拉丁美洲严重创伤性脑损伤的预后

摘要

介绍

创伤性脑损伤（TBI）是世界范围内的一个主要公共卫生问题，其发病率和死亡率居高不下。每年有150万人死于TBI，¹它是导致年轻人残疾的主要原因。²TBI的发病率因国家而异，但一般认为中低收入国家（LMIC）的发病率较高。^三，4这种差异至少部分是由于缺乏旨在预防伤害的法规⁵这些国家的风险因素发生频率较高；LMIC的人更有可能年轻，生活在贫困线以下，居住在冲突地区。^4，6，7

虽然高收入国家（HIC）和低收入国家（LMIC）的病理生理学可能相似，但人口统计学和损伤机制存在重大差异，这可能会影响结果。例如，LMIC的TBI患者年龄较小，到达医院的时间较长，更有可能发生摩托车或行人道路交通事故。^1，4，8一旦患者得到医疗护理，CT上确定的特定颅内损伤会有显著差异，与高收入国家相比，他们所接受的护理可能会有很大差异。^8，9最后，LMIC的死亡率似乎更高；重大颅脑损伤后皮质类固醇随机化（CRASH）试验的二次分析表明，患有严重TBI的LMIC患者在两周和六个月时死亡率较高。^8，10

尽管HIC和LMIC之间的差异很重要，但这些类别中仍存在巨大的社会、文化和经济差异，可能会影响TBI的结果。⁴拉丁美洲的LMIC比例很高，大约三分之一的总人口生活在贫困线或贫困线以下。¹¹该地区TBI的发病率也很高。世界卫生组织（World Health Organization）此前的估计显示，仅道路事故导致的TBI发病率就高达163/100000，是世界上最高的。¹随着经济的持续发展和道路交通的增加，自公布这些估计数以来，TBI的比率可能会上升，并且随着增长的继续，TBI可能会继续上升。¹²因此，必须更好地了解该地区的TBI。

本研究的目的是更好地了解拉丁美洲严重创伤性脑损伤的长期预后，并确定与恢复相关的因素。该分析基于在BEST-TRIP研究期间收集的数据，¹³一项多中心随机对照试验，比较两种治疗方案对严重闭合性头部损伤的疗效，一种基于颅内压（ICP）监测，另一种基于影像学和临床检查（ICE），以及一项并行进行的观察性研究。

方法

研究设计的细节，包括患者登记和数据收集，已在前面描述过。^13，14简而言之，患者通过玻利维亚的四家医院和厄瓜多尔的两家医院参加了随机试验。所有六家医院都设有重症监护室（ICU），24小时可使用计算机断层扫描（CT）扫描仪，并提供全天候神经外科服务。所有到达研究医院的患者都接受了外伤性脑损伤筛查。

如果患者在受伤后24小时内入院研究医院，年龄在13岁或以上，且表现的格拉斯哥昏迷综合评分（GCS）为3到8分（如果患者插管，GCS运动成分为1到5分），则纳入研究。如果在受伤后48小时内GCS降至8或更低，则TBI和GCS大于8的患者也被纳入。排除了双侧瞳孔固定和扩大的患者，他们的GCS也为3，以及那些被认为无法修复的患者。其他排除标准如下：头部穿透伤、因任何原因未经同意、怀孕、监禁、ICU内无床位、缺乏ICP监测可用设备、严重的预先存在的神经损伤以及预期寿命不到一年的病前疾病。然后将符合这些标准的受试者随机分配到两个治疗组中的一个。在ICP组中，放置了一个实质内ICP监测器（Integra Life Sciences，Plainsboro，NJ），患者按照严重创伤性脑损伤指南进行管理¹⁵以维持小于或等于20mmHg的ICP。在ICE组，对患者进行连续CT扫描和临床检查；体格检查或影像学上的颅内高压症状采用逐步治疗方案。^13，14

在进行随机试验的同时，阿根廷、巴西和哥伦比亚其他地点的患者使用相同的登记标准进行了前瞻性的单独观察研究。这些患者在登记中心接受“常规护理”；其中两家医院位于相对富裕的环境中，并定期进行ICP监测，而其他医院则处于资源相对较少的环境中且很少进行ICP测量。当ICU床位或ICP监测设备不可用时，一些随机试验地点的患者被纳入观察研究。因此，观察性队列不一定包括那些治疗效果不如随机试验的患者。

