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美国财务会计准则委员会J。2017年1月；31(1): 29–34.
2016年9月28日在线发布。 数字对象标识：10.1096/fj.201600781R
预防性维修识别码：PMC6191005型
PMID：27682203

将性别视为临床前的生物变量研究

Leah R.Miller（利亚·米勒）,*,1 谢里尔·马克斯,† 吉尔·B·贝克尔,‡ 帕特里夏·D·休恩,§ 陈威荣, 特蕾莎·伍德拉夫,‖ 玛格丽特·麦卡锡,# 法里达·索拉布吉, 史宾格,** 科拉·李·威瑟林顿,†† 苏珊·马克里斯,‡‡ 阿瑟·P·阿诺德,§§¶¶ 吉莉安·爱因斯坦,‖‖##*** 弗吉尼亚·M·米勒,†††‡‡‡ 凯瑟琳·桑德伯格,§§§¶¶¶ 苏珊·梅尔,* 特丽·科尔尼森,*和珍妮·克莱顿*
作者信息 文章注释 版权和许可信息 PMC免责声明

关联数据

补充资料

摘要

2015年6月，美国国立卫生研究院（NIH）发布了一份指南通知（NOT-OD-15-102）强调了将性别作为生物变量的可能作用考虑在内的NIH脊椎动物和人类研究的研究设计、分析和报告。根据这些指导方针，NIH妇女健康研究办公室2014年10月，召集关键利益相关者讨论将性别作为生物变量纳入临床前研究。研讨会重点关注关于统计分析的实用方法、实验设计和方法临床前研究中雄性和雌性动物、细胞和组织的使用。研讨会参与者还认为性别是生物学的修饰语。这篇文章以研讨会为基础，作为临床前研究人员的指南考虑将两性纳入临床前研究的方法和技术并不是为了规定详尽/具体的遵守方法NIH的新政策-Miller，L.R.，Marks，C.，Becker，J.B.，Hurn，P.D.，Chen，W.-J.、Woodruff、T.、McCarthy、M.M.、Sohrabji、F.、Schiebinger、L.、Wetherington、C。L.、Makris，S.、Arnold，A.P.、Einstein，G.、Miller，V.M.、Sandberg，K.、Maier，S。，Cornelison，T.L.，Clayton，J.A.将性别视为临床前研究。

关键词：性别、方法、性别影响、性别差异

性别，定义为XY或XX，是从染色体补体衍生而来的结构，是与生物功能相关(1)，是一个临床前研究中的重要生物变量。认识到这一事实至关重要，因为临床前数据为临床研究的前提和设计提供信息。历史上对雄性脊椎动物(例如。，大鼠和小鼠）的临床前研究(2,三)有导致产生了可用于指导临床试验的不完整数据包括女性参与者。从目前的知识来看，这尤其有问题性别影响健康状况，包括疾病表现、病理生理学和治疗反应。美国国立卫生研究院（NIH）再次强调严格性和透明度对再现性的重要性，包括适当的会计处理性别对临床前研究实验结果的潜在影响(4). NIH强调需要研究男性和动物、组织和细胞研究中的雌性(4). 在2015年6月，NIH发布了指南公告，“将性别视为美国国立卫生研究院资助的研究中的生物变量”，该研究提出了性将在脊椎动物研究中，纳入研究设计、分析和报告的因素和人类(5)。

预期美国国立卫生研究院的指导方针，并作为与调查人员，NIH妇女健康研究办公室召集了2014年10月，讨论将性别整合为生物变量的方法和技术在临床前研究中。该研讨会同时关注分享研究成果总结经验教训，推动讨论将性视为临床前研究中的生物变量。研讨会包括4次科学会议：

  • 第1部分：将男性和女性纳入研究的概念。
  • 第2部分：包括或不包括性作为基本生物学的影响是什么变量？
  • 会议3：整合生物变量性别介绍研究的实用方法项目。
  • 第四部分：培养跨学科的“性问题”文化。

