介绍
近几十年来，2型糖尿病（T2DM）的发病率在全球范围内显著上升，迫切需要开发更好的T2DM治疗方法。衰老是一个影响所有器官的普遍过程。与年龄相关的细胞内稳态破坏导致对生理应激（包括氧化应激和炎症）的反应性下降，这与代谢性疾病（包括胰岛素抵抗和T2DM）的发病机制有关。此外，线粒体在能量生产和对营养物质可用性的反应中起着核心作用，是活性氧（ROS）的来源之一(1). 因此，线粒体功能的下降也与代谢稳态的损害密切相关(2)和氧化应激(三,4)有助于胰岛素抵抗和T2DM的进展，这与衰老有关。此外，氧化应激与炎症密切相关(5,6); 因此，抑制氧化应激/炎症和保护线粒体功能应该是胰岛素抵抗和2型糖尿病以及抗衰老治疗的治疗目标。
热量限制（CR）可延缓酵母、蠕虫、苍蝇和啮齿动物的衰老或延长其寿命(7). 在恒河猴或人类身上也观察到CR对抑制年龄相关疾病的益处，包括葡萄糖不耐受、心血管疾病和癌症(8–10)通过提高胰岛素敏感性和减少炎症和氧化应激。Sirtuins因其在延长寿命方面的作用而受到关注，尤其是与CR的益处有关。从最初对酵母老化的研究来看，沉默信息调节器2（Sir2）是一种烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）+)-依赖性脱乙酰酶被认为是CR延长寿命的可能分子之一(11). 高等真核生物中Sir2的同源基因被称为SIRT1，这可能有助于CR诱导的寿命(12–14)目前，已在哺乳动物中鉴定出7种sirtuin，包括SIRT1(15,16) (). 以前的许多报告表明，sirtuins（包括SIRT1、SIRT2、SIRT3和SIRT6）在细胞功能中具有多种生理作用，如葡萄糖代谢、线粒体功能和抵抗细胞应激，包括氧化应激和炎症(15–20). 因此，作为CR模拟物，sirtuin活性的调节可能是治疗胰岛素抵抗和T2DM的新靶点。
表1
| Sirtuin公司 | 催化活性 | 本地化 |
|---|
| SIRT1型 | 脱乙酰酶 | 细胞核和细胞质 |
| SIRT2号机组 | 脱乙酰酶 | 细胞质和细胞核 |
| SIRT3号机组 | 脱乙酰酶 | 线粒体 |
| SIRT4公司 | ADP-核糖基转移酶 | 线粒体 |
| 第五季度 | 脱乙酰酶 | 线粒体 |
| SIRT6公司 | 脱乙酰酶和ADP-核糖基转移酶 | 核 |
| 第七季度 | 脱乙酰酶 | 核 |
在这篇综述中，我们描述了目前对sirtuins生物学功能的理解，尤其是SIRT1、SIRT2、SIRT3和SIRT6，重点关注与衰老密切相关的氧化应激、炎症和线粒体功能。我们还讨论了它们作为预防代谢性疾病（如胰岛素抵抗和T2DM）发展的药理靶点的潜力。
炎症、氧化应激和线粒体功能障碍与胰岛素抵抗和2型糖尿病发病机制相关
骨骼肌、脂肪组织或单核细胞/巨噬细胞的慢性炎症、氧化应激和线粒体功能受损(21,22)与胰岛素抵抗和T2DM的发病机制密切相关。此外，炎症和氧化应激也会导致胰腺β细胞功能障碍(23,24)，有助于T2DM的进展。
在胰岛素抵抗和糖尿病状态下，循环中单核细胞、脂肪组织中的脂肪细胞和巨噬细胞的激活导致释放各种炎症介质，包括肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）和趋化蛋白-1（MCP-1）。这些细胞因子激活炎症信号通路，如IκB激酶抑制剂（IKK）和c-Jun NH2-末端激酶（JNK）通路，通过调节磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）和Akt来损害胰岛素信号通路(25–27)在脂肪组织和骨骼肌胰岛素抵抗的发病机制中起着关键作用。氧化应激也会损害胰岛素信号，从而导致T2DM患者的胰岛素抵抗。在胰岛素抵抗或糖尿病状态下，除高血糖外，包括游离脂肪酸（FFA）和某些细胞因子（如TNF-α）在内的其他代谢物会诱导线粒体过度产生ROS。ROS会触发丝氨酸/苏氨酸激酶的激活，如p38丝裂原活化蛋白激酶（p38 MAPK）、JNK和IKK，诱导胰岛素受体底物-1（IRS-1）的丝氨酸磷酸化，然后降解IRS-1并降低IRS-1酪氨酸磷酸化从而抑制胰岛素信号(28–31)以及炎症。炎症介质和氧化应激也与胰腺β细胞功能障碍有关，导致胰岛素生成或β细胞分泌受损(23,24).
