Biochim Biophys Acta基因调控机制。作者手稿；PMC 2021年7月1日提供。
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SET1/MLL复合物核心亚基在发育和疾病中的复合活性
美国弗吉尼亚州夏洛茨维尔弗吉尼亚大学医学院生物化学和分子遗传学系，邮编：22908
总结
在哺乳动物细胞中，SET1/MLL复合物是与活性基因表达相关的H3K4甲基标记的主要作者。这些复合物的活性主要取决于催化亚基与其共享的核心亚基WDR5、RBBP5、ASH2L和DPY30（统称为WRAD）的结合。此外，其中一些核心亚基可以与SET1/MLL复合物成分以外的蛋白质结合。本综述首先讨论这些核心亚单位的分子活性，重点是DPY30在组织SET1/MLL复合物与其他相关因子的组装中的作用。然后，本综述重点介绍了核心亚单位在干细胞和发育中的作用，以及在疾病细胞状态（主要是癌症）中的作用。
1.简介
组蛋白H3赖氨酸4（H3K4）甲基化是真核生物基因组中与增强或活性转录相关的最显著的化学修饰之一[1]. 此外，H3K4甲基化（me1、me2、me3）的三种不同水平（单、双、三）具有不同的生物学功能。H3K4me3明确标记活性和平衡转录起始位点，H3K4me2标记活性基因体，H3K4me1标记活性和稳定增强子[2,三]. 尽管H3K4甲基化对于细胞中的所有转录反应不是强制性的，并且通常很难明确地证明特定基因的H3K4甲基化对其在细胞中转录的影响，然而，这种表观遗传标记以某种方式影响转录组和其他潜在的基于DNA的过程。虽然“表观遗传学”一词有多种定义，但在本综述中，它指的是组蛋白翻译后修饰。
哺乳动物H3K4甲基标记最著名的作者是SET1/MLL复合物。所有这些配合物都具有一个催化亚基、四个核心亚基和几个相对特定于每个配合物亚组的额外亚基的共同组成。所有六个催化亚基，KMT2A/MLL1、KMT2B/MLL2、KMT_2C/MLL3、KMT2D/MLL4、KMT2F/SET1A、KMT2G/SET1B，都依赖位于C末端附近的SET结构域进行其固有甲基转移酶活性，在缺乏核心亚基的情况下，这种活性很弱。核心亚单位WDR5、RBBP5、ASH2L和DPY30（合称WRAD）没有或非常弱的固有催化活性，但都是细胞中重要且具有生物学意义的H3K4甲基化水平所必需的[4,5]. 大多数核心的刺激作用主要是直接在生物物理水平上，因为它们可以在体外用所有纯化蛋白质重组的复合物上得到一致的证明，并且结构研究表明，这些效应是如何通过核心亚基与催化亚基的结构协调来实现的。
虽然SET1/MLL复合物组分以其在H3K4甲基化中的活性而闻名，但无论是作为复合物还是作为分离的蛋白质，其具有与H3K4甲基化无关的活性。这些“非规范”活性通常通过与SET1/MLL复合物中通常未发现的分子的相互作用来介导。本综述还将涉及SET1/MLL复合物的一些“非规范”活动，重点是核心亚单位。
虽然催化亚基在进化中有很大差异，但从酵母到人类，核心亚基仍然高度保守，这表明它们在真核生物中具有根本重要性。在这篇综述中，将首先讨论核心亚单位的分子活性，特别是关于SET1/MLL复合物组装的最新发现，以实现功能协调。接下来是对核心亚单位在发育和疾病中的作用的综述，特别是在小鼠模型和人类中。本综述的后面部分讨论了我们如何处理核心亚单位在调节各种生理和疾病过程中的关键活动，以及我们如何将其作为潜在疾病（主要是癌症）治疗的靶点。
2.SET1/MLL复合物核心亚基的分子活性
SET1/MLL复合物的催化亚单位在本期的其他综述中有介绍（），因此不是重点，但在审查核心亚单位时，务必牢记整个复合物的活性。关于这些KMT2生物化学的一个悬而未决的问题是，SET结构域以外的区域是如何通过自身或与其他因素的相互作用调节甲基化活性和/或促进蛋白质的非催化活性的。酵母Set1的甲基化活性由远离SET结构域的区域通过相互交织的抑制和抗抑制作用进行调节[6]以及基因组定位的调控[7]. 大多数哺乳动物的KMT2是具有少量共享结构域的大蛋白，因此几乎所有体外重组研究都依赖于从细菌或昆虫细胞中重组表达的KMT2s的截短区域和含SET的区域。为了在体外解剖KMT2s上其他区域的功能，我们可以在哺乳动物细胞中与其他内源性亚单位的复合物中表达标记的全长或截短的KMT2s，并在体外对通常表现出强大H3K4甲基化活性的复合物进行tag纯化[8,9]. 这种方法的缺点包括难以确定特定相互作用因子的贡献，该因子是内源性表达的，不易操作。
2.1. WDR5、RBBP5和ASH2L
这些核心亚单位的生物化学在以前的综述中有介绍[5,10]和本期（）。虽然SET1/MLL复合物在体内的完全甲基化活性需要所有四个核心，但它们对不同催化亚单位的贡献仍不完全清楚。最小化的RBBP5-ASH2L异二聚体是直接结合并激活所有催化亚单位的基本结构单元[11]，并且RBBP5中的内部相互作用也有助于维持MLL1复合物的紧密构象[12]. 作为桥联分子，WDR5似乎比其他催化亚单位对MLL1更为特殊[11,13]体外试验。然而，不同的检测条件也会对其他催化亚单位产生不同的影响[14,15]甚至包括对MLL3活性的抑制作用[11,16,17]. 此外，WDR5缺失导致细胞中H3K4甲基化水平显著降低[18]在动物体内[19]，当MLL1从细胞中丢失时未观察到[20]. 这表明WDR5可能间接影响细胞内H3K4甲基化，因为它也与大量其他蛋白质和RNA结合，特别是长非编码RNA（lncRNAs）[21].
最近的一项研究解决了与WRAD复合物中MLL1和MLL3催化模块的结构，以及与含有赖氨酸120-泛素化或未修饰H2B的核小体核心颗粒相关的结构[17]. 引人注目的是，MLL1和H3以外的组蛋白之间的广泛接触，以及RBBP5和DNA主链之间的广泛接触，包括H4尾部、H3和H2B结合的泛素在内的组蛋白，促进了H3K4的甲基化。所有这些相互作用都可能稳定核小体表面MLL复合物的构象[17]. 因此，这项研究对不同亚单位如何在生理相关核小体结构上调节复杂活性带来了前所未有的见解。
2.2. DPY30型
DPY30是大型SET1/MLL复合物中的一种小蛋白（人类和小鼠中有99个氨基酸），但值得在本综述中特别关注，因为它在四个核心亚基中的许多方面都是独特的。DPY30是唯一不直接接触催化亚基的核心亚基[22–24]. 与其他三个核心亚基不同，DPY30仅在体外适度增强了催化亚基的甲基化，但对全基因组H3K4甲基化非常重要（尽管不一致，如下文所述）。此外，DPY30是唯一容易形成同二聚体和弱低聚物（主要是四聚体）的亚单位[25,26]具有潜在的重要生物学作用，如下所述。
在过去几年对哺乳动物和酵母的研究之后，对DPY30如何与SET1/MLL复合物相互作用形成了相对一致的理解[22–29]利用DPY30（酵母中Sdc1）和ASH2L（酵母中Bre2）亚基上关键结构域的高度保守性质。DPY30通过直接与ASH2L相互作用并入SET1/MLL复合物，ASH2L是DPY30接触的整个复合物中的唯一亚单位。C末端区域高度保守的DPY30结构域介导DPY30同二聚体化，并在二聚体的内表面提供疏水沟槽，与ASH2L C末端区域的两亲性α螺旋的疏水脊发生广泛的相互作用[28]. 此外，ASH2L C端螺旋的两端与DPY30二聚体进行额外和关键的相互作用[22]. 人们认为，Sdc1（DPY30）二聚体通过将Bre2（ASH2L）螺旋尾夹在Bre2上的RBBP5相互作用域上，从而刺激SET1/MLL复合物的甲基化活性，从而变构强化整个Bre2蛋白折叠[23,24]. 利用SET1/MLL复合物中DPY30的基本结构知识，在以下几节中深入讨论其活性。
2.2.1. DPY30在调节H3K4甲基化中的生化作用
DPY30在体外促进H3K4甲基化的所有三个水平() [22]和酵母[30–32]斑马鱼、小鼠和人类细胞[33,34]. 虽然其最受欢迎的作用是在转录起始位点对H3K4me3的影响，但在后生动物中对H3K4me1的影响也相当大。这与DPY30在MLL3和MLL4复合物中的活性研究较少有关，后者主要调节增强子H3K4me1[35]. ChIP-seq数据[36]表明DPY30共有增强子包括小鼠胚胎干细胞（ES）中的超增强子，并且在信号位置和幅度上与已建立的增强子特征一致(). 造血细胞中DPY30的缺失显著下调某些转录因子的表达，包括其他版本6和塔尔1[36]以及相关的增强子RNA（eRNA）()，与DPY30对增强子活性的直接或间接作用一致。作为DPY30的直接相互作用伙伴，ASH2L还结合和调节多能性电路基因的超增强子[37]. 需要进一步的研究来更好地理解DPY30在调节增强子活性中的作用，这无疑对发育和疾病中的基因调控至关重要[2].