注意到了几个立即采取行动的机会，并在本节中进行了阐述出版，包括减少可变性通过适当的实验设计，采用析因设计和其他方法分析多个变量，以及收集和报告性聚集数据。车间视频直播和总结可能是在以下位置找到：http://orwh.od.nih.gov/sexinscience/researchtrainingresources/methodstechniquesbiovar.asp。本文件建立在研讨会得出的关键要素之上，并作为引导研究人员将性视为生物学的方法临床前研究中的变量。

研究中纳入雄性和雌性动物的重要性

临床前研究中应考虑两性的概念并不新鲜。A类医学研究所委员会于2001年发布的报告，理解性别和性别差异生物学，推荐：1)将性别作为基本内容生物医学研究中的变量2)，使用人类相关研究模型评估与性别相关的从分子到整体的组织层次上的差异有机体，以及三)对…的考虑生物体的整个寿命(1). 这个这一建议的生物学基础是无可争议的：性别已经确立从遗传学角度来看，怀孕、性别分化以及内在存在和生物体的外在相互作用是由性介导的。然而，建议将雌性和雄性动物纳入临床前研究并没有被研究界完全接受一般将雌性动物排除在临床前研究之外。此外，一般尚未统一制定或应用此类实施指南(三)。

在临床前研究中将性别视为变量的潜在方法

考虑性别影响

NIH将性别视为生物变量的政策是NIH的组成部分提高临床前研究可重复性的倡议通过严谨透明，并以指导为基础在生物医学研究中研究两性的原则。NIH希望性爱生物变量将在设计、分析和报告脊椎动物和人类的研究。特别是，这种方法有助于扩大男性和女性生物学知识的基础加强对研究结果对男性和女性。该政策不需要使用特定的实验设计或定义的统计分析方法(6);相反，它为开发适当的设计和在研究问题和科学背景的基础上进行分析。

在考虑性别如何影响所研究的生物过程时，人们可能会首先考虑翻译背景和临床相关性，询问以下内容：

  • 是否知道疾病过程或事件仅适用于男性或女性？
  • 是否有证据表明男性/女性在发病率方面存在差异，或prevalence, presentation, treatment response, or morbidity or mortality of the感兴趣的状况或疾病？
  • 如果文献中没有报道差异，这是因为没有被研究或报道？
  • 性如何影响以下过程、途径和/或现象学习？

将性别作为一个生物变量纳入研究可以在几个方面加强研究。在最简单的方法是，它应该能够更好地报告动物和细胞的性别用于研究，这至少会增加了解性别的机会研究。第二种方法是研究结果测量(例如。，治疗效果），这样治疗效果会更好广为人知，可应用于各种性别的临床研究。第三种方法是直接比较女性和男性的结果指标确定治疗中是否存在性别差异。寻找重要的性生活治疗变量的差异具有众所周知的性别偏见的优势因素（激素、性染色体和环境）立即变得有趣调节或调节治疗效果的因素的候选者。

与以下研究相比，动物模型的研究可以提供特别丰富的信息因为性别变量可以分解为其组成部分是影响生理和疾病的个体性别偏见变量。有2个男女构成差异的变量：性别染色体补体（XX与.XY）和性腺激素（卵巢与睾丸分泌物）。在动物研究中因素通常可以独立于其他因素进行操作，以确定每种方法的具体效果。人类的某些状况是由X和Y染色体表达改变；然而人类的染色体和激素是困难的，因此，动物研究提供了一个了解每个单独性别偏见因素作用的重要窗口。当性别偏见因素，如雌二醇或X基因，在与XY个体相比，发现XX可以减少疾病过程，即性别偏见因子本身及其影响的下游基因通路成为可能可以缓解疾病的治疗或药物靶点。

