酒精性肝病临床进展的实验研究现状

摘要

酒精慢性中毒会导致器官损伤阿尔巴诺（2008）和De Minicis和Brenner（2008）]. 几项研究表明，这种损害随着饮酒量和接触时间的增加而逐渐增加，但单个患者是否会出现严重的肝损害，肯定取决于其他辅助因素和易感因素[参见索伦森（1989）].

酒精性肝病（ALD）是世界上发病和死亡的主要原因之一(Grant等人，1988b)在中欧和东欧，酒精是过早死亡的主要原因(Rehm等人，2007年). 据报道，美国每年有多达12000人死于酒精性肝病（2004年）。

过度饮酒在西方国家普遍存在。目前，美国约有1800万成年人酗酒(Grant等人，2004年)，其中一些人将发展为ALD。ALD启动酒精性脂肪肝的发展，随着持续的酒精中毒进展为酒精性脂肪肝炎（ASH）、纤维化、肝硬化，并可能最终导致酒精性肝细胞癌（HCC）(迪尔，1997年). ALD是慢性酒精滥用最重要的器官表现。值得注意的是，尽管90-100%的慢性重度酒精消费者会出现脂肪变性，但只有10-35%会出现ASH，甚至更少（8-20%）会出现肝硬化(叶和伯特，2006年). 这至少可以部分地解释为遗传因素的影响。虽然早期的ALD-样脂肪变性和脂肪性肝炎是完全可逆的损伤，但晚期，尤其是进展性纤维化和肝硬化，在一定程度上被认为是不可逆的，到目前为止，这种进展性损伤的唯一长期治疗是肝移植。在这篇综述中，我们将对调节ALD不同阶段和进展的主要分子和细胞机制的当前知识进行概述。

蒸汽中毒

饮酒，无论是急性还是慢性，至少80%的酗酒者会导致肝脂肪变性(Grant等人，1988年a). 肝脏中这种快速的脂质积聚是ALD发病的首要特征之一(麦克斯温和伯特，1986年). 然而，当停止饮酒时，这一阶段的酒精诱导肝损伤很容易逆转（戒酒）(Siegmund和Brenner，2005年). 脂肪变性（“第一次发作”）被认为是当肝脏随后暴露于代谢和⁄或其他应激源时，使肝脏容易发展为更严重的病理（“第二次发作”）(Mantena等人，2008年;Yang等人，1997年).

脂肪变性最初被认为是病理惰性的，但最近的研究表明，它不仅在ALD的发病过程中，而且在ALD的进展中发挥着关键作用(Day和James，1998年). 事实上，临床研究结果表明，脂肪肝患者更容易发展到疾病的晚期[例如，纤维化和肝硬化；哈里森和迪尔（2002）]. 由于对疾病过程中所涉及的机制的不完全理解，目前仍缺乏一种普遍接受的预防或逆转人类ALD的药物治疗。

酒精引起的脂肪增多历来被认为是酒精代谢不良影响的直接结果。酒精代谢毒性的概念基于这样一个基本原理，即乙醇的化学分解导致乙醛的形成，乙醛是一种亲电代谢物，并诱导“泄漏”代谢酶（即CYP2E1）的表达。此外，酒精的代谢直接导致细胞NADH（烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸的氧化形式）池向更还原状态转移。氧化还原转变的净效应是脂肪酸合成和酯化增加，同时线粒体减少β-脂肪酸氧化。最后，这些生化变化导致脂质在肝细胞中积聚。然而，虽然酒精代谢确实可能导致酒精诱导的脂肪变性，但单靠肝毒性可能不足以解释酒精摄入的所有影响。例如，一些药物和转基因小鼠会降低对酒精的脂肪反应，但对酒精代谢本身没有任何明显影响[例如。，阿特尔（2003）和Kono等人（2001年a,b条)]. 这些结果表明酒精代谢并不是酒精性脂肪肝的唯一病因。