骨骼肌线粒体功能受损参与胰岛素抵抗的发病机制和T2DM的进展，可能与衰老有关。线粒体通过调节线粒体氧化磷酸化（OXPHOS）和脂肪酸氧化，在能量生产和对营养物质可用性的反应中发挥核心作用。然而，以前的研究表明，在胰岛素抵抗和2型糖尿病患者以及老年人的骨骼肌中，线粒体OXPHOS的比率降低，肌细胞内脂质积聚增加(32–35). 衰老与代谢稳态受损密切相关，如胰岛素抵抗和T2DM，这与线粒体功能下降密切相关。线粒体功能下降会从线粒体产生过多的活性氧，氧化应激与炎症有关。因此，氧化应激、炎症和线粒体功能障碍之间存在一个恶性循环，打破这一循环可能是治疗与年龄相关的胰岛素抵抗和T2DM的一个治疗目标，重点关注SIRT1、SIRT2、SIRT3和SIRT6().
氧化应激、炎症和线粒体功能障碍之间的恶性循环与胰岛素抵抗、2型糖尿病和衰老的发病机制有关。Sirtuins，包括SIRT1、2、3和6，通过打破这种恶性循环，可能成为治疗与年龄相关的胰岛素抵抗和T2DM的治疗靶点。
SIRT1型
SIRT1存在于细胞核和细胞质中，并含有NAD+-依赖性脱乙酰酶活性(16). 许多非组蛋白，包括转录因子、转录协同调节蛋白和组蛋白，作为SIRT1的底物，SIRT1与多种细胞过程相关(16). SIRT1可能在减轻炎症和氧化应激以及改善线粒体功能方面发挥关键作用，从而保护胰腺β细胞并改善胰岛素敏感组织（如骨骼肌和脂肪组织）的胰岛素抵抗。因此，SIRT1应该成为治疗胰岛素抵抗和T2DM的药物治疗靶点(17,36).
炎症调节
大量证据表明，SIRT1可能通过干扰核因子κB（NF-κB）信号传导抑制炎症过程。Yeung等人发现，SIRT1在赖氨酸310处使NF-κB的p65亚单位脱乙酰化并抑制其转录活性(37).
在脂肪细胞和巨噬细胞中，SIRT1通过NF-κB（p65）的去乙酰化减少炎症过程，从而改善葡萄糖代谢(38,39) (). 此外，喂食高脂肪饮食（HFD）的髓系细胞特异性SIRT1基因敲除（KO）小鼠表现出巨噬细胞激活和肝脏和脂肪组织中炎症介质的高表达，这与系统性胰岛素抵抗的发展有关(40). 此外，我们之前报道了SIRT1失活诱导炎症的另一种机制()：SIRT1失活可能通过NF-κB（p65）的磷酸化，通过自噬功能障碍导致的p62/Sqstm1在THP-1细胞、培养的人单核细胞中的细胞积累，增强NF-κ的信号通路(41). 此外，SIRT1失活导致雷帕霉素复合物1（mTORC1）通路哺乳动物靶点的激活增加，并减少5′AMP-活化激酶（AMPK）的激活，可能有助于自噬损伤(41). 在人类中，循环单核细胞中SIRT1表达水平的降低与人类的葡萄糖不耐受、胰岛素抵抗和代谢综合征相关(42). Gillum等人还证明，肥胖男性脂肪组织中SIRT1的表达降低，脂肪组织中巨噬细胞标志物CD14的mRNA表达与SIRT1表达呈负相关(43).
