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中度病理学。2020年11月；33(11): 2128–2138.
2023年1月5日在线发布。 数字对象标识：10.1038/s41379-020-0603-3
预防性维修识别码：PMC7306927型
PMID：32572155

新冠肺炎病理学研究的系统回顾：病理生理时间轴和疾病进展的可能机制

塞缪尔·波拉克,1 Inge C.Van Gool公司,1 丹妮尔·科恩,2 简·冯·德杜森,三和朱迪思·范帕森1
作者信息 文章注释 版权和许可信息 PMC免责声明

关联数据

补充资料

摘要

自从新冠肺炎疫情爆发以来，人们对其临床病程、预后炎症标志物、疾病并发症和机械通气策略有了很多了解。临床上，已根据病毒感染、肺部炎症和纤维化确定了三个阶段。此外，根据肺力学、通气-灌注比和CT扫描，可以区分机械通气患者的低弹性和高弹性表型；这两种表型推测了它们潜在的病理生理学差异。尽管对治疗指导至关重要，但对新冠肺炎的病理生理学了解甚少。在此，我们系统地回顾了已发表的病例报告和病例系列，以通过构建时间轴并将组织病理学结果与新冠肺炎临床分期相关联，提高我们对新冠肺炎病理生理学的理解。根据PRISMA-IPD指南，我们的分析包括42篇报道198例个体病例的文章。肺部样本(n个131例），我们确定了三种主要的组织学模式：上皮(n个=110，85%），伴有反应性上皮改变和DAD；血管的(n个=76，59%）伴有微血管损伤、（微）血栓、急性纤维蛋白性和机化性肺炎；和纤维化(n个=28，22%）间质纤维化。有症状的新型冠状病毒肺炎的所有阶段都可以出现上皮和血管模式，而纤维化模式在约3周时开始出现。此外，患者可以同时或连续呈现多个模式。这些发现与有关病毒感染的临床模式、炎症和高凝状态的发展以及纤维化的知识相一致。为了将这种病理生理机制的知识和分类转化为单个患者的临床疾病阶段，医务人员之间的密切合作是必要的。此外，需要进行进一步的研究，包括组织病理学研究，以便通过将这些病理结果与实验室结果和放射学结果相关联，开发可靠的临床相关生物标记物，因此，增加了我们对新冠肺炎的了解，并促进了向精准医疗治疗患者的转变。

介绍

2019年12月，由严重急性呼吸综合征冠状病毒2型（SARS-CoV-2）病毒引起的新型冠状病毒肺炎在中国武汉爆发，迅速导致全球大流行[1]. 随着疾病的传播，有关临床过程的新信息不断涌现[2].

新冠肺炎有三个连续的严重程度增加阶段[三]. 早期以SARS-CoV-2感染为特征。在这个阶段，主要由于病毒感染本身，会出现流感样症状。随后，患者可能会发展为病毒性肺炎，需要住院治疗，甚至需要机械通气。第二阶段还以肺部炎症和凝血病为特征，可连续发展，但经常重叠。此外，C-反应蛋白（CRP）、铁蛋白、IL-6、IL-1和D-二聚体等炎症生物标志物水平的升高与急性呼吸窘迫综合征（ARDS）的发生和不良的临床病程有关[三,4]. 最后，疾病的第三阶段以纤维化为特征。对于需要机械通气的患者，可以区分两种呼吸表型——低弹力型和高弹力型。在H型中，肺水肿增加会导致肺重量增加和肺顺应性降低（高弹性）。此外，由于气体交换受损，很大一部分心输出量会灌注未充气的肺组织，导致高的右向左分流（高通气灌注比，V/Q）。H型的最后一个特点是高复吸性：通过施加呼气末正压，可以将大量未充气的肺组织用于气体交换。L型的特点相反：（几乎）正常肺重量（CT上只有毛玻璃密度），低弹性（高度顺应性肺，气体量几乎正常），低V/Q比（由于灌注调节丧失和缺氧血管收缩），以及低肺复张性，因为无气肺组织的数量低[5]. 据信，低、高呼吸表型之间的潜在病理生理机制存在显著差异，因此需要不同的治疗方法，并具有不同的结果。

这两种呼吸表型背后的病理生理机制尚不清楚。自2020年2月发布首份确诊和疑似新冠肺炎阳性患者尸检指南以来[6,7]越来越多的活检和尸检已经完成。然而，我们对各种器官系统应对病毒感染的免疫防御的确切性质以及特定组织的反应模式的了解基本上是不完整的，但对于及时启动有针对性的抗病毒、抗炎、抗凝甚至抗纤维化治疗至关重要。

在这里，我们系统地回顾了已发表的病例报告和病例系列，报告了新冠肺炎患者的病理学发现，以建立一个时间轴，将组织病理学发现与新冠肺炎的不同临床阶段相关联。这些结果将提高我们对不同疾病阶段所涉及的病理生理途径的理解，从而促进靶向治疗的应用。

材料和方法

资格

我们根据PRISMA-IPD（个人参与者数据系统审查和荟萃分析的首选报告项目）指南对原始文章进行了系统审查[8]. 我们考虑了所有报告了在死前或死后诊断为新冠肺炎患者的宏观和/或微观（即组织病理学）数据的论文。鉴于关于该主题的出版物数量有限，在研究设计、报告病例数、患者年龄、治疗或死因方面没有搜索限制。此外，没有语言限制；如果需要，我们会联系一位母语人士翻译中文文章。

搜索

2020年4月22日，对以下数据库中的已发表文章进行了全面、系统的搜索：PubMed、WHO COVID-19数据库、BioArxiv、MedArxiv和MEDLINE（通过OVID）、PubMed-Central、Google Scholar、Embase、Web of Science、Cochrane、Academic search Premier、Emcare和ScienceDirect。补充表中总结了每个数据库使用的搜索策略S1（第一阶段）此外，我们搜索了纳入研究和排除综述中的参考文献，以确定其他主要研究。考虑到该领域的快速发展，我们试图将提交之前发表的文献包括在内。

文章选择

分两个阶段选择合适的文章。首先，每篇文章的标题和摘要由两位作者（SBP、ICvG和/或JvP）独立筛选。如果根据标题和/或摘要一致认为某一条不适合列入，则该条被排除在外。接下来，两位作者（SBP、ICvG和/或JvP）独立筛选全文文章，如果两位作者都同意，则将其包括在内；如果需要，可以与第三作者讨论这篇文章，直到达成共识。作者并没有对文章的作者或发表文章的期刊视而不见。

质量分析

我们还对收录的文章进行了质量分析。因为只有病例报告和病例系列在2020年4月22日之前发布，所以我们不希望包括具有传统高水平证据的研究[9]. 因此，采用了以下标准：（i）报告每个病例的临床数据，（ii）报告每个患者的显微镜评估，以及（iii）报告每个案例的宏观评估。符合所有三个标准的文章被认为是高质量的。缺乏宏观数据的文章被认为是中等质量的，缺乏临床数据或微观数据的文章则被认为是低质量的。

