跳到主要内容
访问密钥 NCBI主页 MyNCBI主页 主要内容 主导航
《美国肾脏病杂志》。2017年10月；28(10): 3005–3013.
2017年7月14日在线发布。 数字对象标识：10.1681/ASN.2016121355
PMCID公司：PMC5619966
PMID：28710091

血液透析瘘成熟研究中的内膜增生、狭窄和动静脉瘘成熟失败

阿尔弗雷德·K·张,通讯作者*†‡ 彼得·伊姆雷,§‖ 查尔斯·阿尔珀斯, 米歇尔·罗宾,** 米莲娜·拉德娃,‖ 布雷特·拉里夫,‖ 燕廷秀,* 迈克尔·阿隆,†† 劳拉·M·德伯,‡‡§§‖‖ 汤姆·格林,¶¶ 乔纳森·希梅尔法布,*** 普拉比尔·罗伊·乔杜里,†††‡‡‡ 克里斯蒂·M·特里,* 米格尔·A·巴斯克斯,§§§ 约翰·库塞克,‖‖‖和哈罗德·费尔德曼‡‡§§‖‖¶¶¶，血液透析瘘成熟研究组
*犹他州盐湖城犹他大学肾脏病和高血压科；
†犹他州盐湖城医疗系统退伍军人事务医疗服务；
‡中南大学湘雅第二医院肾脏科，湖南长沙，中华人民共和国；
§俄亥俄州克利夫兰凯斯西储大学克利夫兰诊所勒纳医学院医学部；
‖俄亥俄州克利夫兰市克利夫兰诊所定量健康科学系；
华盛顿大学西雅图医学中心病理学系；
**放射科
††阿拉巴马州伯明翰阿拉巴马大学肾脏科；
‡‡医学部肾电解质和高血压科，
§§临床流行病学和生物统计中心
以下部门‖‖生物统计学和流行病学
¶¶¶宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院医学院，宾夕法尼亚州费城；
¶¶犹他州盐湖城犹他大学医学院人口健康科学系；
***华盛顿大学西雅图分校肾脏研究所医学系；
†††亚利桑那州图森市亚利桑纳大学健康科学和班纳大学医学中心肾脏科；
‡‡‡亚利桑那州图森市南亚利桑那州退伍军人事务医疗系统医疗服务部；
§§§德克萨斯大学西南医学中心肾脏科，德克萨斯州达拉斯；和
‖‖‖马里兰州贝塞斯达国家糖尿病、消化和肾脏疾病研究所肾脏、泌尿和血液疾病科
合作者：H.I.Feldman、L.M.Dember、A.Farber、J.Kaufman、L.Stern、P.LeSage、C.Kivork、D.Soares、M.Malikova、C.Young、M.Taylor、L.Woodard、K.Mangadi、P.Roy-Chaudhury、R.Munda、T.Lee、R.Alloway、M.El-Khatib、T.Canaan、A.Pflum、L.Thieken、B.Campos-Naciff、T.Huber、S.Berceli、M.Jansen、G.McCSlin、Y.Trahan、M.A.Vazquez，W.Vongpatanasin、I.Davidson、C.Hwang、T.Lightfoot、C.Livingston、A.Valencia、B.Dolmatch、A.Fenves、N.Hawkins、A.K.Cheung、L.Krass、D.Kinikini、G.Treiman、D.Ihnat、M.Sarfati、Y.-T Shiu、C.M.Terry、I.Lavasani、M.Maloney、L.Schlotfeldt、J.Himmelfarm、C.Buchanan、C.Clark、C.Crawford、J.Hamlett、J.Kundzins、L.Manahan、J。Wise、G.Beck、J.Gassman、T.Greene、P.B.Imrey、L.Li、J.Alster、M.Li，J.MacKrell、M.Radeva、B.Weiss、K.Wiggins、C.E.Alpers、K.Hudkins、T.Wietecha、M.L.Robbin、H.Umphrey、L.Alexander、C.Abts、L.Belt、J.Vita、N.Hamburg、M.Duess、A.Levit、H.Higgins，S.Ke O.Mandaci、C.Snell、J.Gravley、S.Behnken、R.Mortensen、G.Chertow，A.Besarab、K.Brayman、M.Diener-West、D.Harrison、L.Inker、T.Louis、W.McClellan、J.Rubin、J.W.Kusek和R.Star
作者信息 文章注释 版权和许可证信息 PMC免责声明

关联数据

补充资料

摘要

内膜增生和狭窄常被认为是动静脉瘘成熟失败的原因，但缺乏确切证据。我们检查了先前存在的静脉内膜增生、造瘘后静脉狭窄和临床成熟失败之间的关系。血液透析瘘管成熟研究前瞻性地观察了602名男性和女性通过动静脉瘘管生成手术及其术后病程。术中收集用于制造瘘管的静脉段进行组织形态计量学检查。在造瘘后1天、2周和6周进行超声检查后，我们根据管腔直径和血管沿线某些位置的峰值血流速度的比值，使用预先规定的标准评估了瘘静脉狭窄。我们使用透析期间可用性标准来确定瘘管的临床成熟度。先前存在的静脉内膜增生，以增生指数每增加10%表示（范围为0%-100%），与较低的瘘管血流量适度相关（相对变化，-2.5%；95%置信区间[95%CI]，-4.6%至-0.4%；P（P）=0.02），但与狭窄无显著相关性（比值比[OR]，1.07；95%CI，1.00-1.16；P（P）=0.07）或在没有程序协助的情况下未能临床成熟（or，1.07；95%CI，0.99至1.15；P（P）=0.07). 6周时瘘管静脉狭窄与成熟失败相关（OR，1.98；95%CI，1.25至3.12；P（P）=0.004）。这些发现表明，术后瘘管静脉狭窄与瘘管成熟失败相关。术前静脉增生可能与成熟失败有关，但如果是这样的话，则只是轻微的。