DPY30可以调节增强子，包括超增强子。（A） DPY30增强了H3K4甲基化的所有三个水平在体外使用重组MLL2复合物（包括从Sf9细胞纯化的人MLL2（C片段）复合物的FLAG-（F-）或FLAG-HA-（FH-）标记的重组亚单位）对纯化的牛组蛋白进行组蛋白甲基化检测。比较车道6和8。
（B） 小鼠ES细胞中Med1（GSE44288）、H3K27Ac（GSE62380）、H3G4me1（GSE 34975）和Dpy30（GSE26136）的指定基因座的ChIP-seq图谱。
（C） eRNA的表达Etv6病毒和塔尔1在Dpy30型敲除HSPC，由来自分类Lin的RNA-seq显示−Sca1类+c套件+单元格派生自Mx1Cre；Dpy30型F类/+（控制）和Mx1Cre；Dpy30型F类/-骨髓移植受者注射pIpC后（敲除）供体诱导Dpy30型删除。基于[34].
虽然WDR5、RBBP5和ASH2L中的每一个都需要在没有DPY30的情况下极大地（数百倍）增强重建系统中SET1/MLL复合物的甲基化活性，但添加DPY30仅适度（约2倍）刺激体外甲基化活性() [22]. 矛盾的是，DPY30的缺失大大降低了细胞中H3K4的整体甲基化水平[30–34]与其他岩芯损失的影响相当。破坏Bre2结合的酵母菌Sdc1的缺失或突变会大大降低整个基因组中的全球H3K4me3，但基因组的一部分基本上没有改变H3K4me2。由于基因组的这一亚群趋向于高转录，因此有人认为RNA聚合酶II的高转换维持了这些区域中Set1复合物的负载和二甲基化（而非三甲基化）活性[22]. 这些结果也让人想起DPY30缺失对小鼠造血细胞中造血基因H3K4me3的优先影响[34]，并揭示基因组中H3K4甲基化对DPY30缺失的异质反应。
体外和体内效应之间的明显差异可能部分是因为与DPY30（Bre2）的结合对于ASH2L（Bre1）有效地并入SET1/MLL复合物很重要[6,30,31]并被招募到细胞中的基因组靶点[22]. 然而，由于许多报告在没有DPY30的情况下重建了SET1/MLL复合物，以证明其结构和强健的（和ASH2L依赖的）组蛋白甲基化活性，有时在染色质底物上，似乎DPY30-ASH2L相互作用对ASH2L稳定并入配合物的要求不是绝对的，可以在体外绕过。对缺乏DPY30的细胞中ASH2L和SET1/MLL复合物的其他亚基的全基因组结合的进一步研究将非常有助于验证这一假设。此外，在使用更多生理相关底物（核小体和染色质）和更大部分（如果不是催化亚单位的全长）的体外研究中，可以更好地了解DPY30的生化活性。
2.2.2. 其他DPY30-相关蛋白
无偏蛋白质组学方法表明，DPY30主要与SET1/MLL复合物、NURF复合物（ATP依赖的染色质重塑复合物）、AKAP95（也称为AKAP8）和鸟嘌呤核苷酸交换因子BIG1相关[8,38,39]. 确定了一个DPY30结合基序，用于预测可能结合DPY30的更多蛋白质[28]. 其中一些蛋白也被实验验证为DPY30相关蛋白，包括NURF复合物的BAP18亚单位[28]. 共享强序列[8]和结构[28]与蛋白激酶A（PKA）的调节亚单位相似，DPY30二聚结构域可以容纳ASH2L、AKAP95（已知与PKA调节亚单位结合）、BIG1、BAP18和潜在的其他蛋白质的两亲性α螺旋[28]. 此外，DPY30的疏水性Leu69通常需要与ASH2L、BAP18结合[28]和BIG1[40]. 因此，很明显，所有这些因素都与同一站点上的DPY30相关。
AKAP95与DPY30有物理关联[8,40,41]以及整个SET1/MLL复合物，如凝胶过滤分析中与其他亚单位共同免疫沉淀和与复合物共同洗脱所示[8]. 引人注目的是，AKAP95直接刺激染色质上的MLL2酶活性[8]，使其成为除已知的核心亚单位外唯一能够直接调节H3K4甲基转移酶酶活性的蛋白质。刺激的机制尚不清楚。AKAP95最近被证明经历了液-液相分离，这是其促进肿瘤发生活性的基础[42]. 这使得人们可以推测，AKAP95相分离有助于使甲基转移酶在动态液滴中达到高的局部浓度，从而在底物上更有效地发挥作用。目前尚不清楚AKAP95是否通过SET1/MLL复合物调节细胞内H3K4甲基化和基因调节，以及AKAP95在调节RNA剪接中的作用[42,43]与DPY30或SET1/MLL复合物相连。
DPY30与大多数其他因子的关联尚未证明会影响SET1/MLL复合物或相关因子的生化活性。一个与功能研究高度相关的结构问题也有待解决：“这些因素与SET1/MLL复合物在同一复合物中吗？”因为这些不同的因素包括ASH2L结合到DPY30二聚体形成的同一凹槽中[28]，它们不可能同时与相同的DPY30二聚体相关。WDR5也存在类似的问题，它与许多蛋白质和RNA因子结合的位点也与SET1/MLL复合亚基结合[21]. 这些问题将在下面的部分中讨论。
2.2.3. DPY30二聚/齐聚性能的作用
结构和功能研究表明，DPY30同二聚体化使其能够与ASH2L的C末端末端结合并促进甲基化活性，并且催化亚基和WDR5、RBBP5、ASH2L和DPY30以1:1:1:2的化学计量比组装[22–24,26–29] (). 与其他亚单位相比，DPY30的化学计量比通常高于2:1[38]. 最近的一项研究[31]表明细胞提取物中的酵母Set1复合体采用二聚体状态，需要Bre2和Sdc1，并被Sdc1二聚体界面的突变破坏（V130A、L134A、L135A，标记为V129A、L133A、L1134A，可能不包括第一个蛋氨酸）。单体Set1复合物大大降低H3K4me3和me2的整体水平，并增加不对称H3K4-甲基化核小体的水平。总的来说，建议Set1复合物通过Sdc1同二聚体形成二聚体，并传递对称的H3K4三甲基化(). 这个新模型表明，Sdc1:Bre2（和其他亚基）的化学计量比是2:2或1:1而不是2:1，并且Sdc1二聚体对于与Bre2和Set1络合物的相互作用是不必要的() [31]. 考虑到所有其他可用的结构数据，以及ASH2L C末端区域的关键残基与两个DPY30原生质体产生的疏水囊广泛接触，这一点令人费解[28].