数据提取和数据项

两位作者（SBP和ICvG）为每位患者提取了以下预定义的临床和人口统计学数据：性别、年龄、病史、症状发作和临床病程（包括症状发作和组织采集之间的时间）。此外，我们提取了宏观和微观病理数据、免疫组织化学/免疫荧光数据以及任何其他实验的结果，如检测SARS-CoV-2的RT-PCR。

数据分析和报告

数据按器官系统分类，并以叙述性统计数据的形式呈现。对于呼吸系统，将临床数据和显微镜结果合并，以创建一个时间轴，以便跟踪病理结果随时间的变化。为了促进这一过程，两位经验丰富的肺部病理学家（作者JHvdT和DC）使用文章中提供的组织学描述对每个病例进行了评分，他们对患者的临床特征不了解。确定了以下三种肺损伤的主要组织学模式：（1）上皮模式，以弥漫性肺泡损伤（DAD）为特征，肺细胞有不同程度的组织、剥落和增生，以及可能的（病毒）细胞病变；（2） 血管模式，以弥漫性肺泡内纤维蛋白和/或微血管（纤维蛋白）血栓为特征；和（3）纤维化模式，包括纤维化DAD和/或间质纤维化。这三种模式是基于以前的报告[10,11,12]. 此外，在血管模式中，急性纤维蛋白组织性肺炎可通过肺泡内纤维蛋白和/或纤维蛋白球填充邻近肺泡结构来识别，无周围优势或透明膜，且上皮衬里通常完整，但有证据表明微血管损伤和不同数量的组织与以前的文献一致[11]. 我们将病理描述分解为这些模式，而不是使用DAD（急性、组织性和纤维化）作为一个总括术语，以便为治疗医生提供更多的病理生理学见解。此外，对这些模式的剖析为研究它们是连续发生还是同时发生提供了机会。如果无法从文章中提取每例症状出现与组织采集之间的时间和/或肺组织病理学数据，也无法从作者处获得，则结果仅在叙述性报告中提及，不包括在时间表中。

这项研究不需要获得当地伦理委员会的批准。

结果

文献检索

搜索策略如图所示1我们对截至2020年4月22日发表的13篇文章的科学数据库进行了搜索（加上在此日期之后发表的11篇额外文章，这些文章是在撰写手稿时确定的），得到了642条独特的记录。在筛选标题和摘要的合格性之后，筛选了116篇可能相关的全文文章，其中74篇被排除在外。在筛选了包含的文章和排除的评论中的参考文献后，没有检索到其他文章。因此，我们的系统审查共包括42例病例报告和病例系列[11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49,50,51,52].

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描述搜索策略的流程图。

质量分析

我们审查的文章仅包括病例报告和病例系列，其中10篇（24%）通过我们的质量分析被确定为高质量（补充表S2系列) [12,13,18,19,29,34,35,47,49,52]. 有24篇文章（57%）被评估为中等质量，因为它们缺乏对每个病例的宏观评估[14,16,21,22,23,25,26,27,28,30,31,32,36,37,38,39,40,41,42,43,45,46,48,51]. 最后，八篇文章（19%）被确定为低质量[11,15,17,20,24,33,44,50]. 在42篇文章中的21篇（50%），我们能够提取出个体患者出现症状和组织采集以及肺组织病理学评估之间的时间；因此，这21篇文章被纳入了时间线综合[11,12,13,15,18,22,26,29,30,34,35,38,39,40,42,43,45,47,48,51,52].

临床特征

42篇文章描述了198名新冠肺炎患者(n个=43次完整尸检，n个91例局部尸检；n=4例死前肺切除术；n个=13例死前部分肺切除术；n个=3个胎盘；n个=1小肠切除术；n个=15尸检，n个=28次尸检）。183例（92%）核酸检测确诊为新冠肺炎；对于其他患者，诊断模式没有描述[11,18,23,29,34,40]. 补充表总结了所有入选患者的临床特征第3章在报告性别的168名患者中，124名（74%）为男性。在报告年龄的120名患者中，中位年龄为67.5岁（范围：6个月至96岁）。最常见的合并发病率为高血压（153例中的75例，占49.0%），其次是心血管疾病（153例行中的44例，占28.8%）、糖尿病（153供中的38例，占24.8%）以及过去或现在的恶性肿瘤（153宗中的31例，占20.3%；其中15例患有肺癌）。在43名接受测试的患者中，8名（19%）被诊断为多种病原体的共病感染[14,15,17,37,38]. 新型冠状病毒肺炎的治疗方法多种多样；38人（19.2%）接受机械通气[12,13,15,16,18,24,26,29,30,37,38,39,40,41,45,49].

实验室结果

实验室结果显示，症状出现后的平均时间为6天。个别实验室结果汇总在补充表中第3章[12,16,18,19,24,25,26,27,31,32,33,36,37,38,39,40,48,49,51,52]. 在报告淋巴细胞计数的57例患者中，分别有46例（81%）和10例（18%）出现淋巴细胞减少和正常淋巴细胞计数[16,18,19,24,26,33,36,38,39,48,50,51,52]. 有26例报告了CRP。大多数病例在发病的前三天内进行了检测，所有26例患者的CRP水平均升高（定义为≥10 mg/L）（中位数：98 mg/L）；具体而言，7、6和13例患者的CRP水平分别为10–50、51–100和>100 mg/L[16,19,25,26,37,40,49]. 最后，46例患者中有45例（98%）的D-二聚体水平升高（>0.50µg/mL）；[12,16,18,24,26,27,36,40,49,52]在这45例患者中，有13例（29%）的D-二聚体水平高于5.0µg/mL，这是正常上限的10倍以上[12,16,36,40,49,52]其他相关标记物，如铁蛋白、IL-6、IL-1、心肌酶和凝血试验，在太少的病例（<10例）中进行了描述，无法得出任何有意义的结论。

放射学检查结果

对87例患者进行了放射评估（胸部CT扫描或胸部X光检查），经常发现肺部毛玻璃混浊(n个=59例，68%）和肺实变(n个=34例，39%）[12,13,15,18,19,22,24,26,29,31,32,33,34,35,37,38,39,40,41,43,44,45,46,47,48,49,51,52]. 关于新冠肺炎报告和数据系统评分以及受影响肺组织的百分比，没有提供进一步的详细信息。未报告有肺栓塞迹象的CT扫描。

每个器官系统的病理结果

肺部病理学

对92名患者的肺部大体检查进行了描述，并在补充表中进行了总结S4系列[12,13,15,17,18,24,29,33,34,35,47,49,52]. 报告的主要发现包括：82例（88%）肺重量增加；[13,15,17,24,29,33,35,47,49]弥漫性充血水肿实质76例（83%）；[12,13,15,17,18,24,34,47]出血性改变20例（22%）[12,13,15,18,24,33,34,44,47,48,49]3例局部出血性坏死；[18,34]宏观肺栓塞9例（10%）[15,47,49].