虽然动静脉瘘（AVF）是维持性血液透析首选的血管通路，但许多AVF未能成熟。1–4导致成熟失败的致病过程尚未明确描述。尽管从头开始流出静脉狭窄被认为是人造动静脉移植失败的重要原因，5–7先前存在和新出现的静脉狭窄在AVF成熟失败中的作用尚不清楚。血管通路狭窄主要是由内膜增生引起的，在AVF形成之前经常会观察到预先存在的静脉内膜增生。8–10在血液透析瘘管成熟度（HFM）研究中，这是一项对602名新置入AVF的男性和女性进行的前瞻性多中心队列研究，我们之前发现，在大多数（57%）静脉样本中，内膜增生占管腔横截面积的20%以上，可对其进行量化。11

我们通过检查(1)AVF生成术后连续超声测量确定的先前存在的静脉内膜增生与随后的AVF狭窄的关系(2)预先存在的静脉内膜增生和术后AVF静脉狭窄与临床AVF成熟失败的关系。我们的假设是，用于制造AVF的静脉中预先存在的内膜增生会促进术后AVF狭窄和随后的成熟失败，而AVF制造后通过任何机制形成的狭窄也会导致成熟失败。

结果

HFM研究

HFM研究队列的详细基线特征已在之前公布。122010年3月至2013年9月，共有六十二名参与者参加了调查，并进行了前瞻性跟踪调查。基线检查时，平均年龄为55.1±13.4（SD）岁，70%为男性，44%为黑人，59%为自报糖尿病，64%接受维持性血液透析。58%服用抗血小板药物，7%服用抗凝剂，50%服用肾素-血管紧张素系统阻滞剂，28%服用他汀，25%服用活性维生素类似物。602名参与者中有四百五十七人（76%）在上臂产生了动静脉畸形。

静脉样本来自554名（92.0%）参与者。在365例（65.9%）样本中，组织学观察到完整的环状静脉切面未被瓣膜遮挡。术后1天、2周和6周可用于评估的AVF超声测量次数分别为550（91.4%）、537（89.2%）和517（85.9%）。

不到一半的参与者（602人中有263人；43.7%）患有在无人协助下成熟的动静脉畸形；大约四分之一（166或27.6%）的AVF在援助下到期，大约四分一（133或22.1%）的AVFs未能到期。分别有4.3%和6.6%的受试者无法确定其未辅助状态和整体成熟状态，主要是因为在需要透析或成熟状态可以解决或受试者在成熟状态解决之前接受肾移植之前，通过给药终止了随访。按性别和手臂位置分层的成熟状态见补充表1AVF成熟状态不确定、超声测量缺失的患者，分析中保留了无法充分评估增生指数的和/或不完整静脉样本，通过多重插补来自其他时间点超声的此类缺失数据和前面描述的其他患者属性。13

术后超声狭窄的频率、特征和时间进程

分析术后超声测量是否存在静脉狭窄和其他特征。符合简明方法所述标准的狭窄根据与AVF引流静脉吻合口的距离是否分别≤2或>2 cm分为吻合口旁（吻合口旁狭窄）或AVF引流血管（远端狭窄）。如所示图1超声检测到的狭窄发生率在第1天为14%，在第2周翻了一番，达到28%，在2到6周时略有增加，达到30%。在第1天（61[11.1%]对23[4.2%]的受试者，包括两种类型的三人）和第2周（92[17.1%]对60[11.2%]，包括两类类型的四人）观察到的吻合口旁狭窄比远端狭窄更常见，但在第6周，这些频率相似（75[14.5%]对80[15.5%]，包括这两种类型中的六人）。补充表2分别显示了前臂和上臂AVF吻合口旁狭窄和远端狭窄的患病率。狭窄发生率的增加不是累积的，因为37%在1天超声检查中表现出狭窄的研究参与者在2周超声检查中没有表现出狭窄，几乎相同比例（36%）在2周超声检查中表现出狭窄的研究参与者在6周超声检查中没有表现出狭窄。相反，在1天超声检查未显示狭窄的参与者中，在2周时发现了21%的新狭窄；对于那些在2周时没有狭窄的患者，在6周时发现了16%的新狭窄(图1).

保存图片、插图等的外部文件。对象名称为ASN.2016121355f1.jpg

AVF形成后三个不同时间点超声检测狭窄的患病率和转归。黑框表示AVF中检测到一个或多个狭窄的参与者，白框表示没有检测到狭窄的参与者。黑匣子中的数字是在左侧所示时间点接受超声检查的所有参与者中狭窄（患病率）的百分比。白框中的数字是无狭窄参与者的百分比。箭头旁边的数字是根据所有接受过两次检查的参与者的数据，在下一次超声波检查时，高框中转换到低框的参与者的百分比。黑色箭头表示狭窄发展或持续，而白色箭头表示狭窄持续消失或消失。

有狭窄的参与者的平均AVF静脉内径低于1天超声检测到的无狭窄参与者（4.48对4.84 mm；P（P）=0.02），2周（5.44对5.88 mm；P（P）<0.001）和6周（5.86对6.57 mm；P（P）<0.001). 狭窄患者的平均血流速度也较低（1天时495毫升/分钟对726毫升/分钟；2周时714毫升/分钟比962毫升/分钟，6周时764毫升/分对1124毫升/min；P（P）<0.001）。