SET1/MLL复合物的可能组装状态。（A） 具有ASH2L的C末端尾部的单体SET1/MLL复合物结合到DPY30二聚体之间的凹槽。
（B） 基于酵母SET1复合物二聚体模型，由DPY30二聚化介导的二聚SET1/MLL复合物。注意，ASH2L C末端区域仅与单体DPY30结合。
（C） 二聚SET1/MLL复合物由DPY30的四聚体介导，ASH2L C末端尾部结合到DPY30二聚体之间的凹槽。
（D） 替代因子可以直接与WDR5上的WIN位点结合，并通过DPY30的四聚反应与SET1/MLL结合到物理复合物中。显示WDR5与染色质中的修饰H3结合。
（E） 替代因子可直接结合到DPY30二聚体之间的凹槽中，并通过DPY30的四聚体结合到SET1/MLL的物理复合物中。图中显示的是NURF复合体，它读取同一复合体中甲基转移酶写下的H3K4me3标记，并介导染色质重塑，从而有效地协调基因激活。
（F） 通过稳定表达FLAG-HA-DPY30（FH-DPY30）的细胞核提取物中的抗FLAG亲和纯化的复合物的凝胶过滤色谱结果。中的详细信息[8].
注意，复合物的这些不同状态可能会动态地相互转化，这可能取决于因子的可用局部浓度。
在这里，我提出了一个调和模型，它与大多数生物化学和结构数据一致，并且可以由社区进行测试。在此模型中(–)，DPY30可以形成二聚体，与ASH2L的一个分子或其他蛋白质相互作用，也可以形成四聚体，有时与RBBP5的弱二聚体和稳定的SPRY结构域结合[25,26]. 配合物的不同组装状态可能会动态地相互改变，这可能取决于可用的局部因子浓度。DPY30四聚体引入两个SET1/MLL复合物副本()对核小体进行对称甲基化，但也可能将整个SET1/MLL复合物的一个拷贝和其他蛋白质带入同一复合物(和). 后一种可能性提供了巨大的组合多样性，并潜在地为这个问题提供了一个解决方案：核心如何允许不同因子与同一复合体中的SET1/MLL复合体通过相同的结合位点结合。
WDR5被认为可以促进SET1/MLL复合物向基因组靶标的募集，因为它可以用甲基化K4与SET1/MLL和组蛋白H3结合[19]或对称甲基化R2[44]，但WDR5上的同一站点如何与SET1/MLLs Win基序和修改的H3相互作用来实现这一点[5,44]? 如果WDR5的两个拷贝通过DPY30齐聚作用存在于同一复合物中，那么这是可能的，这样一个WDR5拷贝引入SET1/MLL复合物，另一个拷贝识别基因组中修饰的H3(). SET1/MLL复合物通过将驱动蛋白运动蛋白Kif2A靶向纺锤体极来调节有丝分裂中的染色体排列和纺锤体组装，其方式依赖于直接结合WDR5的Kif2A的Win基序[45]. 由于MLL也使用其Win基序结合WDR5，因此包含所有这些分子用于功能配位的联合复合体的一种可能模型是MLL-WRAD和Kif2A-WRAD，它们与低聚物DPY30相关。
ASH2L、BAP18、AKAP95和BIG1均已被证明在DPY30二聚体沟槽处直接与DPY30结合，并且AKAP95与BIG1单独共存于与SET1/MLL复合物相同的复合物中，具有功能意义。凝胶过滤色谱中NURF复合物（含BAP18）亚基与SET1/MLL复合物的共溶()与NURF和SET1/MLL复合物成分形成的共存复合物的存在一致。H3K4me3标记阅读器的物理关联，即NURF复合体的PHD域包含BPTF亚单位[46]同一标记的书写者可以有效识别标记（与扫描整个基因组寻找标记相比），通过其染色质重塑活性产生生物效应(). 细胞质DPY30被提议与WRAD和BIG1一起在调节内体运输中发挥作用[39]这可能是DPY30单倍体不足对遗传性痉挛性截瘫的新上位效应的基础[47]. WRAD与AKAP95或BIG1在同一复合物中的协同活性可以通过引入不同的相互作用因子的齐聚DPY30实现。
为了更好地理解DPY30齐聚反应，需要解决几个问题。凝胶过滤分析显示纯化（和未交联）DPY30的低聚物（可能是四聚物）状态[25]，其他分析没有提供溶液中齐聚的有力证据，除非用交联剂稳定，表明齐聚作用较弱[25,26]. 此外，DPY30的明显N端螺旋可能占据也用于ASH2L的DPY30 C端凹槽[26]，因此可能干扰DPY30低聚物与ASH2L和整个络合物的结合。然而，这种结构信息是在没有ASH2L的情况下获得的，很可能是由晶体中的分子堆积人工诱导的[26]. Choudhury等人使用的二聚化突变体[31]，Sdc1（V130A，L134A，L135A）仍然允许Bre2与Set1结合，因此被认为只破坏Sdc1二聚体，而不破坏Bre2相互作用。这与之前显示Sdc1（L134A，L135A）破坏与Bre2的结合以及Bre2与Set1的关联的数据形成对比[30]. 如上所述，Bre2可（弱）并入体外下拉所示的Sdc1-less Set1复合物中。因此，单体Set1复合物可能经常与Sdc1（V130A、L134A、L135A）分离，因此不会受到Sdc1的刺激，这与该突变对H3K4甲基化的几乎相同且深刻的全基因组影响以及Sdc1完全丢失一致[31]. 更多的工作将有助于进一步区分Sdc1离解和Sdc1单体化的影响。
需要进一步的结构和功能表征，以更好地了解DPY30二聚化/齐聚是否以及如何介导整个SET1/MLL复合物的二聚化。Set1复合物的化学计量比可以通过yEGFP-Sdc1的光子计数直方图分析确定，此外Swd1（RBBP5）融合到另一个荧光标记[31]. 此外，确定这些复合物在细胞中的二聚状态（与提取物相反）很重要，但可能更具挑战性。结构研究将有助于理解多聚体Set1复合物如何支持对称核小体识别。我们不知道哺乳动物的SET1/MLL复合物是否也通过DPY30双或寡甲基化形成二聚体，以及SET1/MLL复合物的组装状态如何影响组蛋白标记的对称性以及发育和疾病中的基因调控。这些研究将有助于阐明微小DPY30的保守齐聚特性如何在WRAD甚至整个SET1/MLL复合物的生物功能的协调和潜在多样化中发挥中心作用。
最后，作为一个很大程度上的推测，DPY30和SET1/MLL复合物的多重聚合是否可能在传播染色体H3K4甲基化方面发挥作用，从而产生深远的生物学后果？这种诱人的想法与造血细胞中DPY30缺失后H3K4me3结构域的宽度比强度通常更大的影响相一致[34]. 这可能将SET1/MLL复合物与动物发育联系起来[48,49]通过控制与H3K4me3结构域宽度相关的转录一致性[50]. 这一观点得到了单细胞RNA序列分析的支持，该分析显示DPY30缺陷胰腺细胞的转录变异增加与分化能力受损相关[51].