酒精可能导致脂肪变性的一种可能的替代或附加机制是通过诱导细胞因子，如肿瘤坏死因子（TNF）-α例如，TNF-α增加肝脏外围脂肪细胞释放的游离脂肪酸(Hardardottir等人，1992年)，增加肝细胞中的脂肪生成(Feingold和Grunfeld，1987年)，它会抑制β-脂肪酸氧化(Nachiappan等人，1994年)（请参见图1). 酒精诱导的细胞因子也可能损害甘油三酯的运输和分泌，如极低密度脂蛋白（VLDL）(Navasa等人，1998年). 事实上，在缺乏TNF的小鼠中，慢性酒精摄入导致的脂肪积累几乎完全被阻断-α受体1（TNFR1）(Yin等人，1999年). 然而，细胞因子介导这些效应的具体机制尚未完全确定，需要通过未来的研究加以澄清。

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图1。

细胞因子在乙醇引起的脂质代谢改变中的作用示意图。有人建议酒精通过细胞因子（例如TNF）改变-α)，外围脂肪细胞中酯化和脂解之间的平衡，这导致脂肪酸的释放增加。此外，TNF-α可能会降低β-脂肪酸氧化，增加肝脏中的脂肪生成，导致细胞内脂质积聚。TG：甘油三酯，FFA：游离脂肪酸，MTTP：微粒体甘油三酸酯转移蛋白，VLDL：极低密度脂蛋白，ApoB：载脂蛋白B，PPARγ：过氧化物酶体增殖物激活受体γ，SREBP-1c：固醇调节元件结合蛋白，TNF-α、肿瘤坏死因子。

长期饮酒导致脂肪变性的发展还与导致肝脏脂肪生成增加的两条信号通路有关：一磷酸腺苷激酶（AMPK）抑制和固醇调节元件结合蛋白（SREBP）-1激活。AMPK能够抑制脂肪生成并激活脂肪酸氧化。在慢性酒精喂养模型（喂食Lieber-DeCarli饮食的小鼠）中，AMPK活性被抑制，SREBP-1被激活(You等人，2002年,2004)导致几个脂肪生成基因的诱导表达和甘油三酯在肝脏中的积聚，这有助于增强脂肪肝的脂质合成和发育。根据SREBP-1基因敲除小鼠对乙醇诱导的脂肪变性具有保护作用(You等人，2004年). 另一项研究进一步证明，脂联素（一种已知的AMPK激活剂）的过度表达导致小鼠肝脏中SREBP-1c的表达显著降低(Shklyaev等人，2003年). 这些研究建立了AMPK作用、SREBP合成和肝脏脂肪沉积之间的直接联系。

最近的研究结果拓宽了我们对ALD机制的理解，其中包括纤溶酶原激活物抑制剂（PAI）-1在ALD发生和发展中的潜在作用阿特尔（2008）]. PAI-1通常只在脂肪细胞和内皮细胞中表达；然而，在损伤和/或炎症条件下，PAI-1可以在多种细胞类型中诱导到高水平(《恐惧与洛斯库托夫》，1997年). PAI-1的许多已知强诱导剂之一是促成纤维细胞因子转化生长因子（TGF）-β（另请参见下文）。PAI-1是组织型纤溶酶原激活物和尿激酶型纤溶酶原激活物（uPA）的主要抑制剂。因此，它通过阻断纤溶酶原的激活，在抑制纤溶方面起着重要的调节作用。PAI-1已被证明可能介导肝炎症中纤维蛋白的积聚[例如。，Beier等人（2009）]. 最近的研究表明，急性乙醇快速而有力地诱导了肝脏PAI-1的表达，并且在这些条件下，通过遗传（PAI-1−/−）小鼠或药物抑制PAI-1表达可以防止脂肪变性(Bergheim等人，2006年). 如上所述，乙醇还抑制VLDL脂质的合成和排泄，这可能导致脂肪积聚。研究表明，PAI-1能够减弱uPA介导的酒精和随后的肝细胞生长因子（HGF）信号对VLDL合成的上调反应(Bergheim等人，2006年). 在同一项研究中，在TNFR1−/−小鼠中观察到了对乙醇诱导的脂肪变性的类似保护作用，在该菌株中，乙醇引起的PAI-1表达的诱导也显著减弱。通过阻止PAI-1表达的诱导，慢性肠内酒精暴露导致的脂肪变性也得到缓解(Bergheim等人，2006年). 这些数据支持PAI-1在酒精诱导的脂肪变性中发挥关键作用的假设，类似于先前在实验性非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）中的发现(Barck等人，2004年).