术后超声检查发现静脉内膜增生与狭窄的关系

如前所述，检查的365个完整静脉样本中，88%显示有一定程度的内膜增生。然而，42.7%的样本显示内膜增生指数≤20%，只有24.1%的样本显示指数>50%。11 表1总结了预先存在的静脉内膜增生与每次术后超声检查发现的狭窄之间的关系，以比值比（OR）表示，比较内膜增生指数不同于最大管腔面积10%的样本（简明方法）。6周超声的手术室，指定先验的作为本报告的主要超声检查，为1.07（95%置信区间[95%CI]，1.00-1.16），接近但没有达到统计显著性(P（P）=0.07). 内膜增生指数与第1天和第2周狭窄的相关性较弱，在统计学上也无显著性。内膜增生指数与吻合口旁狭窄和远端狭窄的相关性分别在补充表3与吻合口旁狭窄的相关性似乎弱于远端狭窄。

表1。

术后三次超声检查中预先存在的静脉内膜增生指数与AVF狭窄、静脉血流量和平均静脉直径的关系

术后超声时间点狭窄患病率静脉血流量平均静脉直径
或一95%置信区间P（P）价值b条相对Δ，%c（c）,d日95%置信区间P（P）价值b条 Δ，毫米c（c）,e（电子）95%置信区间P（P）价值b条
6周（f）1.071.00至1.160.07−2.5−4.6至−0.40.02−0.018−0.07至0.030.46
2周10.93至1.090.91−1.5−3.3至0.50.14−0.002−0.04至0.040.92
1天1.040.94至1.160.49−0.2-1.9至1.50.81−0.001−0.03至0.030.94

所有分析都涉及多重插补数据。

一根据年龄、性别、黑人、AVF形成时的慢性透析状态、AVF位置（上臂与前臂）以及术前超声上的流入动脉直径、平均静脉直径和肱动脉血流速度，调整内膜增生指数每增加10%就会出现狭窄的OR，将临床中心建模为随机变量。
b条P（P）≤0.05被认为具有统计学意义。
c（c）根据年龄、性别、黑人、AVF产生时的慢性透析状态和AVF位置（上臂与前臂）进行调整，临床中心建模为随机变量。
d日内膜增生指数每增加10%，AVF血流率的相对变化百分比。
e（电子）内膜增生指数每增加10%，AVF静脉平均直径（毫米）就会发生变化。
（f）确定了第6周的结果先验的作为三个时间点之间的主要超声结果。因此，这些P（P）在多个时间点进行测试时，未对值进行校正。

术前静脉内膜增生与术后静脉直径和血流速度的关系

在6周时，通过超声评估，先前存在的静脉内膜增生越大，AVF血流量越低（内膜增生指数每增加10%，减少2.5%；P（P）=0.02) (表1)但与2周或1天的测量结果无显著相关性。在术后检查的任何时间点，先前存在的静脉内膜增生与静脉直径之间的相关性均无统计学意义。

既往静脉内膜增生与临床成熟失败的关系

在没有协助的情况下，静脉先前存在的增生增加与临床AVF成熟失败的相关性没有达到统计学意义（OR，增生指数每增加10%，1.07；95%CI，0.99-1.15；P（P）=0.07). 整体成熟失败的结果相似(即，无论是否使用介入程序来帮助成熟，都会发生失败；OR，1.08；95%置信区间为0.98至1.19；P（P）=0.11). 如果内膜增生与术后变量之间的关联是由术前静脉直径和/或血流速度的减少所介导的，那么调整后两个变量可能会掩盖这种关联。在敏感性分析中，我们从内膜增生指数与术后静脉直径、血流量和两种类型的临床成熟结果相关的统计模型中删除了超声对术前静脉直径和血流量的调整。这种修改并没有显著改变结果（OR，1.07；95%CI，1.00-1.16；P（P）=0.05，对于独立成熟失败；OR，1.09；95%置信区间为0.99至1.20；P（P）=0.09（对于整体成熟失败）。请注意，这种程度的增生影响不大。81%的全断面样本患者的增生指数≤60%。当OR为1.07时，增生从管腔面积的0%增加到60%或最大增加到100%，成熟失败风险将分别从40%增加到50%和57%。

术后超声测量确定的狭窄与临床成熟失败的关系

术后每个时间点超声检查发现的狭窄与未实现自主成熟以及调整病例组合和术前超声测量后未能实现整体成熟直接相关。第1天、第2周和第6周超声检查确定的无辅助成熟失败狭窄的OR为1.86（95%CI，1.09至3.18；P（P）=0.02），1.47（95%置信区间，0.96至2.25；P（P）=0.08）和1.98（95%置信区间，1.25至3.12；P（P）=0.004）。整体成熟失败的相应OR为2.24（95%CI，1.27至3.93；P（P）=0.005），1.66（95%置信区间，1.04至2.65；P（P）=0.04）和1.98（95%CI，1.26至3.13；P（P）=0.004），分别为(表2).

表2。

术后三个时间点超声狭窄与临床成熟失败结果的相关性

术后超声时点与超声调整一未协助到期失败整体到期失败
或95%置信区间P（P）价值或95%置信区间P（P）价值
第6周b条
 术前超声测量1.981.25至3.120.0041.981.26至3.130.004
 同步超声测量1.190.67至2.080.551.240.73至2.110.42
第2周
 术前超声测量1.470.96至2.250.081.661.04至2.650.04
 同步超声测量0.890.54至1.450.641.120.67至1.880.66
第1天
 术前超声测量1.861.09至3.180.022.241.27至3.930.005
 同步超声测量1.140.65至2.000.661.430.78至2.610.25

所有分析都涉及多重插补数据。

一调整术前超声测量值的模型包括流入动脉直径、平均静脉直径和肱动脉血流速度。同时进行超声测量的校正模型包括平均AVF静脉直径、血流速度和狭窄评估时从相同超声获得的深度。所有模型包括年龄、性别、黑人、AVF产生时的慢性透析状态、AVF位置（上臂与前臂）和高斯临床中心随机效应的加性调整。
b条确定了第6周的结果先验的作为三个时间点之间的主要超声结果。

通过比较吻合口旁狭窄和远端狭窄，我们研究了狭窄与AVF临床成熟失败的关系是否因狭窄位置而异。在每个时间点的超声波检查中，无辅助成熟与远端狭窄的相关性比与吻合口附近狭窄的相关性更强，尽管仅在2周时差异具有统计学意义(补充表4).