3.核心亚基的生理功能
大多数SET1/MLL复合物亚单位最初是根据它们在H3K4甲基转移酶复合物中的发育作用发现和表征的。在核心亚单位中，Ash2最初被鉴定为果蝇属[52,53].Dpy-30型被发现是一个对剂量补偿和秀丽线虫[54,55]. WDR5早期被描述为通过促进成骨细胞分化而对哺乳动物骨骼发育起重要调节作用[56–58]. 与H3K4甲基化与转录的普遍关联一致，所有核心亚单位都在大多数组织和发育阶段表达，并在非常广泛的发育和生理学中发挥重要作用。因此，关于其生理作用的报告更可能反映出研究人员的兴趣，而不是这些亚单位的特异性。考虑到干细胞在发育中的基本作用，核心亚单位在调节干细胞（和祖细胞）命运决定中的作用是以下综述的重点。
3.1. 核心亚基在胚胎和胚胎干细胞发育中的作用
考虑到ES细胞中二价标记的发育基因的稳定和“启动”状态，ES细胞是理解H3K4甲基化的生物学作用的一个特别相关的系统[59]. 令人有些惊讶的是，小鼠ES细胞中DPY30或RBBP5的缺失并不影响其自我更新或关键多能性基因的表达[36]. 然而，DPY30和RBBP5对ES细胞分化至关重要，可能是通过加强发育基因的诱导[36]. WDR5是维持小鼠ES细胞自我更新所必需的。WDR5受OCT4和NANOG等核心多潜能转录因子的控制，与OCT4相互作用，并与这些因子合作结合和调节关键多潜能基因的表达[60]. WDR5维持多能性的能力需要与一组lncRNA相互作用，以促进其在染色质靶上的长期驻留[61]. 核心多能性因子和ASH2L之间也存在更广泛的相互作用[37,62]. ASH2L对维持小鼠ES细胞的多能性也很重要，可能是通过维持相对开放的染色质状态[63]. 而ASH2L似乎通过其DNA结合域与基因组位点结合[64,65]在WRAD中是独一无二的，与其他核心亚单位和H3K4me3的强重叠结合模式[60,63]表明这些核心在很大程度上共同作用于染色质。ASH2L还与多能性回路基因的超增强子结合，并促进核心多能性转录因子向超增强器的招募和这些基因的激活[37]. 因此，核心亚单位在染色质水平上都是多能性的关键调节器。
WDR5也是转录因子介导的诱导多能干细胞（iPSCs）形成所必需的[60]，这取决于WDR5与MYC的相互作用[66]. WDR5还通过与BRCA1和BARD1的功能性相互作用以及调节DNA修复基因表达和DNA损伤反应来调节细胞重编程[67]. OCT4诱导小鼠ES细胞中高表达的ASH2L亚型高效iPSC的形成[68]. OCT4和WDR5相互促进彼此与染色质靶亚群的结合[60]，并且DPY30在iPSC形成期间以不一定依赖于相关H3K4me3的方式调节OCT4的基因组结合[62]. 以及DPY30和RBBP5在高效iPSC形成中的重要性[62]这些发现表明，核心亚基对于多能状态和分化状态之间的双向转换很重要。
在人类ES细胞中，DPY30在Activin/Nodal信号通路的控制下与转录因子NANOG和SMAD2/3合作，调节H3K4甲基化和关键发育基因的表达。人类ES细胞中DPY30的缺失会影响其自我更新以及分化为三个胚层的所有衍生物的能力[69]. 删除Dpy30型在小鼠中显示出DPY30在维持植入后外胚层的多能性以及在体内三个胚层的适当分化方面的关键作用。这项研究提供了一个很好的例子，SET1/MLL复合物通过整合通过转录因子传递的细胞外因子信号来控制干细胞命运。与小鼠ES细胞相比，人类ES细胞与“引物”植入后外胚层的关系更密切。因此，本研究和早期研究[36]共同表明，除了在ES细胞分化中发挥关键作用外，DPY30在建立或维持表成细胞多能性方面是优先需要的，而不是“幼稚”多能性。引人注目的是，MLL1似乎是外胚层与原始干细胞染色质景观的关键决定因素，因为药物抑制MLL1活性通过增强子处H3K4me1的重新分布和转录电路的重新编程，促进外胚层多能性向原始多能性的逆转[70].
ASH2L损失[71]或DPY30[34,69]在小鼠中导致早期胚胎死亡，而爪蟾胚胎中WDR5的缺失表现出多系缺陷[19]表明核心和可能的SET1/MLL复合物在胚胎生存和/或发育中的重要作用。WDR5在小鼠胚胎中加入一个名为WHHERE的复合体，该复合体还包含RERE、HDAC1和HDAC2，并且在维甲酸依赖性调节胚胎双侧对称性中发挥重要作用[72]. Wdr5在不对称器官发育的左右模式中也起着关键作用[73]. WDR5由lncRNA linc1405介导，在目标基因的增强子处与转录因子EOMES和组蛋白乙酰转移酶GCN5形成复合物，包括网格1，并在心脏中胚层规范期间调节其表达[74]. ASH2L（而非WDR5或RBBP5）在胚胎发育过程中通过与Xist RNA上的特定区域相互作用而被招募到非活性X染色体。令人惊讶的是，该区域的缺失导致逃逸基因子集的更高表达水平，而不影响X连锁基因沉默，这表明在随机X染色体失活期间，SET1/MLL复合物诱导ASH2L的依赖性作用可能在维持逃逸基因的适当表达水平方面发挥作用[75].
3.2. 核心亚基在体细胞组织和干细胞中的作用
3.2.1. 造血发育中
斑马鱼造血需要DPY30[33]和鼠标[34,76]. 它在两个胎儿的长期维持和多系分化中起着关键作用[76]和成人造血干细胞[34]. 胎儿或成年小鼠造血系统中DPY30的缺失会导致全血细胞减少，但造血干细胞和祖细胞（HSPCs）的显著积聚会导致功能缺陷[34,76]. DPY30缺陷的HSC不能分化或开启谱系调节基因，也不能维持HSC特征基因的表达。DPY30直接调节关键糖酵解基因的表达和能量代谢，从而激活HSC，并确保HSPC中有效的DNA损伤修复能力。DPY30缺乏的HSPC中的代谢和基因毒性应激可能部分通过CDK抑制剂p21的增加而漏斗化，这有助于HSC功能的减退[76].
小鼠造血系统中ASH2L的丢失导致表型与DPY30的丢失大致相似，包括全血细胞减少但HSPC强烈积聚。缺乏ASH2L的HSPC在体外不能增殖，似乎在细胞周期的S和G2/M期被阻滞，这与细胞周期晚期相关基因的下调一致[77]. 造血系统中SET1/MLL复合物的其他亚单位（包括SET1A）的丢失或耗竭与表型HSPC的积累共同损害下游造血细胞[78]，CFP1（SET1A/B复合物的一个重要亚单位）[79]，MLL3[80]和MLL4[81]. 当这些亚基中的一些丢失时，发现分化发生改变[33,34,80,81]，并且它们的缺乏会侵蚀细胞类型特征基因的表达，并使细胞命运转变过程中的转录程序（定义细胞身份）僵化。因此，细胞特性的稳定性和可塑性似乎受到SET1/MLL复合物的严格控制。
3.2.2. 在神经发育方面
通过特定脑区的条件性缺失，先前发现MLL1是出生后神经发生所必需的，但不是胶质生成所必需的[82]. 然而，MLL1缺陷并不影响H3K4的整体或局部甲基化，而是增加了靶基因启动子处的H3K27me3。这表明Mll1在招募H3K27脱甲基酶中可能具有活性[82]可能是间接的，因为H3K27脱甲基酶与MLL3和MLL4相关，但与MLL1或MLL2无关[4].