（A）在单核细胞/巨噬细胞和脂肪细胞中，SIRT1去乙酰化NF-κB（p65），导致炎症介质（如TNF-α和MCP-1）的表达减少。SIRT1失活还通过NF-κB途径的磷酸化通过受损的自噬诱导炎症，自噬与雷帕霉素哺乳动物靶点（mTOR）的激活和AMP-活化激酶（AMPK）的活化降低有关。（B）在脂肪细胞中，SIRT1去乙酰化核因子-κB p65亚单位[NF-κB（p65）]，导致炎症介质（如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和趋化蛋白-1（MCP-1））的表达减少，M1巨噬细胞极化和脂肪组织浸润减少。SIRT还通过活化T细胞1（NFATc1）的核因子去乙酰化增加白细胞介素-4（IL-4）表达，从而诱导M2巨噬细胞极化。（C）在骨骼肌中，SIRT1通过过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）-γ辅活化物-1α（PGC-1α）的乙酰化和活化，增加线粒体的生物生成和脂肪酸氧化。在胰岛素抵抗、糖尿病、肥胖或衰老的情况下，线粒体氧化能力降低，导致线粒体中活性氧（ROS）的生成。高血糖、游离脂肪酸（FFAs）和TNF-α刺激线粒体产生ROS，ROS水平升高导致胰岛素受体底物-1（IRS-1）的丝氨酸磷酸化，导致胰岛素信号减少。然而，SIRT1与磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）相互作用，导致胰岛素信号的激活。此外，SIRT1激活PGC-1α转录活性以诱导线粒体生物生成和抗氧化酶的诱导，从而抑制线粒体ROS的生成。葡萄糖转运蛋白4（GLUT4）的表达通过SIRT1对PGC-1的去乙酰化而增强。此外，SIRT1激活过氧化物酶体增殖物激活受体-α（PPAR-α），诱导脂肪酸氧化。（D）SIRT1去乙酰化Forkhead box蛋白O1（FOXO1）并增强其与CCAAT/增强子结合蛋白α（C/EBPα）的相互作用，导致脂联素在脂肪细胞中的转录增强。在骨骼肌中，脂联素参与钙的调节2+通过钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶（CaMKK）和钙/钙调蛋白依赖性蛋白质激酶（CaKK）激活进行信号传导和PGC-1α表达。脂联素通过AMPK激活激活SIRT1，从而使PGC-1α脱乙酰化，导致线粒体生物生成，增加脂肪酸氧化和氧化磷酸化。
有趣的是，脂肪细胞SIRT1通过与脂肪驻留巨噬细胞的交互作用控制系统葡萄糖稳态和胰岛素敏感性(44) (). Hui等人最近报道，脂肪特异性SIRT1 KO小鼠对HFD诱导的胰岛素抵抗表现出更高的敏感性，这与脂肪驻留巨噬细胞数量增加及其向炎症前M1亚型（过度表达炎症介质）的极化有关(44). 脂肪细胞中的SIRT1调节几种脂肪因子的表达和分泌，包括脂联素、MCP-1、TNF-α和IL-4，这些因子反过来改变脂肪组织中巨噬细胞的募集和极化。在脂肪细胞中，SIRT1通过去乙酰化活化T细胞的转录因子核因子细胞质1（NFATc1）来增强IL-4的表达，从而导致M2亚型的极化(44). 因此，SIRT1可能减少脂肪组织和单核细胞/巨噬细胞的炎症，并可能改善胰岛素抵抗和T2DM。
此外，来自T2DM患者的骨骼肌和原发性肌管中SIRT1蛋白表达降低，这表明SIRT1的减少有助于TNF-α在骨骼肌中诱导胰岛素抵抗(45). SIRT1以胰岛素依赖的方式与PI3K适配器亚单位p85相互作用，并在骨骼肌细胞生理胰岛素浓度下激活胰岛素信号(45) (). 此外，SIRT1通过抑制NF-κB信号传导，保护胰腺β细胞免受各种毒性应激，包括氧化应激和炎性细胞因子(46).