之前，我们在HFM研究中已经表明，AVF静脉直径、血流速度和超声深度的组合预测了AVF自主成熟和整体成熟失败，预测强度适中。14由于这些测量在概念上与狭窄的定义标准相关，尽管没有直接用于狭窄的定义，因此我们研究了在调整静脉直径、血流速度和深度的同时超声测量值后，狭窄与成熟失败的相关性是否仍然可以检测到。相应地，进行替代性分析，调整同期平均AVF静脉直径、血流速度和深度，而不是调整术前静脉直径和血流速度。在这些替代分析中，狭窄与成熟失败的相关性大大减弱，不再具有统计学意义(表2). 相比之下，成熟失败与并发静脉直径和血流速度较低以及深度较高的相关性在很大程度上仍具有统计学意义(即，在六分之五[等于两种成熟结果×三个超声检查时间点]的静脉直径分析中，六分之五的血液流速分析中，六分之六的静脉深度分析中；数据未显示）。用最小静脉直径代替平均静脉直径的敏感性分析结果相似(补充表5).

讨论

虽然狭窄已被确定为人造动静脉移植物失败的常见原因，但其在AVF成熟失败中的作用尚不清楚。在没有外部压迫的情况下（这种情况可能很少见），狭窄可能是由内膜增生引起的。在这项研究中，我们检查了在AVF创建手术时获得的静脉样本中预先存在的内膜增生与通过连续超声检测到的术后AVF静脉狭窄之间的相互关系以及AVF临床成熟失败。

我们最近报道，HFM研究中用于产生AVF的静脉中，先前存在的内膜增生非常普遍（88%）。11人们可能会认为，在AVF形成手术后不久，这种先前存在的增生会在超声上表现为狭窄。然而，通过组织形态计量学评估的先前存在的增生与术后超声检查的AVF静脉狭窄之间没有显著关联(表1). 事实上，在完整的病例（非插补）数据中，33个AVF中有9个（27.3%）使用先前存在增生指数>80%的静脉创建，实现了无辅助临床成熟。对于这种缺乏显著相关性的合理解释是，即使存在术后狭窄，其程度也过于温和，无法满足直径和峰值流速比标准（简明方法）。此外，如果先前存在的静脉增生程度沿血管有很大差异，我们的单静脉样本可能无法充分代表整个静脉的增生程度。其他可用数据也表明，在产生AVF后，先前存在的静脉增生没有显著进展。例如，HFM研究中用于吻合的静脉样本中增生性病变的增殖活性较低，Ki67阳性细胞的缺乏表明了这一点。11在113名参与者的单点研究中，Allon等。15在AVF形成后4-6周，对先前存在最大内膜厚度超过中位数22.3的静脉进行超声检查，发现狭窄频率没有差异μm与先前存在最大内膜厚度低于的内膜相比。Tabbara最近对56名患者进行的单中心研究等。10还表明，先前存在的静脉内膜增生与在第二阶段AVF转位手术中收集的静脉样本中观察到的增生增加无关。

我们的研究没有显示先前存在的静脉内膜增生与无辅助或整体AVF成熟失败之间的统计显著相关性。然而，这并不能完全排除先前存在的增生在AVF成熟失败中的作用，因为HFM研究的动力不足，无法检测AVF发展的多因素环境中的适度关系。尽管如此，这些结果与Allon的研究结果大体一致等。,15其中先前存在的静脉增生与AVF临床成熟失败无关，Tabbara的研究表明等。,10其中先前存在的静脉增生与AVF解剖成熟失败无关。总之，这些数据表明，先前存在的增生与临床成熟失败之间的任何关系的临床意义都不大。

即使调整了术前动脉和静脉超声特征以及各种潜在的混杂因素，术后超声检测到的狭窄与无辅助成熟失败或整体成熟失败相关的六个相关性中，有五个具有统计学意义，ORs从1.47到2.24(表2). 这一观察结果也与阿龙的研究基本一致等。,15其中成熟失败约为4次（30%对7%；P（P）=0.001）术后4-6周超声检查发现吻合口旁狭窄的患者比无狭窄的患者更常见。然而，这与Allon的结果形成了明显的对比等.15对于更远处的狭窄，没有发现与成熟失败有关，以及Tabbara的研究等。,10其中术后AVF静脉增生与AVF解剖成熟失败无关。HFM研究和Allon的研究之间存在许多差异等.15和塔巴拉等。,10包括样本量、单中心与多中心、用于确定内膜增生的方法、术后超声检查的次数以及AVF成熟的标准。