ASH2L是烟碱刺激诱导的靶点，通过与转录因子MEF2C的相互作用，关键性地介导发育期尼古丁暴露于神经元结构和行为的改变[83]. 删除Ash2升在小鼠背侧皮层新皮质发育早期，导致新皮质畸形，神经元数量少，投射物的组成和位置也异常。ASH2L可能通过调节Wnt信号通路来维持神经祖细胞池及其在神经发生后期的增殖[84].
删除Dpy30型小鼠脑内神经干细胞中H3K4甲基化降低，并破坏出生后的神经发生和胶质生成。DPY30是神经干细胞以细胞自主方式自我更新所必需的，对小鼠和人类神经祖细胞分化为神经元和胶质细胞系也很重要[85]. SET1/MLL复合物与严重小头畸形的致病基因ZNF335合作，调节人类和小鼠的神经发生和神经元分化。大多数核心和至少两个催化亚单位（MLL1和SET1A）与ZNF335相关，并调节组蛋白甲基化和ZNF333靶基因的表达，包括休息[86]. 这些研究共同表明SET1/MLL复合物在神经发育中的关键作用，对与SET1/MLL复合物成分相关的人类神经发育障碍具有重要意义。
3.2.3. 在其他组织发育中
最近的一份报告显示了WDR5和DPY30在胰腺祖细胞命运规范中的重要而独特的作用[51]. 胰腺祖细胞球体中WDR5的耗竭可阻止内分泌和腺泡谱系分化，并减少球体的维持。然而，小鼠胰腺祖细胞中DPY30的耗尽会导致腺泡细胞过早分化，损害内分泌细胞谱系，但也会损害腺泡前体样细胞的进一步分化。DPY30缺失还导致胰腺祖细胞增殖减少和凋亡增加。有趣的是，单细胞RNA-seq分析显示，DPY30和H3K4甲基化缺失后，基因表达的细胞间变异增加。该研究得出结论，SET1/MLL复合物的组装和共激活功能对胰腺祖细胞分化中的基因激活很重要，而它们的H3K4甲基化活性调节转录稳定性和正确的谱系规范[51]. 需要谨慎对待此类一般结论，因为如上所述，WDR5或DPY30丢失的影响可能是由于它们的活性与H3K4甲基化无关所致。
3.3. 核心亚基在寿命调节中的作用
染色质状态的变化不仅与生物体的衰老和寿命有关，而且还调节着生物体的衰老与寿命[87,88]. 中几个核心亚单位的突变或缺失秀丽线虫H3K4甲基转移酶复合物，包括ASH2L、WDR5和SET1的直系同源物，显著延长了蠕虫的寿命，同时失去了整体H3K4甲基化。H3K4脱甲基酶的缺失会增加H3K4me3水平并缩短蠕虫寿命，H3K4-脱甲基酶过度表达会延长寿命[89]. 这些研究表明，H3K4甲基化对寿命调节很重要，低水平甲基化有利于蠕虫寿命[90]. 令人惊讶的是，甲基转移酶缺陷导致的寿命延长只能通过父母的后代遗传秀丽线虫[91]. H3K4甲基转移酶缺乏导致生殖系基因靶点下调，这表明脂肪代谢中关键酶的改变，并促进单不饱和脂肪酸的积累以延长寿命[90]. 由于H3K4甲基化标志着一种开放的染色质状态，这些数据与其他研究结果一致，表明染色质的紧密包装（由更多组蛋白组成[92]或更少H4K16乙酰化[93])似乎有助于延长寿命。
人们不禁要问，在高级动物（如小鼠，最终是人类）中干扰H3K4甲基化是否也会影响寿命。DPY30在老年猕猴大脑中显著上调，H3K4me2在出生后发育和衰老期间全球调节元件（尤其是应激反应相关基因）增加[94]，表明H3K4甲基化的增加可能是经历细胞应激的结果。Dpy30型+/−根据相对较少的样本，与野生型同窝小鼠相比，小鼠的寿命增长非常缓慢且微不足道[95]. 如果其他核心亚单位的部分失活影响（特别是增加）哺乳动物的寿命，这仍然是一个有趣的可能性，特别是考虑到WDR5[66]和DPY30[95]控制MYC的染色质结合活性，以及Myc公司+/−小鼠的寿命显著延长[96]. 由于H3K4甲基化通常与活性转录相关，因此确定SET1/MLL复合物活性的降低是否符合物种间寿命研究中“少即是好”的新主题是很有意思的[96].
3.4. 核心子单元在其他过程中的作用
在斑马鱼模型中，SET1/MLL复合物被发现在调节遗传补偿反应中发挥重要作用，这有助于提高遗传稳健性[97]. UPF3A是非传感介导的mRNA衰变途径的成员，通过与WDR5直接结合来激活H3K4甲基化活性，以促进代偿基因的表达[97].
入侵微生物（通常是病毒）可以利用细胞WDR5。WDR5在人类巨细胞病毒感染时上调，通过促进病毒衣壳的核出口而对病毒的有效复制非常重要，而不会对病毒基因组复制或基因表达产生重大影响[98]. 一旦被麻疹病毒感染，WDR5被选择性地招募到细胞质中病毒诱导的包涵体中，并增强病毒复制，这种方式明显独立于SET1/MLL复合物的其他亚单位[99]. 这些研究表明，病毒病原体篡夺WDR5以促进其感染，WDR5可能是抗病毒治疗的潜在靶点。
另一方面，SET1/MLL复合亚单位（通常通过H3K4甲基化活性）也有助于我们对感染的免疫反应。WDR5由lncRNAs NeST介导，在IFN-γ位点促进H3K4me3并有助于控制微生物敏感性[100]. 另一种lncRNA，UMLILO，通过染色质拓扑结构将WDR5和可能与其相关的MLL1导向与免疫相关的启动子，并促进其H3K4me3在训练免疫反应中的稳健转录[101]. 病毒感染后，WDR5从细胞核转移到线粒体，与线粒体外膜蛋白VISA结合，并通过IRF3和NF-κB活化对病毒触发的I型干扰素诱导起重要作用[102]. 此外，ASH2L在TNF-α刺激下与MKL1相关，并可能通过H3K4甲基化促进巨噬细胞的促炎症转录[103]. 因此，无论是否在SET1/MLL复合物的背景下，核心亚单位在感染微生物和我们的免疫系统之间持续斗争的双方都发挥着重要作用。
虽然已知SET1/MLL复合物对染色质起作用，但它们的定位并不局限于细胞核。DPY30可以在细胞液中的反高尔基网络中找到，并且与ASH2L和RBBP5一起在内质体运输中起作用[39]. 在有丝分裂期间，WDR5、RBBP5和MLL1（因此可能是整个MLL1复合体）定位于纺锤体，在纺锤体组装和染色体错位中起着关键作用。通过与激动素运动蛋白Kif2A在Win基序上的相互作用（包括WDR5的直接结合），MLL1复合物帮助将Kif2A靶向纺锤极[45]. WDR5在胞质分裂期间也定位于中体，并以依赖其MLL相互作用区域的方式促进胞质分裂的最后一步[104].