综上所述，酒精导致脂肪变性的机制有多种。这些机制并不是相互排斥的，可能会协同作用导致ALD的发生和发展。

蒸汽性肝炎

随着持续饮酒，脂肪变性伴随炎症和细胞因子的进一步产生，并发展为脂肪性肝炎。库普弗细胞（Kupffer cells）是肝脏中的常驻巨噬细胞，对乙醇诱导的肝损伤的发生至关重要。内毒素/脂多糖（LPS）是革兰氏阴性菌细胞壁的一种成分，通过toll样受体4（TLR-4）激活巨噬细胞，导致产生多种炎症介质，如TNF-α和活性氧（ROS）。除了在脂肪变性中的作用外，TNF的异常生成-α被认为是慢性乙醇暴露导致肝脏炎症发展的关键成分(瑟曼，1998;Tilg和Diehl，2000年). 尽管Kupffer细胞和TNF可能发挥作用-α在ALD的病因中，我们对TNF增加的机制的理解-α慢性乙醇暴露后Kupffer细胞的产生是不完整的。TNF增加-α这可能是由于对乙醇的反应导致肠道通透性增加，从而增加了对脂多糖的接触(Fukui等人，1991年)以及慢性乙醇诱导Kupffer细胞对LPS激活的敏感性。后者是由于慢性乙醇引起TLR-4信号转导调节的改变，最终导致TNF转录和转录后控制的失调-α表达式。

而直接暴露于培养物中的巨噬细胞可以模拟乙醇的一些作用(Kishore等人，2001年;Shi等人，2002年)其他数据表明，乙醇对肝脏和肝外有多种反应，可以调节枯否细胞对脂多糖的敏感性。TLR-4信号可以由许多促炎和抗炎因子调节，包括活性氧、补体因子、细胞因子以及脂肪因子。

人们越来越认识到活性氧在许多信号转导级联的调制/调节中的特殊作用(芬克尔，2003;Thannickal和Fanburg，2000年). 活性氧有助于细胞对各种激素、神经递质和细胞因子的反应(芬克尔，2003;Thannickal和Fanburg，2000年). 证据还表明，在先天免疫系统的细胞（单核细胞/巨噬细胞、中性粒细胞等）和非免疫细胞中，ROS有助于LPS刺激的信号通路(Iles和Forman，2002年;纳吉，2004年). 长期接触乙醇会导致肝脏氧化应激并增强自由基的形成；人们普遍认为活性氧在酒精性肝损伤的发展中起着关键作用(阿特尔，2003;霍克和帕斯托里诺，2002年;惠勒等人，2001年). ROS是在乙醇暴露期间以及肝细胞的乙醇代谢过程中产生的(阿特尔，2003). Kupffer细胞也是乙醇暴露期间ROS的重要来源(惠勒等人，2001年)并响应LPS(《孢子学》，1998年). NADPH（烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸的还原形式）氧化酶依赖性ROS的产生与乙醇诱导的肝损伤有关，因为缺乏NADPH氧化酶这一调节亚基的p47phox−/−）小鼠对慢性乙醇诱导的损伤具有抵抗力(Kono等人，2000年). 慢性乙醇喂养增加大鼠Kupffer细胞原代培养LPS刺激的ROS生成；这种增加主要是由于长期乙醇喂养后NADPH氧化酶活性的增加(Thakur等人，2006年a). 最近，Thakur及其同事（2006b）已明确确定NADPH氧化酶衍生的ROS是TLR-4介导的信号转导和TNF增加的重要促因-α大鼠Kupffer细胞原代培养物中的表达，尤其是慢性乙醇暴露后。

