细胞肺癌患者的抢救治疗。²⁵ORR为9.5%，DCR为61.9%，中位OS和PFS分别为6.0个月和4.2个月。本研究的ORR为22.2%，DCR为77.8%，PFS和OS分别为5.6和9.6个月。ORR和PFS略好于以前的报告，DCR和OS相似。

虽然传统化疗的缓解率很高，但传统化疗与远处转移和获得性耐药性有关。²⁷与传统化疗相比，阿帕替尼治疗产生更长的生存数据（PFS和OS中位数分别为5.6和9.6个月），²⁸用阿帕替尼获得的存活数据与第三代EGFR-TKIs接近。²⁹有趣的是，本研究中报道的用阿帕替尼获得的存活结果比以前用阿帕替尼进行的三线研究中获得的生存结果要长。^5,25,29

TKI安洛替尼是另一种用于治疗非小细胞肺癌的抗血管生成药物。Anlotinib也被证明抑制肿瘤血管生成和增殖信号。ALTER0302研究表明，与安慰剂组相比，安洛替尼用作晚期非小细胞肺癌患者的第三线治疗显著延长了PFS，OS比安慰剂组长，但并不显著。¹⁸我们研究的PFS和OS与ALTER0302研究相似，但我们的研究表明OS明显长于对照组。

在本研究中，阿帕替尼组的中位OS明显长于对照组，这表明二线治疗后出现肿瘤进展的患者可能受益于阿帕替尼治疗。与阿帕替尼相关的ORR、DCR、PFS和OS与安洛替尼相关的相似，我们的数据也与之前报道的相似。^25,30此外，从诊断到阿帕替尼治疗的时间与PFS呈正相关(第页 = 0.049），表明从诊断到阿帕替尼治疗的时间越长，预后越好。而本研究中男性和女性患者的OS相似(第页 = 0.08），男性患者的PFS比女性患者长(第页 = 0.002). 观察到的PFS差异可能是由于七名男性患者患有鳞状细胞癌，而所有女性患者都患有腺癌。存活率与病理类型之间没有明显的相关性，可能是因为只有7例鳞状细胞癌入选，而29例腺癌入选。EGFR突变状态也与PFS或OS无显著相关性。此外，年龄、吸烟史、表现状态、病理类型、治疗路线以及是否有脑转移与PFS或OS无显著相关性。

据报道，阿帕替尼可能逆转EGFR-TKI耐药性。锂等人。表明阿帕替尼对EGFR-TKIs获得性耐药的晚期非小细胞肺癌患者具有抗肿瘤作用。³⁰阿帕替尼治疗组的ORR和DCR分别为25%和100%。治疗组中位PFS为4.6个月，表明EGFR-TKI和阿帕替尼联合治疗可能是获得性EGFR-TKIs耐药患者的替代治疗方法。方的研究等人。推荐阿帕替尼作为晚期非小细胞肺癌患者的第三或进一步一线治疗。²²在我们的研究中，突变或野生型EGFR患者的PFS或OS没有观察到显著差异。我们的结果表明，有必要进一步研究阿帕替尼在获得性抗EGFR-TKIs患者中是单独使用还是与EGFR-TKIs联合使用。还需要进一步的研究来证实阿帕替尼在治疗晚期肺癌患者中的有效性。

本研究中没有阿帕替尼治疗相关的死亡。最常见的副作用是高血压、手足综合征和蛋白尿。

结论

阿帕替尼在晚期非小细胞肺癌患者的治疗中显示出高效和安全性，可能是一种新的治疗选择。该研究证实，在大多数情况下，首次剂量为500毫克/天的阿帕替尼只会引起轻微或中度的不良反应。最常见的副作用是高血压、手足综合征和蛋白尿。需要进一步的大规模研究来确定该药物的其他临床疗效。此外，一些重要问题仍未解决，包括可能从这种治疗中受益的病理学和基因状态，以及单一药物或联合方案的有效性。此外，还需要疗效预测指标。最后，新的临床研究应该为临床治疗提供进一步的指导。

致谢

脚注

参与者信息

梁建淼，中国广东省佛山市佛山市第一人民医院头颈胸内科肿瘤科。

顾伟光，南海人民医院肿瘤科/南方医科大学第二临床医学院，广东佛山。

金军，中国广东省佛山市广东省中西医结合医院肿瘤科。

张华，中国广东省佛山市佛山市第一人民医院头颈胸内科肿瘤科。

陈泽成，中国广东省佛山市佛山市第一人民医院头颈胸内科肿瘤科。

汤一聪，中国广东省佛山市佛山市第一人民医院头颈胸内科肿瘤科。

张顺达，中国广东省佛山市佛山市第一人民医院头颈胸内科肿瘤科。

双阳，中国广东省佛山市佛山市第一人民医院头颈胸内科肿瘤科。

邓燕明，中国广东省佛山市佛山市第一人民医院头颈胸内科肿瘤科。

冯伟能，中国广东省佛山市禅城区岭南大道北81号佛山市第一人民医院头颈/胸内科肿瘤科，邮编：528041。

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