卡波坦尼（XL184）在肾细胞患者中的I期研究癌症

摘要

介绍

卡波佐丁尼是酪氨酸激酶的小分子抑制剂，包括肝细胞生长因子受体（MET）和血管内皮生长因子受体2（VEGFR2），它们是肿瘤细胞生存、转移和肿瘤血管生成的重要介质[1]. 在临床研究中，卡波坦尼在多种肿瘤类型中表现出活性，在软组织中均观察到反应疾病与骨转移[2,三].

透明细胞RCC肿瘤通常包含冯·希佩尔-林道（VHL）抑癌基因，导致MET和VEGF的表达增加，以及肿瘤血管生成、细胞增殖和侵袭性生长的伴随增加[4,5].MET高表达与病理特征差有关（较高的Fuhrman分级和更晚期疾病）和RCC预后不良[6]和VHL缺乏的RCC细胞对MET更敏感与VHL功能已恢复的对应目标相比[7]. 此外，循环蛋白酶负调节MET配体、肝细胞生长因子的活化RCC分别上调或下调[4].

血管内皮生长因子途径抑制剂被批准用于转移性肾癌，但表明原发性疾病对一线患者无效的患者百分比（9%–25%）抗VEGF通路治疗[8]. 对于那些对这些因素的反应，后天的抵抗几乎总是会出现[8]. 在临床前模型和一些临床研究中对VEGF途径抑制剂的耐药性已被证明与血管内皮生长因子的上调有关替代性促血管生成和促侵袭信号通路，包括MET通路[9–11]. 因此，靶向VEGF和MET信号通路同时可以提供优于靶向VEGF的优势因此，需要对RCC进行调查。

由于MET和VEGFR2与RCC进展有关，本I期研究评估了其安全性以及同时针对这些途径的卡波坦尼在患者中的耐受性采用先进的碾压混凝土。肿瘤反应、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）也进行了评估。该研究还包括一项药物-药物相互作用分析卡波坦尼与罗格列酮（CYP2C8的底物）联用以支持新药申请每日剂量为140毫克的卡波坦替尼。在本报告中，我们介绍了安全和来自参与研究的RCC患者的疗效数据（药物-药物相互作用和药代动力学结果将另行公布）。

方法

结果

功效

7名患者（28%）出现部分缓解（PR），包括1名肉瘤样患者之前使用舒尼替尼、吉西他滨和依维莫司（图​（图1）。1). 五名患者经历过PR的患者曾接受过两种或两种以上的系统治疗；第三个，共三个这些患者之前接受了2-4次系统治疗，其中两名患者接受了>4个先前的系统治疗。在有反应的七名患者中，有两名患者剂量减至100mg，5名患者减至60mg。

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图1。

肉瘤样分化患者的放射反应。先前的治疗包括舒尼替尼、吉西他滨和依维莫司。

13名患者（52%）的最佳反应是病情稳定，只有一名患者（4%）患者有原发性难治性疾病的证据，以PD为最佳反应。这个反应持续时间为1.7至≥16.6个月；反应的中位持续时间尚未联系到。

21名基线检查后≥1次的可评估患者中有19名（90%）出现肿瘤回归（图​（图2A）；2A） ；基线后肿瘤之前停止研究治疗的四名患者无法进行评估第一次计划的基线后评估。PFS中位数为12.9个月随访14.7个月（范围11.2-21.8个月）（图​（图2B）。2B） ●●●●。平均手术时间为15.0个月，平均随访时间为28.3个月个月（范围24.8-35.5个月）（图​（图2C）。临床2C） ●●●●。在一些患者中观察到对抗骨转移性病变的临床活性(补充图S1，可在肿瘤学年鉴联机).

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图2。

（A） 基线后扫描≥1次患者的最佳靶病变变化。稳定疾病per-RECIST由虚线之间的空格表示。星号表示确认部分响应。（B） 无进展生存。（C） 总体生存率。

讨论

针对血管内皮生长因子信号通路的抗癌治疗已被广泛评估在RCC患者中，这些疗法现在在治疗其中许多患者。然而，接受这些药物治疗的患者最终会出现疾病进展，因此需要额外的治疗选择。令人信服的证据MET在疾病病理生理学和抵抗力发展中的作用针对血管内皮生长因子信号通路的治疗使卡波坦尼成为一个有吸引力的候选药物用于RCC评估。因此，我们利用了卡波坦尼的药物-药物相互作用研究以癌症患者为机会进行这样的评估。

在这项研究中，卡波坦尼治疗的安全性与RCC患者的其他VEGFR TKI[14–17]. 最常见的非实验室AE，无论因果关系包括疲劳、腹泻、恶心、食欲下降和PPE。PPE的发生率在这项研究中，36%（所有年级）或4%（3年级或以上）。PPE的比率低于在卡博替尼治疗甲状腺髓样癌（MTC；50%/13%）的III期试验中观察到[18]，并且与RCC第三阶段研究中使用其他四种TKI观察到的比率[16,17].