最近的研究进一步确定了脂联素（一种由脂肪组织释放的有效抗炎脂肪因子）在慢性乙醇暴露后Kupffer细胞TLR-4信号转导增加中的作用。脂联素对先天性和适应性免疫有广泛的影响，具有重要的抗炎活性。它既抑制骨髓单核细胞祖细胞的生长，又降低成熟巨噬细胞的活化(Wulster-Radcliffe等人，2004年;Yokota等人，2000年). 脂联素还通过抑制内皮粘附分子的表达来抑制白细胞募集(Ouedraogo等人，2007年). 脂联素抑制巨噬细胞吞噬活性和LPS刺激的细胞因子产生(Thakur等人，2006年a;Wulster-Radcliffe等人，2004年;Yokota等人，2000年). 尤其是LPS刺激的核因子κB和细胞外信号调节激酶1/2的激活对脂联素的抑制作用敏感(Thakur等人，2006年a;Wulster-Radcliffe等人，2004年;山口等，2005年). 慢性乙醇喂养降低小鼠和大鼠血清脂联素(Thakur等人，2006年a;Xu等人，2003年;You等人，2005年)而用脂联素对小鼠进行体内治疗可通过降低脂肪变性和血清丙氨酸氨基转移酶以及TNF在肝脏的表达来预防乙醇诱导的肝损伤-α(Xu等人，2003年). 此外，脂联素治疗使从乙醇喂养大鼠分离的Kupffer细胞原代培养物中对脂多糖的敏感性增加正常化(Thakur等人，2006年a). 重要的是，乙醇喂养大鼠Kupffer细胞的原代培养物对脂联素的抗炎作用表现出更高的敏感性(Thakur等人，2006年a)这意味着使用这种脂肪因子可能会导致ALD的未来治疗策略。

综上所述，这些数据表明Kupffer细胞对促炎和抗炎信号的平衡非常敏感，并且在乙醇暴露期间这些炎症调节剂的局部环境的变化可能有助于乙醇诱导Kupfer细胞的敏化。特别是，抗炎性脂肪因子脂联素的减少可能在调节慢性乙醇对肝巨噬细胞功能的影响中发挥重要作用。

纤维化

酒精诱导的肝脏伤口愈合反应的下一步是大量沉积细胞外基质蛋白，主要是纤维胶原（有关综述，请参阅Siegmund等人，2005年). 这种纤维化过程的主要事件通常被认为是肝星状细胞（HSC）的细胞因子相关激活(弗里德曼，2000,2008)和TGF-β1被视为此类慢性肝病的关键促纤维化介质(Breitkopf等人，2006年;Gressner等人，2002年)因为它是HSC最有效的激活剂之一。

乙醛是体内酒精的主要代谢产物，可增加TGF的分泌-β1并诱导TGF-βHSCⅡ型受体的表达(Anania等人，1996年)乙醇和乙醛均可诱导α2（I）胶原基因启动子激活和上调蛋白表达(陈，2002). 在培养的人HSC中，乙醛上调α区分早期和晚期反应时，2型前胶原mRNA通过不同机制表达。早期反应是TGF-β1个独立，而延迟响应不是(Svegliati-Baroni等人，2005年). 与此相一致的是，I型胶原基因中的乙醛反应元件与TGF的其他转录因子结合-β信号级联，即Smad3和Smad4(Greenwel等人，2000年). 乙醛不会改变Smad3和Smad4蛋白的浓度，但它选择性地诱导Smad3磷酸化，而不是Smad2磷酸化(Greenwel等人，2000年). 此外，乙醛和TGF的共处理-β1共同导致α2（I）胶原蛋白基因(Greenwel等人，2000年)这意味着这两种物质也存在平行的诱导途径。