线粒体功能的调节
SIRT1通过调节线粒体功能参与代谢和胰岛素抵抗的调节。过氧化物酶体增殖物激活受体-γ辅活化因子-1α（PGC-1α）维持线粒体的生物生成和OXPHOS蛋白，导致骨骼肌中脂肪酸的高效β氧化。然而，T2DM患者骨骼肌中PGC-1α水平降低。SIRT1调节线粒体功能和代谢平衡，增加骨骼肌的耗氧量，并通过PGC-1α的脱乙酰化导致OXPHOS基因的表达和线粒体的生物发生。SIRT1基因敲除在很大程度上阻止了与线粒体脂肪酸利用有关的PGC-1α诱导基因的上调(47). 此外，SIRT1可以通过PGC-1α脱乙酰化调节过氧化物酶体增殖物激活受体-α（PPAR-α）的激活，导致脂肪酸氧化增加。因此，SIRT1的激活可能通过骨骼肌中PGC-1α和PPAR-α的去乙酰化促进脂肪酸氧化和线粒体生物生成，从而改善胰岛素抵抗(). 此外，PGC-1α显著增加小鼠C2C12肌管中葡萄糖转运蛋白4（GLUT4）的表达和葡萄糖转运的激活(48). PGC-1α对GLUT4基因表达的影响导致心肌细胞葡萄糖转运增加，提示SIRT1对PGC-1的激活与胰岛素增敏有关(). 脂联素具有抗糖尿病的功效(49)胰岛素抵抗和T2DM患者血浆脂联素水平降低(50,51). 脂联素治疗可降低小鼠血糖水平并改善胰岛素抵抗(52). 从机制上讲，脂联素通过AMPK和PPAR-α激活增加脂肪酸氧化，从而增强胰岛素敏感性(49). 此外，SIRT1脱乙酰化Forkhead box蛋白O1（FOXO1）并增强其与CCAAT/增强子结合蛋白α（C/EBPα）的相互作用，导致脂联素基因在脂肪细胞中的转录增强(53) (). Iwabu等人证明脂联素信号在骨骼肌细胞中起着至关重要的作用，并与钙调节有关2+PGC-1α在肌脂联素受体（adipR）1KO小鼠中的信号转导和表达/激活(54). 脂联素通过与脂肪R1结合激活AMPK，从而激活SIRT1，而去乙酰化PGC-1α可改善氧化应激、线粒体功能、糖/脂代谢和运动耐力(54) ()从而改善胰岛素抵抗和T2DM。因此，SIRT1诱导的PGC-1α脱乙酰化通过线粒体生物生成和GLUT4和脂联素的诱导，导致线粒体功能的改善，证明了其对胰岛素抵抗和T2DM的有益作用。
氧化应激的调节
除线粒体功能调节外，SIRT1的PGC-1α脱乙酰化通过过表达抗氧化酶（包括锰超氧化物歧化酶（Mn-SOD））降低氧化应激(55). 此外，叉头盒蛋白O3a（FOXO3a）被SIRT1去乙酰化并转位到细胞核，导致其他抗氧化酶和过氧化氢酶的上调，并保护机体免受氧化应激(56). 因此，SIRT1可能通过减少氧化应激改善胰岛素抵抗和T2DM()诱导线粒体生物发生，增加线粒体功能。
SIRT2号机组
SIRT2定位于细胞质和细胞核，广泛表达于各种组织，包括大脑、肌肉、胰腺、肝脏、肾脏和脂肪组织。SIRT2与许多组蛋白和非组蛋白底物相互作用，包括微管蛋白和组蛋白H4(18). SIRT2参与多种细胞功能，包括基因组完整性、细胞生长、分化和能量代谢，SIRT2活性降低与癌症、神经变性和代谢疾病有关(18). 先前的研究表明，SIRT2在维持代谢平衡的各种生理过程中发挥重要作用，包括炎症、氧化应激和线粒体功能，以及脂肪细胞分化、脂肪酸氧化、糖异生和胰岛素敏感性(18). 一些报告表明，SIRT2具有抗炎和抗氧化应激作用，并改善代谢相关组织（如骨骼肌）的线粒体功能。
炎症调节