调整并发平均AVF静脉直径、血流速度和深度后，狭窄与成熟失败的相关性减弱，不再具有统计学意义(表2)这比狭窄更准确地预测成熟失败就其本身而言因此，从预后的角度来看，满足狭窄定义的AVF的成熟前景似乎并不比具有相似平均直径、深度和AVF流量的任何AVF的成熟前景差。应该注意的是，狭窄的定义反映了一种局部变化，通过血管长度上的直径和流量（通过收缩峰值速度）的比值进行评估，而统计模型中用于调整的参数是血流速度、平均直径和AVF静脉深度，在数值上不需要反映这种局部变化。因此，这一经验结果无法推定先验的我们的结果与狭窄一致，狭窄是临床成熟失败的一个重要原因，由静脉直径、血流量和AVF深度的影响介导。我们的结果不支持狭窄对成熟失败的贡献通过其他途径。狭窄也可能不是成熟失败的原因，而只是小AVF静脉直径和低血流量的结果或相关性。

术后AVF超声显示狭窄发生率随时间的明显变化是有趣的观察结果。随着时间的推移，总的狭窄发生率增加（在1天、2周和6周超声检查中分别为14%、28%和30%）。如上所述，在产生AVF后，先前存在的静脉增生似乎不太可能显著进展。或者，术后超声检测到的新病变可能是由于从头开始各种因素引起的内膜增生，如AVF形成后静脉壁上的高度异常机械力。也许更有趣的是，早期超声检测到的一些狭窄病变在随后的超声中不再存在(图1). 随着时间的推移，可检测到的狭窄病变的消失有几种可能的解释：(1)超声测量的技术可变性导致根据狭窄二分法标准对患者进行重新分类；(2)管腔扩张，从而收缩峰值血流速度比降低，使这些参数不再满足超声定义的狭窄标准先验的; 以及(三)内膜增生的实际消退。

这项研究有很多优点。HFM研究是最大的AVF多中心前瞻性研究，包括广泛测量的详细信息，如组织学、血管功能、超声和临床属性。组织学核心将标准化方案用于静脉样本采集和静脉组织切片的集中形态分析。11我们对数据收集和超声测量进行了标准化培训，使用了一个读取超声图像的中央设备，并使用了统一的标准来定义狭窄。14在预先指定的时间点进行一系列术后超声研究，以检查AVF的发展演变。病理人员分析静脉组织切片和放射科医生阅读超声图像时隐藏了临床数据。使用严格的标准化标准评估临床AVF成熟度。16统计处理包括缺失数据的综合多重插补过程，使用广义线性混合模型（GLMMs）调整一组潜在的混杂变量，调查狭窄对临床成熟度预测的增量贡献，而不是通过AVF静脉直径、血流速度、，和深度。13

我们的研究也有以下局限性。(1)尽管样本量相当大，但对于与二元结果（如临床成熟度）的适度而非强烈关联而言，样本量太小，无法提供足够的统计能力。(2)单静脉样本可能无法充分反映整个静脉的增生程度。(三)虽然临床可用性作为一种结果具有临床相关性的优势，但可能影响它的许多因素，例如透析单元的护理过程和手术干预决策的可变性，可以部分掩盖其与AVF属性的关联。(4)我们的研究结果仅适用于先前存在的增生，这些增生大多是轻微的，可能不适用于更严重的增生，这些增生可能会阻碍静脉用于AVF的产生。(5)在文献中，超声诊断狭窄没有一致的标准，其他标准可能会产生不同的结果。(6)HFM研究不包括术后6周后定期超声检查；因此，后来发生的狭窄性病变不包括在本分析中。(7)由于缺乏重复的静脉组织取样和组织学检查，无法追踪术后内膜增生的演变，也无法进一步了解其在AVF发展中的作用。(8)我们的分析中未包括供血动脉内膜增生或术后狭窄，这对AVF的发展也很重要。8(9)观察性研究设计排除了因果关系的建立。(10)许多其他因素，如药物、精确的AVF配置、沿血管壁的异常剪切应力和其他异常机械力，都可能调节AVF的发展。其中一些因素将成为其他分析的主题。

总之，我们的数据与先前存在的静脉内膜增生与随后的AVF成熟失败之间的适度关联是一致的，但不足以证实。检测到AVF形成后的狭窄明显与临床成熟失败相关，但其对成熟的影响与其他超声测量结果（如AVF静脉的平均直径、血流速度和深度）的影响没有区别。

简明方法

参与者队列

HFM研究的设计此前已有报道。16简言之，HFM研究是一项前瞻性队列研究，由国家糖尿病、消化和肾脏疾病研究所赞助，在美国学术机构的七个临床站点进行，旨在确定AVF成熟失败的预测因素并阐明其潜在机制。这项研究招募了602名参与者，他们计划按照各自外科医生的建议在上肢进行一次单阶段AVF生成手术。所有关于AVF的临床决定，包括创建手术的时间、位置和配置、潜在的治疗干预以及透析插管的时间，均由临床团队决定，而非由研究人员决定。对参与者进行了中位数2.1年的随访（范围为0.2-4.1年），直到放弃AVF、肾移植、死亡或HFM研究结束。每个临床机构的机构审查委员会和数据协调中心批准了该研究。在登记之前，获得了每位参与者的知情同意。

AVF生成手术

只有手臂的一期AVF生成手术才有资格纳入HFM研究。16在这些上臂AVF中，62%和38%分别具有臂-头和臂-基底动脉构型。如前所述，在建立吻合口之前，出于研究目的，切除了用于吻合口的5至10毫米的静脉段。11

AVF超声检查

图2描述了静脉样本采集和超声波的研究时间表。在AVF生成手术之前，所有参与者都对用于AVF生成的肢体动脉和静脉进行了详细的超声检查。17HFM研究方案还要求在AVF产生后3天内，优选在1天、2周和6周内对AVF进行超声检查。由于个别后勤原因，32%、48%、13%和2%的1天超声检查分别在术后第0天、第1天、第2天和第3天进行，其中4%的超声检查在这3天窗口中缺失。