共报告129例肺组织病理学检查；表中总结了主要发现1，和个别患者数据显示在补充表中S4系列[11,12,13,15,16,17,18,22,24,26,29,30,34,35,38,39,40,42,43,44,45,47,48,49,51,52]. 使用文章中提供的组织学描述，对所有129例患者进行了盲法评分，以确定是否存在肺损伤的上皮、血管和/或纤维化模式（图2年 ;补充数据补充表S1-S2-S4-S5-S6-S7-S8-S9，图S1-S2-S3,补充表S3). 共有110例（85%）有上皮性肺损伤。在间质炎性浸润的病例中，这种浸润主要由淋巴细胞和/或浆细胞组成，在报告细胞类型的27例中有27例；[11,13,16,17,24,30,34,42,47,48,51,52]相反，肺泡腔内的细胞主要由巨噬细胞组成（36例中有32例）[12,13,16,17,29,30,38,39,42,44,48,51,52]. 129例患者中，共有76例（59%）有血管性肺损伤，其血管病变特征包括微血栓、蛋白和纤维蛋白渗出物。微血栓并非始终与肺泡内纤维蛋白相关：只有8例患者同时出现了肺泡内蛋白和微血栓，而其他24例患者出现了微血栓，但没有出现微血栓，还有7例患者在没有微血栓的情况下出现了泡内蛋白。最后，共有28例患者（22%）具有肺损伤的纤维化模式，以间质纤维化为特征。在78例患者个体数据可用且可以分类的病例中，47例（60%）有两种或两种以上的组织学模式（图2亿)上皮和血管模式重叠程度最高（32例）。纤维化（单独发生或与上皮和/或血管损伤合并发生）的存在与机械通气无关：接受机械通气的患者中有5/23（22%）出现纤维化，而未接受机械通气患者中有3/15（20%）出现纤维化。类固醇的使用量太低（69例中有11例），与肺损伤的组织学模式无关。

表1

肺部病理学检查结果概述(n个= 129).

病理学特征病例数（%）
上皮的110 (85%)
弥漫性肺泡损伤和/或透明膜97 (75%)
肺细胞脱皮和/或反应性增生93 (72%)
肺泡上皮鳞状化生25 (19%)
多核巨噬细胞26 (20%)
病毒性细胞病变、颗粒和/或包涵体26 (20%)
肺泡内纤维塞2 (2%)
血管的76 (59%)
毛细血管充血58 (45%)
（微量）血栓50 (39%)
肺泡出血42 (33%)
肺泡蛋白沉积症31 (24%)
肺泡内纤维蛋白渗出物和/或纤维蛋白沉积（急性纤维蛋白性和机化性肺炎的特征）34 (26%)
毛细血管变化（即增殖或增厚、纤维蛋白沉积和内皮细胞脱落或细胞死亡）32 (25%)
血管周围或血管内炎症浸润12 (9%)
纤维化28 (22%)
间质纤维改变（即成纤维细胞增生、纤维化、间隔胶原沉积）43 (33%)
微囊蜂窝状9 (7%)
其他
间质和/或肺泡内炎性浸润82 (64%)
间质和肺泡内水肿59 (46%)
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上皮型、血管型和/或纤维化型肺损伤病例总结。

一肺切片的示例图像显示了COVID-19肺损伤的上皮（顶部；苏木精和伊红染色）、血管（中部；左侧苏木精与伊红染色、右侧纤维蛋白Lendrum（MSB）染色）和纤维化（底部；左侧苏木素与伊红着色、右侧Verhoeff-van-Gieson染色）模式。在顶部面板中，显示了II型肺细胞的异型性和脱离（闭合箭头）、透明膜形成（闭合箭头方向）、间质炎症反应（开放箭头方向）和支气管上皮剥脱（开放箭头位置）。中间面板显示毛细血管内透明血栓（箭头）、急性纤维蛋白性和机化性肺炎（闭合箭头）和水肿（开放箭头）。在下图中，显示了明显的肺泡内纤维弹性蛋白病（闭合箭头）和预先存在的肺泡间隔弹性蛋白（箭头），可能代表纤维化组织性肺炎。图像来自伊拉斯谟医疗中心对新冠肺炎患者进行的尸检。有关低功耗图像，请参阅补充图S1（第一阶段）–第3章.b条文氏图总结了78例新型冠状病毒肺炎患者肺损伤的组织学模式。

为了研究这些组织学模式的存在是否是新冠肺炎某些临床阶段的特征，我们检查了临床持续时间和组织学模式之间的相关性。报告了45例患者从出现症状到活检/尸检之间的天数，另外20例患者的大致准确度可以合理估计；这65个案例的结果如图所示三我们的分析表明，肺损伤的上皮模式发生得很早，在某些情况下甚至在症状出现之前，并且可以在整个临床过程中持续存在，在症状出现后28天逐渐下降。同样，血管模式也可能在症状出现后早期出现。最后，主要在症状出现三周后观察肺损伤的纤维化模式。因此，这三种组织学模式可以在不同的时间出现，但也可以同时出现。有趣的是，7例患者在出现症状之前出现了肺损伤的纤维化模式(n个=4例；30、38、42、48）或在病程的前两周(n个=3例，22、49）；因此，在这7例患者中发现的肺纤维化不太可能反映新冠肺炎相关的肺部疾病。

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肺损伤的上皮、血管和纤维化模式与新冠肺炎症状持续时间的时间轴。

显示了65例个体病例的已确定的组织学肺模式（上皮、血管和纤维化）；每个案例都显示在一列中。病例按时间顺序分为四个时间段：显示自新冠肺炎症状出现以来的天数。对于纤维化模式，浅灰色阴影的病例是指纤维化改变可能预先存在且与新冠肺炎无关的病例，深灰色阴影的患者表示纤维化改变。对于标有星号（*）的病例，临床病程的持续时间根据合并病理结果的报告进行估计。时间线下方显示的是新冠肺炎临床分期的大致发生情况，根据组织学肺部变化的三种模式进行彩色编码，以及从L-到H-呼吸表型的转变[5]. 在有症状前的患者中，在出现新冠肺炎症状之前在死前获取组织。其他尸检样本为：参考[18,22]（案例1和案例2）和33；其他样本是在尸检时获得的。AFOP急性纤维蛋白性和组织性肺炎，NSIP非特异性间质性肺炎，NA不适用，NS未指定。