高血压是抗血管生成药物常见的心血管不良事件，32%（全部或4%（3级或以上）的患者。这些比率相当于或低于与其他靶向VEGFR的药物一起报告的患者[14–17]，可能表明VEGFR抑制（因此，VEGFR依赖性临床疗效）在本研究中可能不是最大的。然而，本研究中只有25名患者参与了安全性分析，而卡波坦尼治疗MTC和去势耐药前列腺癌（CRPC）的试验[三,18]显示高血压和其他不良事件的发生率与其他RCC中的VEGFR抑制剂[14–17]. 体育课在本研究中观察到三名患者（12%），在临床上也观察到在CRPC（7%–11%）和MTC（2.3%）中使用卡波坦尼的研究[三,18,19]. 此外，PE在其他研究中的预处理RCC患者[20,21]. 重要的是，正在进行的第二和第三阶段研究将描述卡波坦丁尼在较大RCC人群中的不良反应谱患者。

Cabozantini在重度预处理的RCC患者中表现出临床活性有效率为28%，中位PFS为12.9个月。其他抗血管生成性TKI也有先前接触过至少一行治疗。例如，在先前接受舒尼替尼治疗的二线RCC患者中，有效率分别为19%和9%，中位PFS分别为6.7和4.7个月阿西替尼和索拉非尼[17]. 在RECORD-1试验，该试验将mTOR抑制剂依维莫司与安慰剂在索拉非尼和/或舒尼替尼治疗进展，依维莫司组的平均PFS为4.9安慰剂组为1.9个月[22]. 而且在最近报道的GOLD试验中，比较了多维替尼和索拉非尼在三线RCC中的作用观察到每只手臂的有效率为4%，平均PFS为3.6-3.7个月[23]. 因此，肿瘤反应和PFS卡博扎丁尼治疗的结果值得注意，特别是考虑到患者人数经过大量预处理。

本研究中观察到的总生存期中位数为15个月PFS为12.9个月，通常意味着从进展到死亡的时间间隔为～2个月。尽管在比较这两个中位数时有任何警告（例如样本量小和潜在的选择偏差），我们推测进展和死亡，如果准确的话，很可能反映了这些患者的晚期疾病，其中大多数患者在卡波坦尼治疗前接受多种全身治疗。PFS和OS将在卡博扎替尼的大型随机试验中进行前瞻性和更精确的评估，包括一线RCC患者的II期试验（与舒尼替尼相比）({“类型”：“临床试验”，“属性”：{“文本”：“NCT01835158”，“term_id”：“ncT01835558”}}NCT01835158号)和aRCC患者在至少一次治疗后病情进展的III期试验（与依维莫司相比）VEGFR TKI治疗({“类型”：“临床试验”，“属性”：{“文本”：“NCT01865747”，“term_id”：“ncT01865.747”}}NCT01865747号).

骨转移是肾细胞癌患者常见的并发症[24]，但通常对抗血管生成治疗有抵抗力[25]. MET和VEGF信号通路似乎在调节成骨细胞和破骨细胞的功能方面很重要，这两个关键骨微环境中参与转移发展的细胞类型骨损伤[26]. 在非临床研究中，阻断肿瘤异种移植物成骨和溶骨特性的发展观察到骨内植入对卡波坦丁尼治疗的反应[27,28]. 后hoc骨扫描分辨率和疼痛缓解轶事的结果以前曾报道过卡波坦尼在CRPC和转移性乳腺癌患者中的I期和II期研究[三,29,30]. 根据这些结果，以及本研究中的相关轶事观察，卡波坦尼对骨转移的影响正在最近启动的第三阶段试验中对RCC患者进行前瞻性评估({“类型”：“临床试验”，“属性”：{“文本”：“NCT01865747”，“term_id”：“ncT01865.747”}}NCT01865747号).

本研究中卡波坦丁尼的初始日剂量为140 mg，被选为支持基于最大耐受剂量的药物-药物相互作用试验终点在第一阶段研究中确定[2].然而，本试验中的大多数患者随后被减至管理耐受性。基于长期耐受性和相关临床活动在本试验和其他试验中，卡波坦丁尼的剂量<140 mg[三,19,29,30]，每天60毫克已被选为许多正在进行或计划中的起始剂量试验。

总之，我们观察到的安全性和抗肿瘤活性卡波坦替尼在接受大量预处理的肾癌患者中的应用，其中大多数患者之前接受过治疗以VEGF信号通路为靶点，需要对该肿瘤类型进行进一步研究。

基金

这项临床试验得到了Exelixis公司的支持信托家族、Loker Pinard和Michael Brigham为肾癌研究（TKC）和肾癌中的DF/HCC孢子（TKC，DFM）。

披露

T.C.、S.P.、D.M.、S.M.和J.D.进行了由Exelixis赞助的研究。T.C.和D.M.已收到Exelixis的咨询费。J.H.和K.F.是全职员工Exelixis的股东。

补充材料

确认

参考文献