所有研究中心都收集了人口统计学和临床信息，尽管患者到达研究医院之前的病程细节通常很难澄清。患者种族分为白人、土著或其他种族，后一类包括非裔美国人或黑人、太平洋岛民、未知种族或其他种族。混合种族背景的个人被分开分类。使用简化损伤量表（AIS）记录所有损伤，该量表允许生成头部以外所有身体区域（非头部ISS）的身体区域AIS得分和累积损伤严重程度得分（ISS）。一名训练有素的评审员评估了CT扫描是否存在颅骨骨折、硬膜外血肿、硬膜下血肿、蛛网膜下腔出血、脑挫伤、实质内出血、脑室内出血、基底池受压或消失以及中线偏移大于或等于5mm。CT扫描也根据马歇尔分类进行分级。¹⁶

主要结果测量是在六个月时采用格拉斯哥结果扩展量表（GOS-E），由一名训练有素的检查人员进行评估。还记录了住院死亡率和出院格拉斯哥预后评分（GOS）。因为ICP和ICE研究组的结果没有差异，¹³为了进行结果分析，将它们合并。同样，由于随机研究和观察性研究具有相同的纳入标准，这两个群体被合并。GCS运动成分得分在缺失时从综合GCS中输入。根据情况，使用Mann-Whitney U检验、Kruskal-Wallis检验和Spearman等级相关性对各组结果进行单变量比较。比例优势模型用于评估与每个变量相关的更有利结果的优势。

为了确定与结果最显著相关的变量，使用正向逐步回归建立了多变量比例优势模型。所有人口统计学和临床变量表1&2考虑将其纳入模型中，但非头部ISS除外，因为在许多情况下，由于错误地将缺失值误编码为零，因此将其排除在外。在瞳孔检查变量的情况下，大部分数据缺失的患者被归类为“未知”，以防止将这些患者排除在建模过程之外。研究地点（即参与研究的治疗医院）和患者入选的研究（随机试验与观察性研究）也包括在内。不包括ICP监测得出的变量，因为这些数据是在不到一半的队列中获得的。前向选择过程中的每个模型都是使用两两删除建立的，并且没有检查交互项。使用SAS 9.3版（北卡罗来纳州卡里SAS研究所）和SPSS 19版（纽约州阿蒙克IBM公司）进行统计分析。

结果

2008年9月至2011年10月，共有550名患者在九个研究中心登记。6个RCT站点筛选了528名患者，登记了324名，观察站点确定并登记了226名患者。总的来说，484人（88%）接受了6个月或直至死亡的随访。156人（28%）在指数住院期间死亡。

人口统计和临床数据见表1一般来说，患者年龄较小，其中69%年龄在40岁以下。40岁以上的患者作为住院患者死亡的可能性更大；40岁以上的幸存者比年轻的幸存者更有可能出现更糟糕的功能结果。男性占大多数，占样本的87%。最常见的种族背景是混合的，其次是白人，然后是土著人；结果因种族而异，混合背景患者的情况比其他类别的患者差。大多数患者的教育年限在4至12年之间，受教育程度越高的患者生存率越高，功能结果越好。到目前为止，道路交通事故是最常见的受伤原因，在可获得此信息的所有患者中，共有76%的患者受伤；这些事故大多涉及摩托车。

53%的患者在受伤后3小时内到达研究中心(表1)大多数患者是直接从现场带来的。入院GCS与到研究中心的时间没有显著差异（P=0.76，Spearman相关，数据未显示），院前时间与GOS-E之间没有总体关系。

正如预期的那样，在严重TBI人群中，头部AIS得分较高，平均值为4.3。258人（47%）的头部AIS为5。平均无头ISS为5.4，表明大多数患者有相对轻微的颅外损伤。然而，在某些情况下，这个变量可能被错误地编码，因为没有颅外损伤的患者（非头部ISS为0）往往比轻度多发伤的患者（无头部ISS 1-3）情况更糟。因此，在解释国际空间站与结果之间的关系时需要谨慎。

35%的患者入院时GCS大于8，随后下降。GCS入院时的运动与预后显著相关(表1). 双侧反应性瞳孔占47%，单侧和双侧固定瞳孔和扩张瞳孔分别占9%和16%。28%的患者没有入院瞳孔检查记录。进入研究中心时，12%的患者患有低血压，定义为收缩压低于90 mmHg；低血压与预后无关。