多篇文章通过免疫组织化学方法检测各种棘突蛋白和核衣壳蛋白证实了SARS-CoV-2在肺部的存在[12,44,45]或RT-PCR分析[15,30,39,44,47,49,51,52]. 此外，在8例患者中通过光学显微镜检测到病毒包涵体[24,34,38,48,52]由其他技术支持，如免疫组织化学。

心血管病理学

对51例患者进行了心脏大体检查（补充表第5章) [13,15,24,33,35,47,49]. 除了轻微的心包水肿[33]和一些血性心包积液[24]据报道，每个病例中都有一例，除了根据先前存在的条件（如冠心病）预期的结果外，没有其他显著异常(n个=29例）[15,35,47,49]. 对49例患者的心脏组织进行了显微镜分析，结果显示，除了先前存在的病理学，如心肌肥厚、动脉粥样硬化和一般间质纤维化外[13,15,24,35,37,39,40,43,44]，5例有轻度心肌水肿[39,44]和一个案例[39]具有非典型（特别是轻微、局灶性、血管周围）间质纤维化（补充表第5章). 此外，9例患者存在低级别单核细胞间质浸润[15,24,37,43,44]，而有两例报告有淋巴细胞性心肌炎的症状[15,49]. 两例发生内皮炎[40]，但没有心脏血管血栓形成的病例报道。

在使用电子显微镜、免疫组织化学或RT-PCR检查的31例心脏中是否存在SARS-CoV-2的病例中，一个心脏在电子显微镜下可见的受损间质细胞中含有病毒颗粒[37]，6颗心脏经RT-PCR检测呈阳性[39,49].

肝胆病理学

报告了44例患者的肝脏大体检查（补充表S6系列) [13,15,39,47,49]发现18例患者存在肝脏疾病的迹象(n个=14脂肪变性，以及n个=4肝硬化）[13,39,47]16例肝淤血[15,47,49]. 共报告41例肝胆道的显微镜检查结果[15,31,35,39,40,43,44,47,49,51]. 40例中，主要表现为轻度脂肪变性、斑片状肝坏死、库普弗细胞增生和轻度3区正弦扩张[15,35,39,40,43,44]. Lagana等人[31]报告一名6个月大的婴儿在接受肝移植后检测出新冠肺炎阳性；除了急性细胞排斥反应的常规表现外，肝脏活检显示中度急性肝炎损伤。在这41例患者中，有6例（15%）的炎性细胞，主要是淋巴细胞，在门静脉束和/或窦内增多[15,31,39]. 此外，有两例报告了肝内皮炎[31,40]. 相比之下，没有报告肝血栓形成的病例。

使用RT-PCR分析对15份肝脏样本进行SARS-CoV-2检测，其中6份样本检测呈阳性[39,49].

肾脏病理学

在宏观水平上检查了35例患者，分别显示5例、13例和3例患者的高血压肾表面改变、颗粒和/或血管瘢痕以及肾休克症状（补充表第7部分) [15,47,49]. 此外，报告了62例肾组织的显微镜分析[15,21,27,32,35,36,40,44,47]. 最常见的发现是42例（68%）出现不同程度的急性肾小管损伤：这主要发生在近端肾小管[15,21,27,32,35,36,47]. 经常发现先前存在的疾病的证据，包括39例（72%）的动脉硬化[15,36,47]良性肾小球硬化5例（8%）[21,47]. 三名患者（5%）发现局灶性节段性肾小球硬化[27,36]. 6例患者发现淋巴细胞小管间质浸润[21,32]，但无小管炎。6例肾血管病变包括纤维蛋白或透明血栓（10%）[36,44]，肾小球毛细血管扩张6例（10%）[21]，血栓性血管病2例（3%）[47]和淋巴细胞性内皮炎1例（2%）[40].

在27例受试病例中，有13例通过电子显微镜在肾小管上皮（主要是近端肾小管）和/或足细胞和内皮细胞中鉴定出SARS-CoV-2病毒颗粒[15,21,27,32,36,40,47]. 此外，10例患者中有8例检测到SARS-CoV-2核衣壳蛋白[21,36]RT-PCR分析显示，18个受试肾组织中有6个存在SARS-CoV-2[21,27,32,47].

脑病理学

21例患者的脑组织病理学检查结果可用（补充表第8节) [13,15,33,47]16例未见异常。1例蛛网膜下腔出血[15]. 两名患者患有内部脑积水，其中一名患者患有海马急性缺氧缺血性脑病，另一名患者则患有脑水肿[47]. 最后，在两名患者中发现了与其病史相对应的发现[33,47]. 17例患者检测到低水平的病毒RNA[47]，嗅球中的数值高于脑干中的数值，而在另一例中未检测到病毒RNA[15].

其他器官和组织的病理结果

患者的胃肠道、脾脏和皮肤也有可能与新冠肺炎相关的病理特征（补充表第9部分). 特别是，有4例胃肠道出现上皮损伤、显著内皮炎和缺血性小肠结肠炎[41,44]，3个案例[40]，和3个案例[49]分别是。脾脏的常见表现包括11例淋巴细胞数量减少并坏死[20,44,50]萎缩、充血、出血和梗死9例[20,49,50]. 此外，9例患者有皮肤表现，其中8例有血管周围淋巴细胞或中性粒细胞浸润[12,23,25,28,46]. 一名患者有基于免疫组织化学的补体沉积证据[12]三名患者有血栓[12,25]. 据报道，6名男性前列腺也出现血栓[49]. 一例全身性血管病累及左肾上腺、肺和肾[47]. 最后，一名患者的胎盘出现炎症浸润和滑膜炎[14]，而其他三名新冠肺炎阳性女性没有明显的胎盘异常[19]. 宏观上，胰腺[13,15,44,47,49]，甲状腺[13,15,44,47]和垂体[13,15]，分别在14、10和3名患者中基本无显著性。

在一例病例中，使用免疫组织化学或RT-PCR在整个胃肠道（但不包括食道）中检测到SARS-CoV-2[41]以及脾脏[20,50]肺门和鳃下淋巴结[15,20]，胎盘[14]、和皮肤[12]分别为7、11、1和1名患者。相反，在任何其他器官或胎儿组织中均未检测到SARS-CoV-2。

讨论

尽管迫切需要治疗新型冠状病毒肺炎重症病例的选择，但目前尚无法获得此类治疗。尽管在疾病的早期阶段，试图抑制病毒的复制可能是一种可行的选择，但在炎症表型主导临床的晚期，这种方法似乎效果较差[53,54]. 因此，在缺乏有关潜在病理生理学的详细知识的情况下，有关抗病毒药物或抗炎药物的使用和时机的决定可能会导致一个困难的两难境地。病理学家在许多受影响的国家对患者进行了尸检，许多尸检结果在有或无同行审查的情况下发表。尽管这些病例报告和系列为疾病模式和机制提供了重要的组织病理学见解，但单个病例的描述往往难以转化为有意义的临床数据。在这里，我们系统地回顾了已发表的病例报告和病例系列，并总结了SARS-CoV-2感染患者的组织病理学结果，目的是提高对不同阶段疾病病理生理学的理解，最终实现靶向治疗的应用。