保存图片、插图等的外部文件。对象名称为ASN.2016121355f2.jpg

研究程序的时间表。最好在AVF形成手术后45天内进行术前超声，以绘制动静脉图，并且需要在手术后90天内进行。术后1天、2周和6周进行AVF超声检查。

由接受HFM研究超声核心培训的临床现场人员使用标准协议进行术前血管测绘和术后AVF超声检查，所有图像由专门从事血液透析血管通路超声检查的三名核心放射科医生之一集中读取。17对于术后AVF超声检查，在吻合口上游2 cm处测量肱动脉或桡动脉内径（取决于AVF配置）。在2、5、10和15 cm处测量AVF引流静脉的内径，在静脉直线段吻合口下游10 cm处测量三次通过AVF的血流速度。17在报告结果中，直径是指沿静脉长度这四个位置直径的平均值，血流量是指三次血流量测量的平均值。

先前已经描述了HFM研究中超声定义AVF静脉狭窄的算法。17狭窄检测最初是由大体可视化或收缩峰值速度升高触发的。如果可疑部位满足以下两个标准，则确认狭窄：(1)静脉直径小于狭窄处上游测量直径的50%(2)当位置在吻合口2cm以内时，该位置的峰值收缩血流速度与上游2cm测得的峰值收缩速度之比超过3.0，当位置离吻合口较远时，该比值超过2.0。前者的狭窄描述为近端吻合，后者描述为远端吻合。

临床医生或HFM研究调查员无法获得术后1天和2周的超声结果，除非发现危及参与者的即时健康(例如中央核心放射科医生确定的假性动脉瘤即将破裂）。只有当6周AVF超声是该临床中心常规临床实践的一部分时，当地临床医生才能获得6周术后超声的结果。

静脉形态测量学

如前所述，HFM组织学核心处理在AVF生成手术中采集的用于吻合的静脉段。11对365例患者的载玻片进行了内膜增生的形态计量学分析，这些患者的静脉有完整的环形组织切片，并且没有被瓣膜遮挡。使用ImagePro Plus软件测量管腔开放面积和最大管腔面积的横截面。最大管腔面积定义为内部弹性层内的整个面积(即开放管腔区加内膜增生区）。内膜增生指数定义为开放面积与最大面积之比，从1.0中减去，值在0到1.0之间。

AVF临床成熟度的定义

HFM研究的主要结果是自主临床成熟16定义为在连续4周内使用两针AVF进行≥75%的透析疗程，包括在4周内连续4次使用两针透析机血泵平均速度≥300 ml/min，或使用单池尿素Kt/V≥1.4或尿素还原率>70%的任何疗程。在泵速≥300 ml/min的连续第一个疗程的日期，或第一个合格Kt/V或尿素还原率的日期，即被视为实现了无辅助成熟，前提是该日期在AVF产生后9个月内或开始血液透析4周内，且之前未对AVF进行任何血管内或手术干预。总体成熟是满足这些相同的标准，无论之前是否有此类干预。治疗临床医生，而非HFM研究人员，就开始慢性透析、是否和何时使用AVF以及是否需要诊断和干预程序来帮助成熟作出了所有决定。

统计分析

采用随机高斯临床中心效应的GLMMs评估(1)预先存在的静脉内膜增生指数与每个术后超声上AVF静脉的直径、血流速度和狭窄程度，以及与独立和整体临床成熟度的关系；(2)每次超声检查的狭窄程度与两种类型的临床成熟度的相关性；以及(三)狭窄与临床成熟度的关系是否因狭窄部位而异。内膜增生指数被视为预测1而狭窄被视为每种结果的预测因子2和三静脉直径采用加性线性模型，狭窄程度和每个成熟度结果采用类似的logistic回归模型。我们使用γ由于倾斜，GLMM具有日志链接功能。

6周的超声检查结果为先验的被认为是三种术后超声检查中的主要检查方法。这是HFM研究方案规定的最新定期超声检查，因此最接近临床应用，之前很少对AVF进行程序性干预，手术后6周前方案中不鼓励对AVF实施程序性干预。除非另有说明，否则所有模型都包括一组病例组合变量的调整：性别、年龄、黑人、患者在AVF生成手术时是否进行维持性透析、AVF位置（前臂与上臂）以及术前超声测量流入动脉直径、静脉直径、，肱动脉血流量。

使用数值积分，通过最大似然法将上述模型拟合到由以下十个插补组成的数据集：(1)静脉内膜增生指数缺失值；(2)参与者AVF血栓形成或死亡前缺少超声测量；(三)在对AVF进行程序性干预后观察到的少数超声测量结果被视为缺失和替换，因为它们不再反映AVF发展的自然历史；以及(4)偶尔缺失其他变量的值，包括临床成熟度结果。我们没有输入AVF血栓形成或参与者死亡后的超声测量值。生理成熟参数（直径、血流速度和AVF静脉深度）、临床成熟度和/或缺失度的综合潜在预测因子用于插补(补充表2阿伦的作品等。13). 因此，结果适用于在分析中的狭窄测量时没有既往AVF血栓形成的存活患者，并且在随机缺失的标准假设下是有效的，即缺失可能取决于这些预测因素，但一旦将其考虑在内，就不取决于未观察到的值本身。因为(1)手术中静脉样本的缺失或部分周向性几乎可以肯定是由于特殊的手术问题(2)超声波缺失主要是由于安排超声波的后勤问题，以及(三)这两个因素产生了绝大多数缺失值，对于这些数据来说，随机缺失假设是非常接近现实的。