SIRT2通过去乙酰化NF-κB p65亚单位调节炎症(57)，类似于SIRT1。Pais等人证明，SIRT2通过NF-κB（p65）的去乙酰化，作为小胶质细胞介导的炎症和神经毒性的主要抑制剂发挥着关键作用(58) (). 在其他实验性炎症疾病模型中，SITR2的抗炎作用已通过抑制NF-κB信号通路得到证实(59,60). 然而，需要进一步研究来阐明SIRT2的这种抗炎作用是否可以用于代谢性疾病，包括胰岛素抵抗和T2DM。
氧化应激的调节
SIRT2调节细胞中的氧化还原稳态。FOXO3a的SIRT2依赖性去乙酰化导致Mn-SOD表达增加，以改善氧化应激(61) (). 此外，葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）是戊糖磷酸途径（PPP）中的关键酶，通过产生烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）和还原型谷胱甘肽（GSH），即细胞内主要还原剂，在氧化应激反应中发挥关键作用(). Wang等人报告说，SIRT2通过G6PD中赖氨酸403的脱乙酰化激活G6PD，这在维持细胞氧化还原状态和保护细胞免受氧化损伤方面起着重要作用(62).
（A）SIRT2去乙酰化核因子κB p65亚单位[NF-κB（p65）]，导致炎症介质表达减少。Sirt2还通过去乙酰化Forkhead box蛋白O3a（FOXO3a）诱导Mn-SOD表达。此外，SIRT2增加融合相关蛋白线粒体融合2（Mfn2），减少线粒体相关动力蛋白相关蛋白1（Drp1），导致线粒体延长数量增加，线粒体功能改善。SIRT2还减弱转录因子A线粒体（TFAM）的下调，这是一种关键的线粒体脱氧核糖核酸（mtDNA）相关蛋白，导致线粒体质量增加。（B）葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）通过产生烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）和还原型谷胱甘肽（GSH）在氧化应激反应中发挥重要作用，GSH与G6PD脱乙酰化并与烟酰胺腺苷二核苷酸磷酸结合+).（C）在肥大脂肪细胞中积累的低氧诱导因子1α（HIF1α）抑制SIRT2的表达，导致PGC-1α的脱乙酰化以及β-氧化和线粒体基因的表达降低。
线粒体功能的调节
SIRT2可能与线粒体功能的调节有关。Lemos等人表明，胰岛素抵抗的肝细胞和肝脏中SIRT2下调，并伴有ROS生成增加、细胞外信号调节激酶（ERK1/2）激活和ob/ob小鼠线粒体功能障碍(63). 胰岛素抵抗肝细胞中SIRT2过度表达可提高胰岛素敏感性并减少ROS生成。SIRT2可能增加融合相关蛋白线粒体融合2（Mfn2），降低线粒体相关动力蛋白相关蛋白1（Drp1），导致线粒体延长数量增加，线粒体功能改善(). SIRT2还减弱了转录因子A线粒体（TFAM）的下调，TFAM是一种关键的线粒体脱氧核糖核酸（mtDNA）相关蛋白，导致线粒体质量增加(63) (). 此外，人类受试者外周血单个核细胞（PBMC）中SIRT2的表达与肥胖、胰岛素抵抗和氧化应激呈负相关(63).
SIRT2在脂肪细胞中表达最为显著(61). 营养超载诱导的脂肪膨胀增强脂肪内低氧，促进脂肪细胞低氧诱导因子1α（HIF1α）的积累。HIF1α通过SIRT2启动子上跨物种保守低氧反应元件（HRE）的相互作用抑制SIRT2转录。人类肥胖受试者脂肪细胞中HIF1α的积累与内脏脂肪组织中SIRT2的低水平相关，SIRT2活性降低直接转化为PGC-1α的脱乙酰化降低以及β-氧化和线粒体基因的表达降低。HIF-1α通过负调控SIRT2-PGC-1α轴抑制线粒体脂肪酸分解代谢(64) ().