主要肺部病理表现

我们的分析显示，新型冠状病毒肺炎与传统ARDS和其他形式的病毒性肺炎在肺部的几种组织病理学表现存在显著差异。ARDS常见的肺部变化包括急性间质性肺炎伴水肿和DAD伴不同程度的组织[55]. 流感性肺炎的组织病理学表现通常包括毛细血管和小血管血栓、间质水肿、间质中性粒细胞和淋巴细胞炎性浸润、透明膜形成、不同程度的肺泡内水肿和/或出血以及急性DAD，除了坏死性支气管炎和毛细支气管管炎；疾病的后期包括组织性DAD、纤维化、上皮再生和鳞状化生[10,56]. 在其他冠状病毒感染中，如中东呼吸综合征和以前由SARS-CoV引起的严重急性呼吸综合征，患者由于气道剥蚀、炎症细胞浸润、出血、肺泡水肿和透明膜形成，导致小气道被碎片堵塞，DAD渗出期的典型临床特征[57].

相反，新冠肺炎相关肺炎的组织病理学图片似乎涵盖了肺损伤的上皮、血管和纤维化模式。通过分析不同疾病阶段患者与症状发作相关的这些模式，我们确定了一个相对明确的时间表。具体来说，上皮细胞的变化，包括DAD、剥落和反应性肺细胞异型性，在疾病的所有阶段都存在；此外，在有症状的新型冠状病毒感染的早期阶段，也发生了血管变化，包括微血管损伤、血栓、肺泡内纤维蛋白沉积以及其他急性纤维蛋白和组织性肺炎的特征。与传统ARDS和流感相比，新型冠状病毒肺炎肺损伤的这种血管模式尤为突出[58]，并且与临床研究一致，报告了令人印象深刻的49%的血栓事件病例[59]. 这与肺泡上皮和毛细血管内皮上ACE2受体的存在一致[40]. 另一方面，虽然少数患者在早期出现纤维化，但纤维化改变（例如间质纤维改变）通常在症状出现后约3周出现。这一发现可能是由于先前存在的肺部疾病而非新冠肺炎感染所致，因为这些病例包括症状出现之前的四名患者（恶性肿瘤手术中获得的组织）和一名非特异性间质性肺炎患者[22,30,38,42,48].

其他器官和组织的主要病理表现

除肺部外，SARS-CoV-2还检测到其他几个器官，包括心脏、肝脏、肾脏、胃肠道、脾脏、淋巴结、皮肤和胎盘。然而，这些器官的病理结果通常是非特异性的。在肝脏、肾脏、胃肠道和胎盘中发现上皮损伤和显著的炎性浸润，可能与SARS-CoV-2感染有关，并可能随着疾病的进展而在新冠肺炎的后期发生；以前关于尿和粪便中SARS-CoV-2的报道支持了这一观点[60]. 微血管损伤的证据，如血栓、内皮炎和补体活化，不仅限于肺部，还发现于心脏、肝脏、肾脏、胃肠道、皮肤、肾上腺和前列腺，可能反映了这些病例中的全身炎症。不幸的是，在我们进行文献检索时，仅发表了四篇关于大脑病理学的报告，因此排除了任何有意义的结论，包括病毒是否为嗜神经性病毒。

新冠肺炎诊断方法

在纳入的文章中，对新冠肺炎尸检的不同器官常规进行SARS-CoV-2 PCR，获得了有关分布和病毒载量的重要信息，这对于解释组织病理学发现非常有用。此外，SARS-CoV-2核蛋白和棘突蛋白的免疫组织化学和免疫荧光可能具有相对较低的敏感性和有限的特异性，但可用于定位感染，尤其是在RNA质量较差时无法进行PCR的情况下。同样，通过光学显微镜和电子显微镜检测病毒颗粒和病毒包涵体也是可能的，并且在一些被包含的文章中以及在我们的研究所中被用于确认是否存在完整的病毒颗粒。

新型冠状病毒肺炎的发病假说

这些病理结果与新型冠状病毒肺炎临床过程之间的联系表明其发病机制可能遵循顺序模式[61]. 在病毒感染的早期，呼吸道上皮细胞受到感染；因此，上皮细胞的变化主要是病毒活性的证据。患有严重疾病和/或潜在危险因素的患者随后的病毒清除率降低。上皮性肺损伤伴有肺细胞增生和异型性以及多核化，可能代表病毒的细胞病变效应，即使在新冠肺炎的晚期，也支持这一发现[62]. 在早期上皮期，如果组织病理学改变轻微，并且只影响有限数量的肺组织，则低类型弹性肺改变更为常见。在疾病的继发期，进行性肺部异常可能发展，导致高肺弹性呼吸表型。这种从低弹性到高弹性的进展可归因于多种因素，包括：患者的自发性肺损伤；[5]呼吸机相关性肺损伤[63]; 微血管损伤；与补体途径激活相关的高凝状态；[12]激活先天免疫激活，触发促炎反应，包括细胞因子IL-1β、IL6和TNF-α；和适应性T细胞介导的免疫反应[64]和缓激肽诱导的肺血管水肿[65]. 重要的是，血栓并发症往往发生在疾病的这个阶段[66,67]. 此外，即使在疾病的早期阶段，一些患者也会出现炎症反应，继发性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症的特征是高细胞因子血症[68]. 这种情况可能发生在疾病早期以血管型肺损伤为主的患者身上。不幸的是，在本综述中，D-二聚体水平与血管改变的存在或严重程度无关，因为只有少数病例可获得D-二聚体水平的相关信息。在达到疾病最后阶段的患者中，随着炎症反应开始减弱，纤维化经常发生[18].