链式方程R包的多重插补18,19通过对每个变量按其他变量进行连续建模和迭代来进行插补，临床中心被视为固定效应而非随机效应，预测均值匹配用于插补连续变量，多个logistic和比例优势模型用于分类变量。然后使用PROC GLIMMIX将GLMMs与每个插补进行拟合，并以标准方式合并结果20使用SAS V.9.4中的PROC MIANALYZE。21关于多重插补过程和用于插补HFM研究数据的特定变量的更多详细信息已经发布。13

披露

A.K.C.是Humacyte，Inc.和国家心脏、肺和血液研究所共同赞助的血管移植试验数据和安全监测委员会成员，也是TVA Medical，Inc.赞助的新型血管内通路试验的临床事件委员会和数据安全监测委员会委员。M.A.是CorMedix，Inc.的顾问。L.M.D.是Proteon Therapeutics赞助的血管通路试验数据监测委员会成员。P.R.-C.是巴德外周血管公司的顾问或顾问委员会成员；CorMedix公司。；W.L.Gore and Associates公司。；Humacyte公司。；美敦力；TVA Medical，Inc.M.A.V.是德克萨斯大学西南卫生系统DVA透析合资企业管理委员会的成员。P.B.I.、C.E.A.、M.L.R.、M.R.、B.L.、Y.-T.S.、T.G.、J.H.、C.M.T.、J.W.K.和H.I.F.未披露任何信息。

补充材料

补充数据：

致谢

我们感谢患者参与血液透析瘘管成熟（HFM）研究。我们感谢Lin Belt、Carl Abts和Lauren Alexander在HFM超声核心领域的宝贵专业知识。

HFM研究由国家糖尿病、消化道和肾脏疾病研究所（NIDDK）资助，授予U01DK082179、U01DK02189、U01丹麦082218、U01K082222、U01DW082232、U01KW082236和U01DK0082240。

HFM研究小组成员如下：宾夕法尼亚大学指导委员会主席：H.I.F。；波士顿大学临床中心：L.M.D.（首席研究员[PI]）、A.Farber、J.Kaufman、L.Stern、P.LeSage、C.Kivork、D.Soares、M.Malikova；阿拉巴马大学：文学硕士（PI）、C.Young、M.Taylor、L.Woodard、K.Mangadi；辛辛那提大学：P.R.-C.（PI）、R.Munda、T.Lee、R.Alloway、M.El-Khatib、T.Canaan、A.Pflum、L.Thieken、B.Campos-Naciff；佛罗里达大学：T.Huber（PI）、S.Berceli、M.Jansen、G.McCaslin、Y.Trahan；德克萨斯大学西南分校：M.A.V.（PI）、W.Vongpatanasin、I.Davidson、C.Hwang、T.Lightfoot、C.Livingston、A.Valencia、B.Dolmatch、A.Fenves、N.Hawkins；犹他大学：A.K.C.（PI）、L.Krass、D.Kinikini、G.Treiman、D.Ihnat、M.Sarfati、Y.-T.S.、C.M.T.、I.Lavasani、M.Maloney、L.Schlotfeldt；华盛顿大学：J.H.（PI）、C.Buchanan、C.Clark、C.Crawford、J.Hamlett、J.Kundzins、L.Manahan、J.Wise；克利夫兰诊所数据协调中心：G.Beck（PI）、J.Gassman、T.G.、P.B.I.、L.Li、J.Alster、M.Li，J.MacKrell、M.R.、B.Weiss、K.Wiggins；华盛顿大学组织学核心设施：C.E.A.（PI），K.Hudkins，T.Wietecha；阿拉巴马大学伯明翰分校美国核心设施：M.L.R.（PI）、H.Umphrey、L.Alexander、C.Abts、L.Belt；波士顿大学血管功能核心设施：J.Vita（PI；已故），N.Hamburg（PI），M.Duess，A.Levit；NIDDK生物样本库，Fisher BioServices:H.Higgins，S.Ke，O.Mandaci，C.Snell；NIDDK DNA库，弗雷德·哈钦森癌症研究中心：J.Gravley，S.Behnken，R.Mortensen；外部专家组：G.Chertow（主席）、A.Besarab、K.Brayman、M.Diener-West、D.Harrison、L.Inker、T.Louis、W.McClellan、J.Rubin；NIDDK:J.W.K.，R.Star。

脚注

印刷前在线发布。发布日期：网址：www.jasn.org.

本文包含在线补充材料，网址为http://jasn.asnjournals.org/lookup/supl/doi:10.1681/ASN.2016121355/-/DC补充.

参见第页的相关社论“超越假设：提高瘘管成功率”2827–2829.