CT扫描诊断的颅内病理与预后密切相关(表2). 63%的患者呈现弥漫性损伤模式，其中以马歇尔III级损伤最为常见。随着马歇尔等级的增加，医院死亡率上升，功能结果下降。马歇尔分类法的两个组成部分，中线移位和蓄水池消失，与预后独立相关。有177例肿块患者需要开颅手术，19例为非疏散肿块；后者住院死亡率高，功能恢复率低。硬膜下血肿、脑内血肿或挫伤和/或脑室内出血患者的住院死亡率和长期残疾率较高，而硬膜外血肿患者的预后较好。外伤性蛛网膜下腔出血和颅骨骨折都很常见，但两者都与预后无关。

在接受ICP监测的患者中，颅内压升高与医院死亡率和长期预后密切相关(表3). 初始ICP大于或等于20 mmHg的患者中，49%在出院前死亡，只有38%的患者恢复良好。低脑灌注压（CPP）也有类似的结果，定义为平均动脉压减去ICP。

在394名住院存活的患者中，有328人（83%）可以使用6个月的GOS-E。107名（32%）患者出院后功能改善，出院评估和长期随访期间GOS增加(表4). 148例（45%）无变化，73例（22%）下降，其中26例（8%）随访死亡。

用正向逐步选择过程建立了一个多变量模型，以识别与六个月时较差功能状态最密切相关的变量(表5). 与单变量分析一样，高龄、GCS运动降低、池腔消失是GOS-E降低的有力预测因素，硬膜外血肿的存在与GOS-E升高相关。值得注意的是，患者种族和患者接受治疗的研究地点也与预后密切相关。纳入观察性与随机性研究对本分析的结果没有影响。

讨论

虽然TBI后的临床结果已成为众多出版物的主题，但这些研究大多集中于欧洲和北美等高资源环境中的临床结果。¹⁷虽然病理生理学可能相似，但由于临床护理和社会文化因素的差异，临床结果可能存在差异。¹⁰

在这里，我们描述了来自拉丁美洲中低收入国家550名重度TBI患者的结果。总的来说，这个队列由严重受伤的患者组成，在有此信息的患者中，40%的患者中至少有一个固定瞳孔。突出这些损伤的严重性，超过四分之一的患者在出院前死亡，随访6个月死亡率达到37%。

正如其他人在HIC中所显示的那样，在我们的单变量分析中，瞳孔检查、GCS运动和颅内病理等临床因素与功能结果密切相关。我们的多变量模型显示，GCS运动检查、硬膜外血肿的存在与否以及池腔消失的程度是与预后最密切相关的临床变量。总的来说，这些发现反映了HIC大型试验的结果。^8，16

然而，我们并没有发现瞳孔检查异常或低血压的影响，这些反复被证明与HIC的不良预后相关。^8，18–24这些差异可能与大部分患者的瞳孔检查未知以及缺乏院前血压的可靠信息有关。由于这些患者中的大多数在受伤后数小时内没有到达研究中心，那些未经纠正的血液动力学不稳定患者可能无法存活下来接受治疗，而那些经过治疗的低血压患者可能更有可能存活下来。这样的“幸存者偏见”也可以解释为什么患者的陈述被推迟了几个小时，但结果并没有比那些提早到达的患者差；这些患者中病情最严重的可能在到达医院之前就已经死亡。

值得注意的是，年龄、种族、教育程度和研究地点等人口统计学因素与GOS-E有很强的相关性。近一半的混合种族患者死亡，而白人患者死亡的比例不到四分之一；同样，只有三分之一的混合型患者取得了良好的结果，而一半以上的白人患者取得了较好的结果。在我们的研究人群中，“混血种族”通常描述祖先是土著和白人混血的个体。大多数接受过13年或以上教育的患者恢复到良好的结果，而接受教育不足3年的患者只有22%。在通过正向逐步选择生成的多变量模型中，年龄、种族和研究地点被发现是结果的有力预测因素，超过了许多临床变量。

人口统计学因素在推动患者预后方面的重要性并不完全新颖。种族和教育被认为与IMPACT-TBI的结果独立相关，研究人员在考虑临床因素时还发现了各中心之间的显著结果差异。^25，26然而，这些变量在预测结果中发挥的巨大作用之前还没有描述过。