考虑性染色体的作用

雌性和雄性细胞在性染色体的补体（XX与.XY），导致固有的性表达不平衡体内几乎所有细胞中的X和Y基因。尽管这种不平衡历史上认为对男性之间的区分几乎没有影响而女性在生理和疾病方面，近年来，性染色体效应有在几种小鼠疾病模型中显示出惊人的大(7——10). 鼠标存在适合检测XX影响的模型与XY性染色体补体，与它们在导致男女性腺激素水平的差异(11,12)。对这些模型的研究已经提供了证据，证明X和Y编码基因和机制可以保护小鼠免受疾病的侵袭。下一步是发现具有保护作用的特定X或Y基因，以及了解基因通路它们作为一种策略进行监管，以发现可能增强以改善两性疾病。因为性的新奇染色体机制还有很多待研究。

考虑性激素的作用

性激素-雄激素（睾酮及其代谢产物，二氢睾酮），孕烷（孕酮和别孕烯醇酮）和雌激素（雌二醇、雌三醇和雌酮）-通常被认为是由性腺、肾上腺和某些组织，如肝脏或大脑。术语性激素几乎总是性类固醇或性腺类固醇的同义词。这个糖蛋白激素-黄体生成激素、卵泡刺激激素和促性腺激素释放激素-由垂体前叶产生通常不被视为性激素，尽管它们在男性和女性第二性征的生殖和发育女性(13)。

性激素对身体的发育和功能以及性别分化、第二性征和性的调控行为模式(13). 虽然雌二醇雌激素和孕酮，一种孕烷，通常被认为是女性性激素和睾酮-麦芽酒的性激素，所有3种性类固醇都存在于男性和女性，尽管两种性别的水平不同。性的产生类固醇在寿命和生殖生命阶段也会发生变化。

性激素受体遍布全身，这表明激素影响大量的身体组织。雌激素通常与其形成复合物受体和各种转录因子，从而直接与基因组和影响广泛的细胞事件(14). 男性和女性的研究以及性类固醇的作用通常使用实验动物模型进行。开始的一种方法阐明性激素的作用是去除雄性和雌性的性腺成年动物，然后进行比较。另一种方法是提供外源性去势动物的激素(15). 如果雄性和雌性之间的差异持续存在于缺乏性腺激素，一然后会考虑这种区别是由于发育还是染色体效应(16)。

考虑性别和性别假设在研究设计中的作用

性别是指行为规范，就人类而言，是指影响个人行动、期望和经历。对于人类和其他人动物的性别是由生物、环境和经验决定的。研究人员性别假设可能在动物研究的设计中发挥重要作用。性别概念可能会影响研究人员构建生物学假设的方式并解释结果。例如，关于性激素或男性或女性疾病状态的流行可能会影响以下方面的选择测试的性别。参与者选择中的错误假设可能会导致级联对整个研究的影响。例如，研究人员可能会假设睾酮是一种雄性激素，尽管雄激素在雌性。这些假设可能导致决定测试睾丸激素和一个只在男性参与者中选择的变量。在这种情况下，有关雄激素和雌性雄激素受体。或者，芳构化的影响男性的睾酮和雌激素对骨骼有影响，但其他组织特异性转换可能对心脏和大脑产生影响。此外，治疗可能涉及对任何性别使用雄激素考虑范围比雄激素只能使女性更像男性，尤其是女性对雄激素的反应与男性不同时男性。此外，认为乳腺癌是女性疾病的假设导致了女性动物模型的发展限制了更好的机会了解男性乳腺癌(17,18)。

实施实验设计

使用动物模型系统、组织或细胞进行临床前研究的目的是建模并描述人类疾病过程，揭示致病途径，识别和/或询问潜在治疗目标，并测试治疗效果战略/干预措施。然而，研究人员往往无法再现近期报告显示，临床前研究成果前景看好(19)估计大约53%的不可再生临床前结果是由归为研究设计和数据分析以及报告，这导致生物医学的经济影响损失惨重研究。变量过多(例如。，实验材料的性别，年龄、住房类型、基因、环境、健康状况、一天中的时间、实验者的性别，雄性和雌性的昼夜激素周期、噪音水平、测试顺序多个因变量、实验室协议错误、，等.）可以诱导研究结果的变异性(20)。因此，动物研究实验设计的关键方面，如性别参与者、一天的时间、室温、供试品、给药方法、，等应系统地解决和控制，以避免产生导致错误结论的错误结果。在本节中，两性融合和对性的控制将通过以下方式来解决在临床前研究设计中采用实验和统计控制。