限制

与所有系统性审查一样，我们的审查也存在一些值得讨论的局限性。首先，新冠肺炎是一种相对较新的疾病，可获得的公开信息有限。尽管有关新冠肺炎组织病理学的出版物数量几乎每天都在增加，尽管我们在准备这份手稿时重复了搜索，但我们不能排除我们可能没有包括绝对最新的出版物的可能性。其次，尽管我们的分析包括42篇独特的文章，但有些尚未经过同行评审，有些没有提供完整的信息。尽管我们试图从相应作者那里获得缺失的信息，但只有一位作者提供了所需的数据。另一个局限性是，实验室结果、放射学检查结果和治疗细节等临床信息的报告不一致，因此并非适用于所有病例。在42篇文章中包括的198例病例中，141例（包括134例尸检）检查了全部器官，而其他57例样本是基于活检和/或部分切除，这可能会导致取样错误。此外，病理报告相对不一致，术语不同，提供了不同程度的细节。最后，我们不能排除发表偏见的可能性，因为报告明显异常的文章更有可能被提交和/或接受发表。

临床意义和结论

根据我们的分析，我们建议新冠肺炎可以分为三个阶段；此外，值得注意的是，这三个阶段可以连续发生，也可以同时发生。从临床角度来看，应根据潜在的病理生理阶段提供适当的治疗。当病毒活性是主要致病因素时，抗病毒治疗将是最有效的。在血管阶段，需要使用直接抗炎、抗凝和/或抗补体药物。最后，当纤维化正在发展生物制品和/或小分子抗纤维化化合物时，即使是在实验阶段，也应予以考虑。目前，在临床实践中，患者的精确病理生理状态无法通过组织活检来确定，临床洞察力依赖于间接证据，如RT-PCR检测病毒RNA、细胞因子和炎症标记物的实验室测量以及放射学评估。因此，为了向精确医学迈进，未来的研究应将重点放在将这些临床信息与病理结果相关联上。这种方法需要临床医生、实验室人员和放射科医生之间的高度互动，以便快速增加和传播知识，然后将这些知识应用于临床环境，从而增加我们对新冠肺炎的了解，并促进向实验室和CT引导的精确医学的过渡。

致谢

我们感谢英语编辑解决方案的Curtis F.Barrett博士批判性阅读和编辑手稿。我们还感谢Jan W.Schoones帮助建立了全面、系统的搜索。我们还要感谢张双杰博士对中文文章的翻译和解释。最后，我们感谢Vincent T.H.B.M.Smit教授召集了这份手稿的作者。

脚注

这些作者贡献均等：Samuel B.Polak、Inge C.Van Gool

这些作者共同指导了这项工作：Jan H.von der Thüsen，Judith van Paassen

遵守道德标准

利益冲突

所有作者证明，他们与任何具有经济利益的组织或实体没有任何关联或参与（例如酬金；教育补助金；参与演讲者办公室；成员资格、就业、咨询、股权或其他股权；以及专家证词或专利许可安排），或对本手稿中讨论的主题或材料的非经济利益（如个人或专业关系、从属关系、知识或信仰）。