工具书类

1Collins AJ、Foley RN、Chavers B、Gilbertson D、Herzog C、Johansen K、Kasiske B、Kutner N、Liu J、St Peter W、Guo H、Gustafson S、Heubner B、Lamb K、Li S、Peng Y、Qiu Y、Roberts T、Skeans M、Snyder J、Solid C、Thompson B、Wang C、Weinhandld E、Zaun D、Arko C、Chen SC、Daniels F、Ebben J、Frazier E、Hanzlik C、Johnson R、Sheets D、Wang X、，Forrest B、Constantini E、Everson S、Eggers P、Agodoa L：美国肾脏数据系统2011年度数据报告：美国慢性肾脏疾病和终末期肾脏疾病图谱。 美国肾脏病杂志 59[补充1]：2012年A7.e1–A7.e420[公共医学][谷歌学者]
2Dember LM、Beck GJ、Allon M、Delmez JA、Dixon BS、Greenberg A、Himmelfarb J、Vazquez MA、Gassman JJ、Greene T、Radeva MK、Braden GL、Ikizler TA、Rocco MV、Davidson IJ、Kaufman JS、Meyers CM、Kusek JW、Feldman HI；透析通路联盟研究小组：氯吡格雷对血液透析动静脉瘘早期失败的影响：一项随机对照试验。 日本汽车制造商协会 299: 2164–2171, 2008[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
三。Huijbregts HJ、Bots ML、Wittens CH、Schrama YC、Moll FL、Blankestijn PJ；CIMINO研究小组：回顾血液透析动静脉瘘开放：一项前瞻性多中心倡议的结果。 临床Am-Soc肾病杂志 三: 714–719, 2008[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
4加利福尼亚州辛斯托克、奥尔布赖特RC、威廉姆斯AW、狄龙JJ、伯格斯特拉尔EJ、简森BM、麦卡锡JT、纳特KA：瘘管第一倡议后动静脉瘘形成的结果。 临床Am-Soc肾病杂志 6: 1996–2002, 2011[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
5Asif A、Gadalean FN、Merrill D、Cherla G、Cipleu CD、Epstein DL、Roth D：动静脉瘘和移植物的流入性狭窄：一项多中心前瞻性研究。 肾脏Int 67: 1986–1992, 2005 [公共医学][谷歌学者]
6Kanterman RY、Vesely TM、Pilgram TK、Guy BW、Windus DW、Picus D：透析通路移植物：静脉狭窄的解剖位置和血管成形术的结果。 放射科 195: 135–139, 1995 [公共医学][谷歌学者]
7Roy-Chaudhury P、Kelly BS、Miller MA、Reaves A、Armstrong J、Nanayakkara N、Heffelfinger SC：聚四氟乙烯透析移植物中的静脉新生内膜增生。 肾脏Int 59: 2325–2334, 2001 [公共医学][谷歌学者]
8Allon M、Litovsky S、Young CJ、Deierhoi MH、Goodman J、Hanaway M、Lockhart ME、Robbin ML：内侧纤维化、血管钙化、内膜增生和动静脉瘘成熟。 美国肾脏病杂志 58: 437–443, 2011[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
9.Lee T、Chauhan V、Krishnamoorthy M、Wang Y、Arend L、Mistry MJ、El-Khatib M、Banerjee R、Munda R、Roy-Chaudhury P：透析通路手术前严重静脉新生内膜增生。 肾拨号移植 26: 2264–2270, 2011[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
10.Tabbara M、Duque JC、Martinez L、Escobar LA、Wu W、Pan Y、Fernandez N、Velazquez OC、Jaimes EA、Salman LH、Vazquez-Padron RI：术前和术后内膜增生和动静脉瘘结局。 美国肾脏病杂志 68: 455–464, 2016[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
11Alpers CE、Imrey PB、Hudkins KL、Wietecha TA、Radeva M、Allon M、Cheung AK、Dember LM、Roy-Chaudhury P、Shiu YT、Terry CM、Farber A、Beck GJ、Feldman HI、Kusek JW、Himmelfarb J；血液透析瘘管成熟研究小组：血液透析动静脉瘘创设手术中获得的静脉组织病理学。 J Am Soc肾病 28: 3076–3088, 2017[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
12.Farber A、Imrey PB、Huber TS、Kaufman JM、Krass LW、Larive B、Li L、Feldman HI；HFM研究小组：在血液透析瘘管成熟度研究中，多种术前和术中因素可预测早期瘘管血栓形成。 血管外科杂志 63：2016年5月6日163–170[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
13.Allon M、Greene T、Dember LM、Vita JA、Cheung AK、Hamburg NM、Imrey PB、Kaufman JS、Robbin ML、Shiu YT、Terry CM、Umphrey HR、Feldman HI；血液透析瘘成熟研究组：术前血管功能与术后动静脉瘘发生的关系。 J Am Soc肾病 27: 3788–3795, 2016[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
14Robbin ML、Greene T；血液透析瘘管成熟研究小组：术后超声（US）预测AVF临床成熟度[摘要]。 J Am Soc肾病 27：349A，2016年[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
15Allon M、Robbin ML、Young CJ、Deierhoi MH、Goodman J、Hanaway M、Lockhart ME、Litovsky S：术前静脉内膜增生、术后动静脉瘘狭窄和临床瘘结局。 临床Am-Soc肾病杂志 8: 1750–1755, 2013[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
16Dember LM、Imrey PB、Beck GJ、Cheung AK、Himmelfarb J、Huber TS、Kusek JW、Roy-Chaudhury P、Vazquez MA、Alpers CE、Robbin ML、Vita JA、Greene T、Gassman JJ、Feldman HI；血液透析瘘成熟研究组：血液透析瘘成熟度研究的目的和设计。 美国肾脏病杂志 63: 104–112, 2014[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
17Robbin ML、Greene T、Cheung AK、Allon M、Berceli SA、Kaufman JS、Allen M、Imrey PB、Radeva MK、Shiu YT、Umphrey HR、Young CJ；血液透析瘘成熟研究组：动静脉瘘在造瘘后6周内发生。 放射科 279: 620–629, 2016[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
18Raghunathan TE、Lepkowski JM、van Hoewyk J、Solenberger P：一种使用一系列回归模型对缺失值进行乘法输入的多元技术。 Surv Methodol公司 27: 85–95, 2001[谷歌学者]
19van Buuren S，Groothuis-Oudshoorn K：小鼠：通过R中的链式方程进行多元插补。 J Stat软件 45: 1–67, 2011[谷歌学者]
20Little RJA，鲁宾数据库：缺失数据的统计分析纽约，John Wiley&Sons出版社，2002年[谷歌学者]
21元Y：使用SAS软件进行多重插补。 J Stat软件 45: 1–25, 2011[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
文章来自美国肾脏病学会杂志：JASN由以下人员提供美国肾脏病学会