实验假设可以解决男性的直接比较与。女性发现他们之间的差异，他们可以解决对每种性别的干预，或者他们可能会解决与干预(即。，干预对男性同样有效吗女性或是男性或女性是否会影响干预的方式有效吗？）。

探索对男性和女性的影响

开始调查性别作为生物变量的潜在影响关于性对特定动物的影响，人们知之甚少模型和研究问题，男性和女性可以被纳入实验动物总数略有增加(21). 例如，如果研究人员随机分配8名男性对照组为大鼠，治疗组为8只雄性大鼠考虑使用10只雄性大鼠和10只雌性大鼠，将它们随机分配为可比较的要控制的数量（5只雄性和5只雌性）和治疗（5只雌性和5只雄性）组。

研究人员可能想探索一种治疗在男性和女性都有。作为第一步，研究人员可以从检查每个性别的结果分别分析男性和女性的结果。对于例如，研究人员可以从评估总体应对措施开始(例如。，男性的峰值响应、曲线下面积、间隙）和女性(22). 这种方法可以提供性别差异的迹象；然而，如果没有发现明显的性别差异，人们不能得出结论说没有性别差异，因为这项研究没有有动力的先验的检测性别差异或不同的监管这些过程可能会导致两性在结果（补偿）上的相似性。解释中应包括对研究设计局限性的讨论研究结果。旨在检测性别差异的进一步研究将是必需的。这种方法有时用于毒理学研究和动物数量不足的环境(例如。，非人类灵长类）。

这种方法既使用雄性也使用雌性，但没有显著增加当效果没有性别差异时，动物可以表现出治疗效果治疗；然而，当治疗只对一种性别有效或在两种性别中产生相反的效果，这种方法可以阻止治疗的发现因为动力不足。然而，这种方法确实给出了一个初始值评估性别和治疗这两个变量的影响大小，并提供功率分析的基础，以确定需要哪些组大小证明每个变量或其互动。

将性别视为一个变量通过析因设计

雄性和雌性可纳入析因设计，以允许同时检查参与者变量，如性别和其他变量，以及对性与另一个独立个体的互动的评估结果测量变量。在析因设计中，统计分析将展示每个自变量（性别、其他变量）对结果的影响无论其他变量的影响如何作为主要影响因素呈现性别和其他变量的相互作用。如果出现以下情况，则检测到交互一个自变量改变了另一个的影响。

例如，在实验设计中，使用2级因子处理[乙醇5 mg/kg或不含乙醇（0 mg/kg对照溶液）]和2级性别因素（雄性，雌性），我们可以想象一个析因设计，其中8只动物是随机的分为4组/条件（男性-乙醇、男性-对照、女性-乙醇、，雌性对照组），共32只动物。有16只雄性动物和16只雌性动物，性别间结果的测试可能足以根据性别因素的变异性检测差异（如果存在）每种性别和影响大小：这将是性别的主要影响。类似地，如果16动物接受乙醇，16只动物接受对照溶液，这是对结果可能足够稳健，以检测治疗的差异因素：这将是治疗的主要效果。

然而，析因设计的真正价值涉及能力，通过应用双向方差分析，确定其结果通过是男性或女性并接受乙醇或对照溶液；这是对交互的测试，可以通过使用析因设计（参见图1). 统计检验互动的结果将显示这四组的平均值如何不同以及男性或女性改变乙醇的作用与.控制条件。

保存图片、插图等的外部文件。对象名称为fasebj201600781rf1.jpg

2×2析因设计示意图，显示性别和性别的主要影响药物治疗。显示了各种可能的结果。最重要的成果显示了仅药物的显著主要作用的发现只对性别产生影响，而对两者无交互作用的主要影响显著。底线显示了三种不同的结果，它们都很重要性与药物的相互作用，这意味着药物的效果取决于性，反过来，性的效果取决于药物的水平。DV、，因变量。