研究地点之间的社会经济地位和文化差异可能是这些联系的基础。与高收入环境一样，在许多拉丁美洲国家，种族和社会经济地位密不可分，白人的工资明显高于非白人。²⁷虽然所有患者接受的ICU级护理与试验治疗方案规定的相似，但患者离开ICU后接受的干预可能严重依赖于家庭资源。事实上，参与试验的国家在公众支持康复服务和残疾相关护理方面存在很大差异，部分原因是经济状况差异很大。^27，28较旧的估计表明，少数残疾人接受公共康复服务，而在生活在农村地区的残疾人中，这一比例可能只有1%。²⁹这些服务的自付费用对许多人来说都是难以承受的，因此，对于家庭资源更丰富的患者来说，创伤后康复的益处有限。

此外，不同文化和国家之间严重残疾患者的幸存伤害的社会文化影响差异很大。在一些研究场所，对于不太可能实现有意义康复的患者，撤销护理的概念对提供者和家属来说都是陌生的；在其他情况下，如果预后不佳，家属愿意让亲人去世。由于文化条件也可能因种族而异，因此结果如此依赖这两个变量也就不足为奇了。

受伤患者的院前护理是创伤护理的一个重要方面，实施创伤系统结合及时的紧急转运被认为可以改善头部损伤患者的预后。^30–32一项直接比较美国和印度TBI护理的研究发现，印度患者不太可能被救护车运送，而更可能延迟到达医院，这可能导致该组患者的预后更差。³³然而，我们在队列中没有观察到运输时间的影响；1小时内和10小时后到达的患者的死亡率和长期功能结果没有差异。这一发现在一定程度上可能是由于患者在到达研究中心之前在转诊机构稳定下来，但大多数创伤分诊研究表明，直接送往创伤中心的患者情况更好。³⁴更有可能的是，数据受到幸存者偏见的影响；那些健康到足以在长途运输中幸存下来的人幸存下来并被纳入研究，而那些伤势较重的人可能在到达医院或参与研究之前就已经因受伤而死亡。

我们队列中的患者死亡率高于HIC报告的死亡率，但实现功能性结局的患者比例没有显著差异。例如，自2000年以来，在HIC进行并发表的几项关于严重TBI的多国研究发现，死亡率介于24-30%之间，明显低于我们观察到的38%。^10，35，36在这些研究中，43-54%的患者出现了良好的结果，定义为中度残疾或更好；44%的患者达到了这一结果。HIC和LMIC之间的生存差异并不完全令人惊讶，因为这些设置之间的可用资源存在显著差异。事实上，MRC-CRASH随机对照试验的子集分析显示，即使根据患者特征进行调整，LMIC与HIC相比，预后不良的几率也明显更高。¹⁰此外，当应用于LMIC生成的数据时，HIC生成的预测模型往往低估死亡率和不利结果，这表明这些国家未测量的混杂因素会影响患者结果。值得注意的是，我们观察到的死亡率更符合HIC的早期研究，其中死亡率高达36-40%。^37–39

这项研究有几个局限性。GOS-E是衡量HIC脑损伤后功能恢复的可靠工具，但据我们所知，它尚未在LMIC中得到验证。⁴⁰这是一个重要的限制，因为定义“令人满意”恢复的社会和文化因素在HIC和LMIC之间以及在不同的LMIC之间可能有很大差异；在一个社会或文化环境中构成中度残疾的结果在另一个社会和文化环境中可能被视为严重残疾。此外，种族分类由位于美国的资助机构规定，“混合种族”群体的组成可能因国家而异；因此，本研究中使用的种族分类可能在民族学上不正确。值得注意的是，患者护理和数据收集是在专门的中心进行的，这些中心有重症监护室、全天候神经外科覆盖范围和24小时使用CT扫描仪，这可能不是LMIC医院的典型功能。此外，大多数患者根据两种特定方案中的一种接受治疗，这两种方案利用ICP监测或常规成像和临床检查，目前尚不清楚这些护理途径在LMIC中的应用程度。参与随机试验的观察性研究地点和中心之间患者人数和护理提供的差异也可能促成本研究的一些结果。因此，应该谨慎地对这些结果进行更广泛的概括。

虽然拉丁美洲LMIC中重度TBI患者的死亡率很高，与20世纪80年代和90年代北美和欧洲的报告相比较，但良好结果的发生率与HIC的现代研究相似。预测康复的临床特征与HIC相似，人口统计学似乎对预后有显著影响。需要进一步研究来阐明社会文化因素影响患者从严重TBI中康复的方式。

致谢

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脚注

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