SIRT3号机组
在衰老过程中，保护线粒体健康对预防胰岛素抵抗和T2DM至关重要。SIRT3主要定位于线粒体。SIRT3是一种主要的线粒体脱乙酰酶，在几种线粒体蛋白质的脱乙酰和修饰酶活性中起主要作用(16). 在人类中，SIRT3基因的多态性与酶效率降低和代谢综合征的发生有关(65). SIRT3也被认为是一种抗衰老分子，SIRT3的高表达水平与人类的长寿有关(66,67). 先前的研究表明，SIRT3可以保护生物体免受代谢应激、癌症、心肌肥大和氧化应激的影响(16).
线粒体功能调节与氧化应激
大量报道表明SIRT3调节线粒体功能并维持氧化还原平衡；因此，SIRT3功能受损与胰岛素抵抗和T2DM的发病机制有关。Jing等人证明，链脲佐菌素（STZ）诱导的糖尿病小鼠和高脂饮食诱导的肥胖小鼠骨骼肌中SIRT3水平的降低是T2DM发病机制的重要组成部分(68). SIRT3 KO小鼠表现出氧消耗减少和氧化应激增加，这是由于通过OXPHOS中复合物I和III的超乙酰化导致线粒体功能障碍，这些因素导致JNK激活和胰岛素信号受损。此外，SIRT3可以直接脱乙酰琥珀酸脱氢酶（SDH），这是复合物II的一个亚单位，并且在SIRT3 KO小鼠的SIRT3KO细胞和棕色脂肪组织（BAT）中琥珀酸脱水酶活性降低(69). 因此，SIRT3可能通过复合物I、III和复合物II的SDHA的脱乙酰化诱导线粒体氧化磷酸化().
SIRT3脱乙酰化电子传递链复合物I、II[脱乙酰琥珀酸脱氢酶（SDH）A]和III，导致氧化磷酸化增加。SIRT3还通过异柠檬酸脱氢酶2（IDH2）和锰超氧化物歧化酶（Mn-SOD）的去乙酰化和活化，增强谷胱甘肽抗氧化防御系统，从而减轻氧化应激。
SIRT3活性的降低通过降低抗氧化酶（如异柠檬酸脱氢酶2（IDH2）和Mn-SOD）的活性而导致线粒体氧化应激(70–72)通过增加抗氧化酶的乙酰化作用(). SIRT3通过拮抗氧化应激诱导的细胞损伤，保护胰腺β细胞免受脂肪毒性。Zhou等人证明，HFD喂养导致野生型小鼠胰腺β细胞中氧化应激升高，同时SIRT3表达降低(73). SIRT3 KO小鼠的原代胰岛和SIRT3表达下调的小鼠胰岛β细胞系MIN6细胞显示Mn-SOD乙酰化增加，葡萄糖刺激的胰岛素分泌和葡萄糖刺激的ATP生成减少(73). 另一方面，使用腺病毒系统，SIRT3过度表达可改善胰岛β细胞系NIT1细胞中棕榈酸诱导的β细胞功能障碍，包括内质网应激(74). 在人类中，T2DM患者胰腺β细胞SIRT3表达减少与β细胞功能受损有关(75). 因此，以SIRT3活性为靶点的新治疗方法在通过维持线粒体健康来治疗胰岛素抵抗和T2DM方面可能很重要。
SIRT6公司
SIRT6位于细胞核中，作为二磷酸腺苷（ADP）-核糖基转移酶和NAD发挥作用+-依赖性脱乙酰酶(16). SIRT6与寿命调节有关。Kanfi等人报道，SIRT6的过度表达延长了雄性小鼠的寿命，并与血清胰岛素样生长因子（IGF）-1水平下降和IGF结合蛋白1水平升高有关(76). SIRT6与DNA修复、端粒维持、基因组稳定性和细胞衰老有关。SIRT6还通过组蛋白H3K9在染色质水平上的脱乙酰化减弱NF-κB信号(77–79) ().