TGF活性-β似乎与ALD的进展有关。这一假设得到了以下研究的支持Stickel和同事（2001）其中，纤维化标志物前胶原-III-N-肽的血清水平与TGF呈显著正相关-β在61名ALD患者的样本中报告了1例。此外，我们测量磷酸化Smad2作为活性TGF的标记物-β68例ALD患者组织切片中的信号传递[这项研究的一个典型例子，是我们最近发表的工作的一部分Weng等人（2009年）如所示图2]发现TGF与-β⁄磷酸-Smad2与肝病严重程度(翁等人，2009年). 这些结果证实了TGF的重要作用-β1作为酒精相关肝纤维化的介质。

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图2。

转化生长因子（TGF-β)酒精性肝病患者的肝样本中的信号被高度激活。图中显示了一名酒精性脂肪性肝炎患者肝组织中磷酸化Smad2的典型免疫染色（ASH；右侧样本）。活化Smad2（暗核）的高核素染色阳性率意味着TGF高度活跃-β信号转导。对照肝组织（左侧样本）来自一名胆结石患者，主要显示p-Smad2阴性细胞核。放大倍数：400×。

已经做出一些努力来确定TGF中可能的遗传模式-β可能导致人发生肝纤维化风险增加的促进剂。因为TGF-β1个多态性包括TGF密码子处的C等位基因−509和T等位基因-β1个基因与慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染患者肝硬化进展相关(Wang等人，2008). TGF公司-β1可能与HBV感染相关的纤维化/肝硬化在基因上有关。但是，没有为ALD标识相同的连接。例如，TGF之间没有关联-β在一项研究中发现1密码子25基因型Arg⁄Pro或Pro/Pro与酒精性肝硬化，该研究招募了151名无明显ALD的酗酒者、149名酒精性肝硬化患者和220名接受肝移植的酒精性肝硬化病人(Osterreicher等人，2008年). 在另一项研究中，TGF-β在165名患有晚期ALD的酗酒者和185名健康对照者中检测了3个位置（−509，C或T；+869，C或T，condon 10和+915，C或G，codon 25）的1个单核苷酸多态性，未发现这些TGF之间存在关联-β1多态性和发展晚期ALD的风险(Oliver等人，2005年). 因此，尽管可能存在一些遗传倾向，这些倾向是某些人比其他人发展更严重的ALD的基础，但这很可能不包括TGF的多态性-β基因。

最近，TGF的新机制-β已经描述了ALD中1-介导的肝损伤。在乙醇喂养的小鼠中，与配对喂养的对照组相比，额外的CCl₄激发诱导的纤维化增强和HSC凋亡减少(Jeong等人，2008年). 干扰素（IFN-γ)与双喂小鼠相比，该治疗改善了双喂小鼠的肝纤维化，但没有改善乙醇喂养小鼠的肝肝纤维化，并且乙醇喂养小鼠对自然杀伤（NK）细胞的杀伤作用的poly-I:C激活减弱。后者是由于NK组2膜D、TNF相关的凋亡诱导配体和IFN减少-γ乙醇喂养小鼠NK细胞的表达。此外，从乙醇喂养小鼠中分离出的HSC对IFN具有耐药性-γ-诱导细胞周期阻滞和凋亡。这是基于氧化应激的产生和细胞因子信号蛋白表达抑制剂的诱导，导致信号转导子和转录激活子1（STAT1）的激活减弱。TGF克服了乙醇喂养小鼠HSC对NK细胞杀伤的抵抗-β1中和抗体。这些数据表明，长期饮用乙醇时，NK细胞/IFN的抗纤维化作用-γ⁄STAT1通过TGF的作用减弱-β1 (Jeong等人，2008年).