补充信息

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工具书类

1吴峰，赵S，于斌，陈勇，王伟，宋志刚，等。中国与人类呼吸道疾病相关的一种新型冠状病毒。自然。2020;579:265–269.预防性维修检查与诊断7094943; 公共医疗PMID：32015508.[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
2.世卫组织总干事在2020年2月11日举行的2019-nCoV媒体吹风会上的讲话【互联网】【引用2020年4月22日】：https://www.who.int/dg/speeches/detail/who-director-general-s-remarks-at-the-media-briefing-on-2019-ncov-on-11-february-2020.
三。Wu C，Chen X，Cai Y，Xia J，Zhou X，Xu S，et al.中国武汉2019年肺炎冠状病毒病患者急性呼吸窘迫综合征和死亡的相关危险因素。JAMA实习医学2020；2009年2月94日。[PMC免费文章][公共医学]
4周凤，于涛，杜锐，范刚，刘毅，刘忠，等。武汉市新冠肺炎成人住院患者的临床病程和死亡危险因素：一项回顾性队列研究。柳叶刀。2020;395:1054–1062.预防性维修检查与诊断7270627; 公共医疗PMID：32171076.[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
5Gattinoi L、Chiumello D、Caironi P、Busana M、Romitti F、Brazzi L等。新型冠状病毒肺炎：不同表型的不同呼吸治疗？2020年重症监护医学；2007年10月10日/00134-020-06033-2[PMC免费文章][公共医学]
6.2020年3月19日《收集和提交已知或疑似新冠肺炎死者尸检标本（暂行指南）》【互联网】【引用日期：2020年4月22日】：https://www.cdc.gov/conarovirus/2019-ncov/hcp/guidance-postmortem-speimens.html.
7Hanley B、Lucas SB、Youd E、Swift B、Osborn M疑似新冠肺炎病例尸检。临床病理学杂志。2020;73:239–242..公共医疗PMID：32198191. [公共医学][谷歌学者]
8Stewart LA、Clarke M、Rovers M、Riley RD、Simmonds M、Stewart G等。个人参与者数据的系统审查和元分析首选报告项目：PRISMA-IPD声明。JAMA公司。2015;313:1657–1665.公共医疗PMID：25919529. [公共医学][谷歌学者]
9Howick J、Glassiou P、Greenhalgh T、Heneghan C、Liberati A、Moschetti I等人。OCEBM证据水平工作组*。“牛津证据等级2”。2016年5月1日【互联网】【引用日期：2020年4月22日】：https://www.cebm.net/index.aspx？o=5653.
10von der Thusen J，van der Eerden M.新冠肺炎的组织病理学和遗传易感性。欧洲临床投资杂志。2020;10.1111/eci.13259。[PMC免费文章][公共医学]
11Copin MC、Parmentier E、Duburcq T、Poissy J、Mathieu D考虑肺损伤组织学模式治疗COVID-19感染危重患者的时间。2020年重症监护医学；10.1007/s00134-020-06057-8。[PMC免费文章][公共医学]
12Magro C、Mulvey JJ、Berlin D、Nuovo G、Salvatore S、Harp J等。补体相关微血管损伤和血栓在严重新型冠状病毒感染发病机制中的作用：五例病例报告。Transl Res.公司。2020;S1931-5244号:30070. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
13Barton LM、Duval EJ、Stroberg E、Ghosh S、Mukhopadhyay S.COVID-19尸检，美国俄克拉荷马州。美国临床病理学杂志。2020;153:725–733.公共医疗PMID：32275742.[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
14Baud D、Greub G、Favre G、Gengler C、Jaton K、Dubruc E等。SARS-CoV-2感染孕妇的二次流产。JAMA公司。2020;323:2198–2200.预防性维修检查与诊断7193526; 公共医疗PMID：32352491.[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
15Bradley BT、Maioli H、Johnston R、Chaudhry I、Fink SL、Xu H等。致命新型冠状病毒感染的组织病理学和超微结构发现。医学研究。2020;2020.04.17.20058545.[PMC免费文章][公共医学]
16蔡毅，郝姿，高毅，平伟，王强，彭斯，等。新型冠状病毒肺炎在肺切除术围手术期的应用：来自中国武汉市单个胸外科的简要报告。《胸科肿瘤学杂志》。2020;15:1065–1072.预防性维修检查与诊断7194109; 公共医疗PMID：32289516.[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
17Carsana L、Sonzogni A、Nasr A、Rossi R、Pellegrinelli A、Zerbi P等。意大利北部大量新冠肺炎病例的肺部尸检结果。medRxiv 2020；2020.04.19.20054262.[PMC免费文章][公共医学]
18Chen JY，Qiao K，Liu F，Wu B，Xu X，Jiao GQ，等。肺移植作为新冠肺炎相关肺纤维化急性呼吸窘迫综合征的治疗选择。《中华医学杂志》（英文）。2020;10.1097/CM9.0000000000000839。[PMC免费文章][公共医学]
19Chen S，Huang B，Luo DJ，Li X，Yang F，Zhao Y，et al.[妊娠合并新型冠状病毒感染：三例临床特征及胎盘病理分析]中华医学杂志。2020;49：E005。[公共医学][谷歌学者]
20.Chen Y，Feng Z，Diao B，Wang R，Wang G，Wang C，et al.新型严重急性呼吸综合征冠状病毒2型（严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2型）直接摧毁人类脾脏和淋巴结。medRxiv 2020；2020.03.27.20045427.
21Diao B，Wang C，Wang R，Feng Z，Tan Y，Wang H，等。人类肾脏是新型严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）感染的靶点。medRxiv 2020；2020.03.04.20031120.[PMC免费文章][公共医学]
22丁敏，张强，李强，吴涛，黄毅。32例新型冠状病毒肺炎患者病情严重程度与临床预后的相关性分析。Respir医学。2020;167:105981.预防性维修检查与诊断7167578; 公共医疗PMID：32421546.[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
23Fernandez-Nieto D、Ortega-Quijano D、Segurado-Miravales G、Pindado-Ortega C、Prieto-Barrios M、Jimenez-Cauhe J评论：新冠肺炎的皮肤表现：第一视角。临床图像和皮肤活检的安全问题。欧洲皮肤病学会杂志。2020;10.1111/jdv.16470。[PMC免费文章][公共医学]
24Fox SE、Akmatbekov A、Harbert JL、Li G、Quincy Brown J、Vander Heide S.Covid-19的肺和心脏病理学：新奥尔良的第一次尸检系列。medRxiv 2020；2020.04.06.20050575.[PMC免费文章][公共医学]
25Gianotti R、Veraldi S、Recalcati S、Cusini M、Ghislanzoni M、Boggio F等。在意大利米兰大都会地区观察到的三名新冠肺炎阳性患者的皮肤临床病理结果。Acta Derm Venereol公司。2020;100：adv00124。公共医疗PMID：32315073.[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
26Karami P、Naghavi M、Feyzi A、Aghamohammadi M、Novin MS、Mobaien A等。确诊为新型冠状病毒肺炎的孕妇死亡率：一份具有临床、放射学和组织病理学结果的病例报告。旅行医疗传染病。2020;101665
27Kissling S、Rotman S、Gerber C、Halfon M、Lamoth F、Comte D等。新型冠状病毒肺炎患者的肾小球疾病。《肾脏国际》2020；10.1016/j.kint.2020.04.006。[PMC免费文章][公共医学]
28Kolivras A、Dehavay F、Delplace D、Feoli F、Meiers I、Milone L等。冠状病毒（COVID-19）感染引起的冻疮：一份具有组织病理学发现的病例报告。JAAD案例代表。2020;6:489–492.预防性维修检查与诊断7194989; 公共医疗PMID：32363225.[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
29Konopka KE、Wilson A、Myers JL。2019年冠状病毒肺炎（COVID-19）哮喘患者的死后肺部表现。胸部。2020;2016年10月10日/j.chest.2020.04.032。[PMC免费文章][公共医学]
30匡德，徐世平，胡毅，刘C，段玉强，王国平。【新型冠状病毒感染手术标本的病理变化及相关研究】中华医学杂志。2020;49：E008。[公共医学][谷歌学者]
31Lagana SM、De Michele S、Lee MJ、Emond JC、Griesemer AD、Tuin Silver SA等。新冠肺炎相关肝炎合并近期活体肝移植。2020年病理学实验室医学档案；10.5858/arpa.2020-0186-SA[公共医学]
32Larsen CP、Bourne TD、Wilson JD、Saqqa O、Sharshir MA。2019年冠状病毒病（COVID-19）患者的塌陷性肾小球疾病肾脏Int Rep。2020;5:935–939.预防性维修检查与诊断7142700; 公共医疗PMID：32292867.[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
33Liu Q，Wang RS，Qu GQ，Wang-YY，Liu P，Zhu-YZ。新冠肺炎死亡尸检的大体检查报告。《法医学杂志》。2020;36:21–23.公共医疗PMID：32198987. [公共医学][谷歌学者]
34罗伟，于华，苟杰，李霞，孙毅，李杰，等。新型冠状病毒肺炎（COVID-19）危重患者的临床病理学研究。2020年预印本；2020020407
35Schweitzer W、Ruder T、Baumeister R、Bolliger S、Thali M、Meixner E等。瑞士第一例新冠肺炎非医院治疗案例对法医死亡调查的影响。法医成像。2020;21:200378.预防性维修检查与诊断7166113.[谷歌学者]