4.核心亚基在疾病中的作用
4.1. 癌症中的作用
与SET1/MLL复合物在调节细胞存活、增殖和死亡中的重要作用一致，这些复合物的亚基与癌症密切相关。催化亚单位的基因突变和缺失与人类癌症密切相关，但它们在癌症中的功能作用是复杂的，在不同的环境中可能有所不同[105]. MLL1的染色体易位是混合血统白血病的驱动因素，但野生型MLL1、MLL2和SET1A在维持某些癌症中发挥作用。MLL3和MLL4是公认的肿瘤抑制剂，但MLL4也需要用于支持MLL公司-重排白血病[81]. 在原发性肝神经内分泌肿瘤中发现SET1B的复发突变，其中一个突变促进细胞增殖、迁移和侵袭[106]. 相反，在癌症中很少发现核心亚单位的基因突变或缺失。相反，核心的频繁扩增和上调表达与人类癌症有关[95]，并且所有四个核心亚单位都被证明在一致促进肿瘤发生方面发挥着重要作用，这将在以下章节中进行进一步综述。
4.1.1. WDR5与癌症
由于WDR5直接与许多不同的大分子相互作用，包括核非组蛋白和组蛋白、胞质蛋白和越来越多的不同lncRNA，人们可能会认为它在癌症中表现出不同的作用，包括促进和抑制癌症。然而，尽管基因突变和缺失的发生频率很低西部数据5[95,106]，所有现有文献均表明WDR5具有促肿瘤活性。
WDR5在膀胱癌中过度表达，WDR5蛋白水平升高与肿瘤晚期和生存率低下相关。WDR5可能通过促进多种细胞周期蛋白基因、细胞生存基因和纳克[107]. WDR5优先与通常与急性髓系白血病相关的C/EBPα亚型（p30）相互作用，对体内白血病p30依赖性自我更新至关重要[108]. WDR5与非规范PRC1复合物中的Cbx8相关，并调节Notch网络基因上的H3K4me3，从而促进乳腺肿瘤的发生[109]. WDR5上调也见于急性白血病和肝细胞癌，并与病情缓解率低有关[110,111]. WDR5对白血病细胞的存活、靶向表达和白血病中的H3K4me3也很重要[110]以及肝癌细胞的增殖[111]. WDR5在结直肠癌中升高，可能通过直接调节PI3K/AKT信号通路，通过促进上皮-间质转化过程促进结直肠癌转移ZNF407型表达式[112].
WDR5与lncRNA的相互作用在许多癌症中起着重要作用。WDR5与TWIST1和lncRNA HOTTIP合作，通过促进HOXA9的表达促进前列腺癌转移，HOXA9是WDR5-MLL1复合物的既定靶点[113]. HOTTIP-WDR5-HOXA9通路调节胰腺癌干细胞特性[114]. 另一种lncRNA，BLACAT2，与WDR5直接相关，促进H3K4甲基化和血管内皮生长因子-C有助于膀胱癌的淋巴转移[115]. WDR5与另一种lncRNA、GCAWKR的关联部分通过调控靶基因促进胃癌的发展PTP4A1型[116].
WDR5结合多种不同组蛋白修饰的特性[19,44,117,118]可能有助于其在癌症中的作用。WDR5在前列腺癌中过度表达，对雄激素依赖性前列腺癌细胞增殖至关重要。雄激素刺激导致H3T11磷酸化，这有助于WDR5和MLL1复合物的直接募集，以促进雄激素受体靶点的表达[117]. WDR5还与ACK1介导的H4Y88磷酸化相关，并与KMT2D一起驱动H3K4me3和雄激素受体的表达。这种表观遗传回路对维持恶性去势耐受性前列腺癌很重要，并且在高级别前列腺癌中H3K4me3确实升高[118]. 此外，WDR5被征募到H3R2me1/H3R2me2s染色质状态，该染色质状态在基因毒性应激后被β-catenin信号激活，从而有助于卵巢癌细胞氧化还原稳态和基因毒性抵抗的重建[119]. 这些研究表明，WDR5可以通过整合不同组蛋白修饰的读取和H3K4甲基标记的写入来促进肿瘤发生。
WDR5表达式由提升N-马来西亚神经母细胞瘤细胞中的癌基因和神经母细胞癌标本中WDR5水平的升高与生存率低下有关。WDR5在关键致瘤基因处与N-MYC相互作用，包括MDM2型，并驱动其H3K4甲基化和活化。WDR5的耗尽或药物抑制抑制N-MYC靶基因表达和神经母细胞瘤细胞生长[120]. WDR5还通过WIN位点直接与c-MYC癌蛋白结合，MYC上的突变破坏了这种相互作用，减弱了MYC与大多数染色体靶点结合的能力，促进iPSCs的形成，并推动肿瘤的发生[66]. 这些研究证实WDR5是MYC癌蛋白在肿瘤发生转录激活中的关键辅因子，是一种新的治疗靶点。
WDR5维持癌症的一个重要机制可能是缓解基因毒性压力。WDR5和其他SET1/MLL复合亚单位对胰腺癌细胞增殖至关重要，并保护癌细胞免受复制应激和DNA损伤[121]. 类似地，WDR5缺失或抑制在过表达WDR5的结肠癌细胞中诱导DNA损伤反应[122]. 此外，WDR5通过促进谷胱甘肽代谢途径中基因的表达，在体内赋予卵巢癌细胞抵抗基因毒性应激的能力[119]. WDR5还调节DNA修复基因的表达，其丢失导致对iPSCs重新编程的细胞中DNA损伤反应增加[67].
除WDR5外，其他SET1/MLL复合物成分也参与处理正常和癌细胞的基因毒性应激。热休克蛋白细胞中DPY30缺失导致DNA损伤和代谢应激增加[76]. SET1A促进HSC DNA修复基因表达和基因组完整性[78]，但使用新的细胞周期蛋白K相互作用域来调节白血病中的DNA损伤反应[123]. MLL4调节抗氧化转录程序，MLL4的缺失导致细胞DNA损伤和氧化应激增加，导致细胞分化[81]. MLL4还通过实施共转录H3K4甲基化来解决转录应激，从而保护基因组完整性[124]. 此外，H3K4甲基化可能直接参与保护受损位点（包括应激复制位点）的基因组完整性[125,126]. 因此，SET1/MLL复合物在保护机体免受氧化应激和基因毒性应激方面的一般作用正在显现。这可能是癌细胞特别依赖SET1/MLL复合物成分来启动或维持癌变状态的主要机制，这通常与基因毒性和代谢应激增加有关。
4.1.2. 癌症中的RBBP5
胶质瘤标本中RBBP5表达上调，并与病理分级相关[127]. 肝癌中RBBP5的高表达水平也与预后不良显著相关[128]. 这两项研究还表明，RBBP5敲除抑制癌细胞增殖并诱导凋亡。另一项研究表明，RBBP5在促进癌干细胞在敌对微环境中的持久性方面发挥着重要作用[129]. 胶质母细胞瘤肿瘤干细胞下调TLR4的表达，TLR4是Toll样受体家族的成员，使其能够逃避先天性免疫抑制。由于TLR4通过激活TBK1激酶信号通路抑制RBBP5的表达，胶质母细胞瘤干细胞中RBBP5表达升高，从而促进H3K4me3和关键多能性转录因子的表达[129]. RBBP5缺失抑制胶质母细胞瘤干细胞的自我更新和致瘤性[129]提供了潜在的治疗机会。
4.1.3. 癌症中的ASH2L
ASH2L在广泛的人类癌症中在蛋白质水平上过度表达，其敲除抑制癌细胞的增殖[130]. 引人注目的是，ASH2L与HRAS合作，将原代大鼠胚胎成纤维细胞转化为能够形成快速生长和低分化肿瘤的细胞，这表明ASH2L是一种癌蛋白。符合ASH2L和MYC的直接结合[131]，ASH2L是MYC和HRAS癌基因转化原代大鼠胚胎成纤维细胞所必需的，而E1a-HRAS或突变p53-HRAS组合的转化则不需要ASH2L[130]. 与ASH2L的致癌作用一致，较低水平的ASH2L蛋白似乎对急性髓细胞白血病患者有益[132].