总的来说，TGF-β1在酒精相关性肝纤维化中起重要作用。然而，TGF-β1及其信号转导明显不负责酒精诱导肝纤维化过程中发生的所有不良事件。我们最近的研究表明，除了TGF-β1，ALD患者肝组织中白细胞介素（IL）-13水平与纤维化显著相关(翁等人，2009年). 结果进一步表明TGF-β在任何一种慢性肝病中，1通常不需要作为促纤维化细胞因子。其他细胞因子，如IL-13，也可能在这一过程中发挥关键作用。

另一个介导酒精导致肝损伤进展的因素似乎是铁稳态失衡。有几个迹象表明，铁超载和氧化应激增加（H₂O（运行）₂)是发生严重ALD甚至HCC的重要危险因素。ALD患者经常表现出体内铁储备增加，这反映在血清铁指数（转铁蛋白饱和度和铁蛋白）和肝脏铁浓度升高(Jeong等人，2008年;Oliver等人，2005年). 最近研究表明，即使是轻度至中度饮酒也会增加铁超载的流行率(Ioannou等人，2004年). 此外，肝脏铁含量增加与酒精性肝硬化死亡率增加相关，表明铁在ALD中的致病作用。遗传性血色素沉着症是高加索人群中常见的一种铁超载疾病，与过度饮酒一起会加重肝损伤(塔维尔和卡德里，2004年). 值得一提的是，铁本身是最促纤维化和基因毒性的单一因素之一，遗传性血色素沉着症患者50%发生纤维化，肝癌风险增加200倍(Niederau等人，1985年).

尽管有这些观察结果，但在ALD中观察到的铁积累的潜在机制仍不清楚。基于全基因组微阵列的可能导致铁过载的候选基因筛选涉及几个尚未与铁代谢相关的基因(Hagist等人，2009年). 来自ALD患者和乙醇小鼠模型的初步数据表明，肝脏的铁吸收途径增加，潜在机制包括转铁蛋白受体（TfR）1的增加和抑制控制十二指肠铁吸收和活性氧（ROS）的系统性铁激素hepcidin-通过铁出口商铁蛋白介导的铁释放(Harrison-Findik等人，2006年;Kohgo等人，2005年). 出乎意料的是，TGF-β强烈诱导培养的小鼠肝细胞中hepcidin的表达（K.Breitkopf和S.Dooley，未发表的观察结果），并与此一致王和同事（2005）结果表明，小鼠肝脏中肝细胞特异性Smad4的丢失与hepcidin的表达显著降低有关，从而导致多器官铁超载和过早死亡。这些结果表明，在铁稳态方面，高水平的TGF-β对肝脏有益，这与已知的促纤维化作用相矛盾。然而，TGF的作用-β在这种情况下，讨论颇具争议，肯定需要进一步研究。

使用新型体内外模型(米勒，2000;Rost等人，2007年)，我们最近证明了H₂O（运行）₂仅通过转录后和翻译机制增加TfR1，最终导致细胞铁积累(Andriopoulos等人，2007年;Mueller等人，2001年). 数据表明，细胞长期暴露于本身无毒水平的H₂O（运行）₂通过促进芬顿化学的不同调节机制导致铁的积累。我们建议以H的形式增加氧化应激₂O（运行）₂是一种重要的调节因子，可导致铁的持续积累，并可能支持ALD的进展。

肝癌

在世界范围内，肝癌是最常见的恶性肿瘤之一，在男性中排名第七，在女性中排名第九。在发达国家，酗酒是导致肝脏终末期疾病和肝癌的主要原因。10年以上每天摄入80克以上的乙醇会使肝癌风险增加约5倍(Morgan等人，2004年). 失代偿性酒精性肝硬化中HCC的风险每年约为1–2%(Morgan等人，2004年). 国际癌症研究机构(IARC工作组，1988年)已将乙醇归类为人类（第1组）致癌物，因为它在动物中诱发HCC（以及其他肿瘤），并增加人类发生HCC的风险。

尽管肝癌的发病机制似乎需要几个因素(Seitz和Stickel，2007年)包括肝硬化、氧化应激、甲基转移改变导致DNA低甲基化和维甲酸减少，在分子水平上酒精导致肝癌的确切机制尚不清楚。此外，已知病毒性肝炎、糖尿病和肥胖等合并症会加重ALD患者HCC的发展。此外，如上所述，遗传性血色素沉着症是一种共病，可使肝癌风险增加200倍(Niederau等人，1985年).