36苏慧，杨明，万C，易LX，唐凤，朱海燕，等。中国26例新型冠状病毒肺炎患者尸检肾组织病理学分析。肾脏Int。2020;S0085-2538号:30360–30369. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
37Tavazzi G、Pellegrini C、Maureli M、Belliato M、Sciutti F、Bottazi A等。新型冠状病毒肺炎心源性休克中冠状病毒的心肌定位。Eur J心脏衰竭。2020;22:911–915.公共医疗PMID：32275347.[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
38田S，胡伟，牛磊，刘华，徐华，肖SY.两例肺癌患者2019年早期新型冠状病毒肺炎的肺部病理学。《胸科肿瘤学杂志》。2020;15:700–704.预防性维修检查与诊断7128866; 公共医疗PMID：32114094.[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
39田S，熊Y，刘华，牛L，郭J，廖M，等。2019年新型冠状病毒病（COVID-19）尸检病理学研究。中度病理学。2020;10.1038/s41379-020-0536-x。[PMC免费文章][公共医学]
40Varga Z、Flamer AJ、Steiger P、Haberecker M、Andermatt R、Zinkernagel AS等。新型冠状病毒肺炎中的内皮细胞感染和内皮炎。柳叶刀。2020;395:1417–1418.预防性维修检查与诊断7172722; 公共医疗PMID：32325026.[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
41肖峰，唐M，郑X，刘Y，李X，珊H。SARS-CoV-2胃肠道感染的证据。胃肠病学。2020;158：1831–1832.e3。公共医疗PMID：32142773.[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
42Xu SP，Kuang D，Hu Y，Liu C，Duan YQ，Wang GP.【病理石蜡包埋组织中2019-nCoV检测】中华医学杂志。2020;49：E004。[公共医学][谷歌学者]
43.Xu Z，Shi L，Wang Y，Zhang J，Huang L，Zhang C，et al.新冠肺炎并发急性呼吸窘迫综合征的病理学发现。柳叶刀呼吸医学。2020;8:420–422.预防性维修检查与诊断7164771; 公共医疗PMID：32085846.[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
44姚晓华，李天勇，何振聪，平玉凤，刘慧华，于世聪，等【三例新型冠状病毒肺炎患者微创尸检病理报告】中华医学杂志。2020;49：E009。[公共医学][谷歌学者]
45张华，周平，魏毅，岳华，王毅，胡敏，等。新型冠状病毒肺炎患者肺组织病理学改变及SARS-CoV-2免疫染色。Ann医学实习生。2020;172:629–632.公共医疗PMID：32163542.[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
46Ahouach B、Harant S、Ullmer A、Martres P、Bégon E、Blum L等。新冠肺炎患者的皮肤病变：它们有关联吗？英国皮肤病杂志。2020;10.1111/bjd.19168。[PMC免费文章][公共医学]
47Menter T、Haslbauer JD、Nienhold R、Savic S、Hopfer H、Derrenteresch N等。COVID19患者尸检显示弥漫性肺泡损伤，伴有严重的毛细血管充血，肺部和其他器官的多样性表现提示血管功能障碍。组织病理学。2020;10.1111/his.14134。[PMC免费文章][公共医学]
48Pernazza A、Mancini M、Rullo E、Bassi M、De Giacomo T、Della Rocca C等。在手术标本中检测到肺部SARS-CoV-2感染的早期组织学表现。维丘建筑。2020;1-6.[PMC免费文章][公共医学]
49Wichmann D、Sperhake J-P、Lütgehetmann M、Steurer S、Edler C、Heinemann A等。新型冠状病毒肺炎患者的尸检结果和静脉血栓栓塞：一项前瞻性队列研究。《内部医学年鉴》2020；M20-2003。[PMC免费文章][公共医学]
50徐旭，常晓恩，潘焕新，苏赫，黄B，杨明，等【10例新型冠状病毒感染患者微创尸检脾脏病理变化】中华医学杂志。2020;49：E014。[公共医学][谷歌学者]
51姚XH，何志川，李天勇，张华润，王毅，牟浩，等。一例老年患者肺组织SARS-CoV-2残留的病理学证据。细胞研究。2020;30:541–543.预防性维修检查与诊断7186763; 公共医疗PMID：32346074.[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
52.曾哲，徐磊，谢雪英，闫海龙，谢波杰，徐文忠，等。一例良性肺部病变患者早期新型冠状病毒肺炎的肺部病理学。组织病理学。2020;10.1111/his.14138。[PMC免费文章][公共医学]
53Grein J、Ohmagari N、Shin D、Diaz G、Asperges E、Castagna A等。雷米西韦对重度Covid-19患者的同情性使用。N英格兰医学杂志。2020;382:2327–2336.公共医疗PMID：32275812.[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
54Wang Y，Zhang D，Du G，Du R，Zhao J，Jin Y，et al.瑞德西韦治疗成人重症新冠肺炎：一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心试验。柳叶刀。2020;395:1569–1578.预防性维修检查与诊断7190303; 公共医疗PMID：32423584.[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
55Thille AW、Esteban A、Fernandez-Segoviano P、Rodriguez JM、Aramburu JA、Peñuelas O等。急性呼吸窘迫综合征柏林定义与尸检的比较。Am J Respir Crit Care Med.美国急救医学杂志。2013;187:761–767.公共医疗PMID：23370917. [公共医学][谷歌学者]
56.Taubenberger JK，Morens DM。流感病毒感染的病理学。《病理学年鉴》。2008;三:499–522.预防性维修检查与诊断2504709; 公共医疗PMID：18039138.[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
57Gralinski LE，Baric RS。新型冠状病毒感染的分子病理学。病理学杂志。2015;235:185–195.公共医疗PMID：25270030.[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
58Ackermann M、Verleden SE、Kuehnel M、Haverich A、Welte T、Laenger F等，《新型冠状病毒肺炎中的肺血管内皮炎、血栓形成和血管生成》。《新英格兰医学杂志》2020；10.1056/NEJMoa2015432。[PMC免费文章][公共医学]
59Klok FA、Kruip MJHA、van der Meer NJM、Arbous MS、Gommers D、Kant KM等。重症ICU新冠肺炎患者血栓并发症高累积发病率的确认：最新分析。血栓研究。2020;191:148–150.预防性维修检查与诊断7192101; 公共医疗PMID：32381264.[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
60王伟，徐毅，高锐，卢锐，韩坤，吴刚，等。不同类型临床标本中SARS-CoV-2的检测。JAMA公司。2020;323:1843–1844..预防性维修检查与诊断7066521; 公共医疗PMID：32159775.[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
61Siddiqi HK，Mehra MR.天然和免疫抑制状态下的新型冠状病毒肺炎：临床治疗分期建议。心肺传输杂志。2020;39:405–407. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
62Liu Y，Yan LM，Wan L，Xiang TX，Le A，Liu JM等。新冠肺炎轻症和重症病例的病毒动力学。柳叶刀传染病。2020;20:656–657.预防性维修检查与诊断7158902; 公共医疗PMID：32199493.[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
63Gattinoi L、Chiumello D、Rossi S.新型冠状病毒肺炎：是否为ARDS？关键护理。2020;24预防性维修检查与诊断7160817; 公共医疗PMID：32299472.[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
64.Felsenstein S、Herbert JA、McNamara PS、Hedrich CM。新型冠状病毒肺炎：免疫学和治疗选择。临床免疫学。2020;215:108448.预防性维修检查与诊断7185015; 公共医疗PMID：32353634.[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
65van de Veerdonk FL、Netea MG、van Deuren M、van der Meer JW、de Mast Q、Brüggemann RJ等。新型冠状病毒肺炎（COVID-19）患者应用卡利克林激酶抑制剂预防急性呼吸窘迫综合征。埃利夫。2020;9：e57555。预防性维修检查与诊断7213974; 公共医疗PMID：32338605.[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
66.Klok FA、Kruip M、van der Meer NJM、Arbous MS、Gommers DAMPJ、Kant KM等。新型冠状病毒肺炎重症监护病房患者血栓并发症的发生率。血栓研究。2020;191:145–147.预防性维修检查与诊断7146714; 公共医疗PMID：32291094.[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
67Lodigiani C、Lapichino G、Carenzo L、Cecconi M、Ferrazzi P、Sebastian T等。意大利米兰一家学术医院收治的新型冠状病毒肺炎患者的静脉和动脉血栓栓塞并发症。血栓研究。2020;191:9–14.预防性维修检查与诊断7177070; 公共医疗PMID：32353746.[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
68.Mehta P、McAuley DF、Brown M、Sanchez E、Tattersall RS、Manson JJ等。新型冠状病毒肺炎：考虑细胞因子风暴综合征和免疫抑制。柳叶刀。2020;395:1033–1034.预防性维修检查与诊断7270045; 公共医疗PMID：32192578.[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
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