析因设计的潜在投资回报很有吸引力，因为：1)每个因素导致的可变性之前都会被分析出来相互作用评估；2)关于结果的结论可以是细化到特定级别(例如。，药物剂量（如果有多个药物剂量）（包括在内），因此无需将来用相同的多个水平进行相同的研究；三)未来动物的数量可能会减少研究误差方差的统计分组；和4)由于强有力的控制，结果的解释是清楚的方差过大。

基于性别的分析和报告作为临床医生的考虑因素调查

按性别分列的数据分析和描述治疗对在每种性别中分别选择结果测量可以增强对潜在影响的理解男性和女性的机制。相反，分析男性和女性的结合可能会导致错误的结论，例如，当一个反应出现在雄性和雌性的方向相反。同样，如果结果是定性的男女不同(例如。，大脑的不同区域男性受影响与女性），分析总体数据可能会导致对两性都有错误的结论。此外，分析一种性别的结果，但将结果推广到男性和女性，可能会导致错误的结论。

分析基于研究问题和研究设计。这很重要明确研究设计的局限性。例如男性和女性研究结果的描述性分析(例如。，结果男性和女性的测量值、平均值、中位数、模式、范围和SD）不应被解释为在研究中证明或反驳性别差异设计用于检测这种差异。然而，考虑到性别差异的重要性数据，即使设计无法进行比较分析局限性，应报告按性别分列的数据(例如。，的性别研究材料、男性结果和女性结果）。它是同样重要的是，要承认研究设计的局限性未经测试，一种性别不适用于另一种性别，并且该数据会被解释适当地考虑到性作为一种基本生物学的潜在影响变量。初步研究和分析中发现的性别影响可能为我们的理解提供有用的见解，并为未来的调查提供信息。A类已提供研究过程的考虑因素摘要(表1)。

表1。

临床前研究中将性别视为变量的方法概述

对价描述参考
考虑性染色体XX年与.XY（X轴）6
11
12
13
考虑性激素性腺激素（卵巢与。睾丸分泌物）：雄激素、雌激素、孕烷14
15
16
考虑性别和性别假设在设计中动物研究设计6
动物模型的选择16
选择研究动物（雄性、雌性、，两者）20
分析和报告研究材料的性别2
按性别分列的数据22
出版物中按性别分列的报告

结论

性别是一个重要的生物变量。包含以下内容的临床前研究性别对认识研究结果的适用性和告知从基础科学发现到药物研究的转化治疗学的发展和测试。在临床前研究中研究两性好科学。将两性纳入临床前研究和实验设计将性别作为生物变量进行适当解释有助于理解男性和女性的实验结果。将这些结果转化为临床测试使我们更接近于循证治疗男人和女人。

补充材料

本文包含补充数据。请访问网址：http://www.fasebj.org以获取此信息。

致谢

妇女健康研究办公室感谢所有人在方法和技术研讨会上演讲的演讲者以及促成了这份手稿。这份手稿中表达的观点是作者，并不一定反映所属作者的观点或政策组织。作者声明没有利益冲突。

词汇表

国家卫生研究院美国国立卫生研究院

脚注

本文包含补充数据。请访问网址：http://www.fasebj.org以获取此信息。

作者贡献

L.R.Miller、C.Marks、J.B.Becker、P.D.Hurn、W.-J.Chen、T.Woodruff、M.M。McCarthy、F.Sohrabji、L.Schiebinger、C.L.Wetherington、S.Makris、A.P.Arnold、G。爱因斯坦、V.M.米勒、K.桑德伯格、S.迈尔和T.L.科内利森撰写了手稿；L.R.Miller、C.Marks、A.P.Arnold和J.A.Clayton编辑了手稿；S.Makris和A.P.Arnold设计了这个人物；和L.R.Miller，W.-J，Chen，S.Maier起草了补充材料。

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文章来自实验生物学联合会会刊由以下人员提供美国实验生物学学会联合会