4.1.4. 癌症中的DPY30
DPY30对于MLL公司-重排白血病细胞[33]. DPY30在胃癌细胞系和患者组织中的表达上调。DPY30敲除抑制胃癌细胞的增殖、迁移和侵袭，而其过度表达具有相反的作用[133]. DPY30在上皮性卵巢癌中高表达，而在正常卵巢组织中检测不到，在良性卵巢上皮性肿瘤组织中表达很低，并且与临床病理变量相关。DPY30高表达与上皮性卵巢癌患者预后不良显著相关。DPY30敲除抑制上皮性卵巢癌细胞系的生长、迁移和侵袭[134]. 因此，DPY30在促进这两种癌症方面发挥着重要作用。
是什么驱动了各种癌症中核心亚单位的频繁上调？N-MYC促进神经母细胞瘤细胞中WDR5的表达[120]. 在不同的细胞系、具有MYC/Ig易位的人类伯基特淋巴瘤样本和Eμ-MYC癌前B细胞中，c-MYC结合并驱动所有四个核心亚基的表达，但不是大多数催化亚基的表达[62,95]. 这表明核心亚单位在MYC驱动的癌症中的功能作用。
在分子水平上，DPY30对MYC癌蛋白与基因组靶点结合的活性很重要。DPY30表达减少50%显著抑制MYC驱动的淋巴腺病，而不影响正常小鼠生理学，包括血液稳态和寿命。虽然DPY30活性的全面水平对正常细胞来说是不必要的，但它对于对抗致癌诱导的凋亡应激以及MYC和HRAS介导的原代小鼠胚胎成纤维细胞的转化至关重要。此外，非常像ASH2L[130]，DPY30和HRAS组合能够转化小鼠胚胎成纤维细胞，表明DPY30与ASH2L都可以作为癌蛋白发挥作用。因此，重要的癌基因c-MYC公司已经进化为劫持一个主要的表观遗传途径，以促进血液系统中的肿瘤发生。虽然这对肿瘤细胞来说可能是一个聪明的策略，但它也为“表观遗传易损性”奠定了基础，这可能被用于治疗。
4.2. 在其他疾病中的作用
核心亚单位在生理学中的广泛作用表明，它们的改变可能会导致许多疾病，但这些蛋白质的重要性表明，主要的遗传改变是不能耐受的，因此在患者中并不常见。尽管SET1/MLL复合物组分（包括核心）的基因改变与某些发育障碍有关，但并不像癌症那样普遍报道。
H3K4甲基化的作者、读者和橡皮擦中的从头突变，包括KMT2D/MLL4型和错义突变西部数据5与先天性心脏病有关，常伴有神经发育异常[135,136]. 这强烈表明了在发育过程中严格调控H3K4甲基化状态的重要性。WDR5（K7Q）突变发现于一名患有先天性心脏病、神经发育异常以及右主动脉弓轻度异位表型而非正常左主动脉弓的患者[135]. WDR5（K7Q）后来被证明是果蝇功能系统中的功能丧失等位基因[137]以及发育中爪蟾的左右模式[73].
SET1/MLL复合物与神经发育障碍密切相关。中的突变MLL1级与Wiedemann-Steiner综合征相关[138]. 在中发现罕见的功能变量丢失设置1A与精神分裂症和发育障碍有关[139]. 中的突变MLL4级是歌舞伎综合征更常见的遗传原因吗[140]. 基因改变ASH2L公司可能与人类先天性脑畸形有关[141]. 中的突变SPAST公司是遗传性痉挛性截瘫最常见的致病基因改变，通常影响DPY30型，一个相邻的基因SPAST公司[142,143]. 基因组缺失温泉浴场延伸到DPY30型导致患者发病年龄明显较低，可能是由于细胞质DPY30在调节甘露糖6-磷酸受体的内体列表和内体到高尔基体的转运中的活性受损[47].
5.确定核心亚基在发育和疾病中的关键活动
大多数研究表明核心亚单位在发育和疾病中的作用，其潜在机制通常被认为是通过促进H3K4甲基化，从而促进相关靶基因的表达。核心的几种不同目标调节模式总结如下这些研究通常涉及表征，以表明所识别的靶点具有功能影响或已知在感兴趣的过程中起作用，并且关键靶点受亚单位和改变表达的结合，以及在亚单位表达受到干扰时H3K4甲基化。此外，通过解决两个不同的依赖层，可以加强与H3K4甲基化的关系：这种作用是否依赖于与其他核心以及整个SET1/MLL复合物的结合？活性是否依赖于配合物的SET结构域和H3K4甲基化活性？
SET1/MLL复合物在肿瘤发生中对靶基因的各种调控模式。（A） 癌蛋白通过与WRAD的物理相互作用将SET1/MLL复合物招募到其致癌靶点。
（B） LncRNA通过WRAD将SET1/MLL复合物招募到其致癌靶点。现有的一个问题是WDR5如何通过同一站点绑定到lncRNAs和RBBP5。
（C） WRAD和/或SET1/MLL复合物促进癌蛋白与其靶基因的结合。这里显示了复合物对MYC的两个调节水平。1级，复合物直接促进MYC自身的表达。2级，核心亚单位对于MYC高效募集到其染色质基因组靶点非常重要。这种调节水平可能由三种相关但不完全相同的分子机制促成：a.WDR5和MYC的直接相互作用，可能独立于SET1/MLL复合物，对MYC向靶点的招募很重要；b.ASH2L和MYC的直接相互作用；c.DPY30-相关活性为MYC结合提供了可接近的局部染色质环境。
（D） SET1/MLL复合物可以在不与癌蛋白相互作用的情况下支持肿瘤发生，而是通过调节关键生存基因的表达，包括那些调节基因毒性应激的基因，这些基因在癌症中升高。
然而，由于多层次的复杂性，很难明确证明这种线性因果关系：（1）SET1/MLL复合物的大多数催化和非催化亚单位具有与H3K4甲基化无关的分子活性。（2） 细胞中H3K4甲基化的变化不一定与转录变化或预期方向的变化有关。（3） 目前尚不清楚核心是否具有与H3K4甲基化无关的活性，但仍要求它们与其他核心或整个SET1/MLL复合物相关。事实上，有报道称WRAD与MLL1复合物以SET域独立的方式调节细胞周期进展[144]. （4） 即使这种效应是通过相关SET1/MLL复合物的H3K4甲基化活性产生的，观察到的效应也可能是其他基因甲基化和表达变化的间接结果。
另一方面，当感兴趣的基因没有表现出H3K4甲基化的变化时，相对安全的结论是，这种影响可能不是通过甲基化活性产生的。例如，在细胞重新编程期间，DPY30似乎是Oct4有效基因组结合所必需的，但H3K4甲基化在Oct4结合中的作用并没有得到强烈支持，因为受影响的Oct4绑定没有伴随H3K5甲基化的预期变化[62]. 然而，测定H3K4甲基化的方法会影响我们获得甲基化信息的彻底程度。通过ChIP-qPCR在特定基因组位点上测定的未受影响的甲基化可能会遗漏真正受影响的位点。ChIP-seq揭示了对所有位点的影响，但我们可能会遗漏一些潜在的重要信息，如峰宽，这些信息可能与具有重要生物学作用的转录稳定性有关[48–50].
我们如何识别负责观察到的表型的核心亚单位的新分子活性？这通常需要通过绘制蛋白质上对观察到的功能至关重要的最小区域来对结构-功能关系进行广泛研究。对最小区域的进一步生化特征可能为相关活动提供线索。这在SET1A的一种新型分子活性的鉴定中得到了很好的证明MLL公司-重排白血病发生[123]. 如果核心上的一个关键区域由于其与不同分子结合的能力而类似地参与不同的过程，则可能需要对单个氨基酸残基进行更精细的解剖。这种情况可能适用于WDR5上的两个主要位点（Win和WBM位点）和DPY30的二聚结构域。虽然WDR5上的WBM位点与RBBP5和一组lncRNAs结合是共享的，但与MLL复合物相比，Phe266对lncRNAs结合的相对选择性要求使我们有可能确定WDR5的lncRNA结合在多能性维持中的作用[61]. 此外，新颖的本地化也可以为新活动提供线索。据报道，WDR5通过染色质依赖和非依赖机制在发育过程中的左右模式中发挥关键作用，后者可能涉及WDR5定位于纤毛基底而非染色质。特别是，WDR5（K7Q）突变位于调节H3K4甲基化不必要的区域，因此可能通过H3K4-非依赖机制影响心脏发育[73]. 所有这些不同的方法将有助于阐明核心的不同活动。
6.基于核心亚单位的治疗策略
在已报道的靶向SET1/MLL复合物用于潜在癌症治疗的策略中，有一种靶向MLL1与MENIN的相互作用[145–147]MLL1/2复合物的一个亚单位，其余的重点是核心与催化亚单位或另一个核心之间的相互作用。先前已经对一些针对SET1/MLL复合物的早期工作进行了综述[148].