人们普遍认为，ROS如超氧阴离子和过氧化氢在酒精诱导的肝损伤和肝癌发生中发挥着重要作用(阿尔巴诺，2006年;Seitz和Stickel，2007年). 慢性乙醇摄入导致ROS通过多种途径产生，导致脂质过氧化（LPO）和LPO副产物，如4-羟基-2-壬醛（4-HNE）和丙二醛（MDA）。这些DNA反应性醛类依次形成诱变的外环DNA加合物，包括1N-6-乙烯脱氧腺苷(εdA）和3N个-4-乙烯脱氧胞苷(查普曼等人，1982年;Frank等人，2004年;Wang等人，2009年).

几种酶系统能够产生活性氧，包括线粒体呼吸链、细胞溶质酶黄嘌呤氧化酶和醛氧化酶以及微粒体细胞色素P450依赖的单氧化酶(阿尔巴诺，2006年). 后者系统的一个成员细胞色素P450 2E1（CYP2E1）参与乙醇产生氧化应激的主要途径。CYP2E1的表达与羟乙基自由基的生成以及LPO产物如4-HNE和MDA密切相关(Whitfield等人，2001年). CYP2E1是由一周内的慢性酒精摄入诱导的，即使是在相对较低的乙醇剂量（40 g/d）下，但CYP2E1的诱导程度在个体之间表现出很大差异(Oneta等人，2002年). 如Tsukamoto-French大鼠模型所示，氯甲基噻唑（一种特异性CYP2E1抑制剂）对CYP2E1的抑制改善了ALD(塔维尔和卡德里，2004年). 在慢性乙醇处理的野生型小鼠中发现氧化DNA加合物和诱变无嘌呤和无嘧啶DNA位点增加，但在缺乏CYP2E1功能的小鼠中没有发现(Bradford等人，2005年)进一步强调了CYP2E1在摄入乙醇后产生DNA损伤中的重要性。此外，研究表明，Cyp2E1水平的增加增强了转化生长因子的促凋亡作用-β导致肝细胞死亡增加(诸葛和塞德鲍姆，2006). 最近，我们已经能够检测到乙烯-DNA加合物，例如εALD患者肝脏中的dA(Frank等人，2004年;Gebhardt等人，1997年). 我们的数据支持乙醇介导的肝CYP2E1诱导间叶LPO衍生的DNA损伤可能在ALD患者HCC的发展中起着重要作用。

总之，在发达国家，肝癌的发病率越来越高，这主要是由于ALD。虽然酒精最终导致肝癌的分子机制尚不清楚，但活性氧的产生和氧化DNA损伤起着关键作用(图3). 诱导CYP2E1、形成诱变性乙烯-DNA加合物和肝细胞铁的积累似乎是ALD的关键事件，并可能最终提供新的治疗方法来防止疾病进展和致癌。

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图3。

酒精性肝病进展的分子机制概要。CYP2E1：细胞色素P450 2E1，PAI-1：纤溶酶原激活物抑制剂-1，TNF-α：肿瘤坏死因子-α，ROS：活性氧物种，TGF-β：转化生长因子-β，HCC：肝细胞癌；NADPH：烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸的还原形式。

由于酒精可能损害肝脏的多种机制，一种疗法不太可能足以治疗ALD。随着对介导ALD发生和发展的机制和风险因素的更好理解，可以开发合理的靶向治疗来治疗或预防ALD。

致谢

参考文献