SIRT6还通过组蛋白H3K9在染色质水平上脱乙酰化减弱NF-κB信号传导。SIRT6抑制高脂饮食（HFD）-、LPS-和IL-6诱导的I-κ激酶（IKK）-核因子-κB（NF-κB）途径和Janus活化激酶2（JAK2）-信号转导子和转录激活子3（STAT3）途径，导致M1巨噬细胞极化和巨噬细胞迁移减少。此外，SIRT6去乙酰化丙酮酸激酶M2（PKM2）阻止STAT3磷酸化。
炎症、氧化应激和线粒体功能的调节
SIRT6参与血管炎症和氧化应激。敲除人脐静脉内皮细胞（HUVECs）中SIRT6增加促炎细胞因子的表达(80). Balestrieri等人证明，与非糖尿病患者动脉粥样硬化病变中SIRT6蛋白表达相比，T2DM患者动脉粥样硬化病变的SIRT6蛋白质表达下调，SIRT6表达降低与氧化应激和炎症增加有关(81). 此外，使用小发夹RNA（shRNA）慢病毒注射小鼠的高胆固醇饮食，使载脂蛋白E缺乏的SIRT6基因敲除，表明动脉粥样硬化的加剧与内皮细胞炎症的增加有关(82).
关于SIRT6与代谢性疾病的关系，在CR条件下，大鼠体内SIRT6水平升高，过度表达SIRT6的转基因小鼠可以抵抗HFD诱导的多种代谢损伤，包括葡萄糖不耐受(83). 相反，神经SIRT6的消融导致肥胖(84). Lee等人证明，当喂食HFD时，骨髓特异性SIRT6 KO小鼠表现出组织炎症和胰岛素抵抗(85). 髓样SIRT6缺失促进骨髓巨噬细胞的促炎性M1极化，并增强巨噬细胞向脂肪源性炎症介质的迁移潜能。巨噬细胞中SIRT6的缺失促进了IKK-NF-κB通路的激活和IL-6的内源性生成，从而激活了Janus活化激酶2（JAK2）-信号转导子和转录激活子3（STAT3）通路以及NF-κ子B刺激的正反馈电路；这种串扰加速了M1极化(85) (). 此外，乙酰化丙酮酸激酶M2（PKM2）磷酸化细胞核中的STAT3(86)，PKM2通过SITR6脱乙酰(87)研究表明，SIRT6脱乙酰化PKM2，防止STAT3磷酸化，并导致经LPS处理的SIRT6过度表达的腹腔巨噬细胞M1极化受到抑制().
SIRT6参与骨骼肌线粒体功能的调节。Cui等人证明，肌肉特异性SIRT6 KO小鼠会破坏葡萄糖稳态和胰岛素敏感性，减少全身能量消耗，并削弱运动能力。从机制上讲，肌肉中SIRT6的缺失降低了与AMPK活性降低引起的肌肉细胞中葡萄糖和脂质摄取、脂肪酸氧化和线粒体OXPHOS相关基因的表达(88).
在胰腺β细胞中，SIRT6调节胰岛素分泌以响应葡萄糖刺激。Xiong等人证明，小鼠胰腺β细胞中SIRT6的缺失会导致葡萄糖刺激的胰岛素分泌受损(89,90)他们进一步发现SIRT6通过维持线粒体功能和调节细胞内钙来调节胰岛素分泌2+动力学(89,90). 此外，SIRT6在保护胰腺β细胞免受脂毒性（棕榈酸，PA）诱导的细胞功能障碍甚至细胞死亡中发挥重要作用(90). 脂肪酸氧化产生的氧化应激参与了PA诱导的β细胞功能障碍和凋亡的发病机制(91). SIRT6可能通过协同激活NF-E2相关因子2（NRF2）发挥抗氧化应激作用(92). 然而，尚不清楚SIRT6是否在胰腺β细胞的抗氧化应激中发挥作用。
因此，SIRT6可能通过减少炎症和改善线粒体功能，对葡萄糖代谢产生有益影响，包括胰岛素抵抗和T2DM。此外，SIRT6通过维持线粒体功能和可能的抗氧化应激，保护胰腺β细胞免受脂毒性诱导的细胞损伤。