6.1. 针对WDR5
WDR5在疾病中的广泛研究吸引了几项主要的系列努力来开发其抑制剂，所有这些都以其WIN位点为靶点，从而阻断了与MLL1的相互作用。MM-101、102和401，一系列肽模拟物[13,149,150]已开发用于实现与WDR5的高亲和力（MM-401为~1 nM）。MM-401在体外选择性抑制MLL1的甲基化活性，并优先抑制MLL公司-重组白血病在正常造血细胞上的生长[13]. 值得注意的是，该抑制剂在发现MLL1作为外胚层与原始多能性的关键调节器的显著作用方面也至关重要[70]由于剂量和时间控制的便利性，证明了药理学方法在基本发现中的独特优势。另一系列工作产生了WDR5–0101、−0102和−0103[151]，最后是OICR-9429[108]已用于多项研究[108,119,122,152]. OICR-9429抑制由与WDR5结合的C/EBPα亚型驱动的人类急性髓系白血病的生长[108]以及由获得功能的p53突变体驱动的癌症[152]. 最近，通过基于片段的筛选和基于结构的设计，开发了一组与WDR5 WIN位点结合的具有很高亲和力（微粒体）的化合物。它们在体外有效抑制MLL1的组蛋白甲基化活性，并优先抑制MLL公司-重新排列的白血病细胞。它们不是抑制H3K4甲基化，而是结合到WDR5 WIN位点，并将WDR5从染色质靶点上清除，尤其是在核糖体蛋白基因上。这导致核糖体亚基的不平衡产生和核仁应激，进而激活p53依赖性细胞生长抑制剂[153,154].
6.2. 针对DPY30
最近的一项循证研究利用了MYC驱动的癌症的表观遗传易损性[95]并以DPY30为靶点进行肿瘤细胞生长的药物干预[155]. 来自ASH2L C末端α螺旋的工程细胞可渗透肽与DPY30结合，干扰DPY30与ASH2L结合的活性并增强H3K4甲基化。它们专门抑制MLL公司-重排的白血病细胞和MYC过度激活的Burkitt淋巴瘤细胞不影响正常人HSPC的生长，并对其他表观遗传抑制剂产生超敏反应[155]. 这些结果为进一步开发针对DPY30-ASH2L界面的更好药理学性质的药物用于癌症治疗奠定了基础。
上述研究表明，靶向结构良好的调节剂（WDR5或DPY30）的潜力，该调节剂在抗击由不适合药物靶向的癌蛋白（如MYC）驱动的癌症中传递非癌基因成瘾。此外，由于DPY30和WDR5对MYC癌蛋白的基因组结合很重要()，靶向它们（以及潜在的其他核心）可能为治疗已经进化为逃避抑制的癌症提供一种新的选择MYC公司其他方法的基因表达，如抑制BET家族蛋白[156–160].
6.3. 针对核心子单元的注意事项
以疾病治疗的核心亚单位为目标是由以下考虑因素支持的。（1） 与催化亚单位在癌症中的不同作用相反，所有核心在促进癌症方面表现出惊人的一致性。（2） 虽然靶向每个催化亚单位提供了更多的特异性，但当只有一个催化亚单位被靶向时，它们的部分冗余可能导致疗效不足。（3） 尽管SET域结构良好，因此“可用药”，但其在所有KMT2中的相似性[11]使其具有针对性。（4） 一些催化亚基在疾病中的关键活性独立于H3K4甲基化，并且没有很好的定义。（5） 核心亚基的相互作用涉及明确的结构，因此可能会受到小分子扰动的影响。
另一方面，瞄准核心也有一些担忧。（1） 由于催化亚单位，特别是MLL3和MLL4的功能丧失突变与癌症有着广泛的相关性，因此如果靶向核心将影响MLL3/4的活性并促进癌症的发生，则需要考虑。然而，由于野生型的活动KMT2型KMT2突变癌症中保留的等位基因（包括MLL1和MLL4）对维持癌细胞的生存能力通常很重要[105]，靶向核心可能会全面抑制癌症。（2） 核心与所有六个催化亚单位以及许多其他因素（对于WDR5和DPY30）的关联使得很难确定具体的机制。尽管如此，由于KMT2的复杂活动，也可能存在同样的问题。目前尚不清楚WDR5的现有抑制剂如何影响WDR5与其他蛋白质的相互作用，其中许多蛋白质与抑制剂占据的同一WIN位点结合。DPY30抑制肽最有可能抑制DPY30与ASH2L、NURF复合物、AKAP95和BIG1的相互作用。这可能部分解释了它们对癌细胞生长的特异性和显著性影响，但对细胞H3K4me3的影响不大，对基因表达的影响不明显[155].
考虑到这些蛋白质的重要性，靶向核心的另一个重要问题是潜在的治疗窗口。WDR5抑制剂对MLL公司-融合转化细胞[13]. 针对DPY30的治疗窗口建议如下：（1）Dpy30型+/−细胞生长正常，但对致癌转化有显著抵抗力[95]. （2） 比较DPY30和BRD4可能有帮助，BRD4是BET家族抑制剂的一个主要靶点，被认为在癌症治疗中极具前景。一个等位基因的组成和全身失活ASH2L公司[71]或DPY30型[95]小鼠无明显表型。Dpy30型+/−小鼠的血液状况正常，寿命正常（如果没有改善的话）[95]，而4号轴承+/−小鼠患有出生前和出生后生长缺陷、多器官解剖缺陷和出生后死亡[161]. （3） 与基本途径相关的基因H3K4me3对Dpy30型科[34]. （4） DPY30抑制肽抑制某些血癌细胞的生长，但不抑制正常人造血祖细胞的生长[155].
7.结论
SET1/MLL复合物的核心亚单位在生物化学和基因组水平上关键性地调节H3K4甲基化，同时也是其他大分子活动对DNA过程调控的关键环节，尤其是转录。SET1/MLL复合物和与不同亚单位相关的其他分子的动态组装可能对协同活动提供非常多样的调节，并需要在未来进行进一步研究。
很明显，SET1/MLL复合物的所有核心亚单位在生理和发育的不同方面都发挥着重要作用，但仍然很难确定它们在不同过程中发挥这些作用的具体活动。进一步的研究需要梳理出他们在不同合作伙伴的背景下的活动。尽管潜在分子活性存在不确定性，但大量文献指出，在癌症发展过程中，核心亚单位的需求是一致的。越来越多的证据表明，至少有一些核心亚基在正常动物生理学中过度储存，这意味着潜在的治疗窗口。随着与SET1/MLL复合物和其他蛋白质/RNA相关的这些核心亚基的结构和功能知识的增加，我们看到了靶向这些亚基治疗疾病，特别是癌症的前景。
致谢
作者感谢Kushani Shah博士对手稿的批判性阅读。作者实验室的工作得到了NIH拨款R01DK105531、美国血液学会学者奖、美国癌症学会研究学者奖（128609-RSG-15-166-01-DMC）以及白血病和淋巴瘤学会学者奖的支持。
脚注
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