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生物识别研究国际。2017; 2017: 1689341.
在线发布2017年3月12日。 数字对象标识：10.1155/2017/1689341
预防性维修识别码：项目编号5366188
PMID：28386548

气体传递素在氧化应激、神经炎症和神经修复中的作用

乌尔福拉·谢法,1 Seung Geun Yeo先生,2,三 金敏锡（Min-Sik Kim）,4 在Ok Song中,5 Junyang Jung先生,1,2,6,* Na Young Jeong女士,7,*和Youngbuhm嗯1,6,*
作者信息 文章注释 版权和许可信息 PMC免责声明

摘要

迄今为止，三种主要的气体传递物质，即硫化氢（H2S） 研究发现，一氧化碳（CO）和一氧化氮（NO）在人体生理中起着重要作用。这些气体传递素在体内具有多种功能，包括与这些气体的细胞或组织数量有关的生理和病理功能。最初人们只知道气体传递素对身体有有害和有毒的影响，但这种观念多年来发生了很大变化；大量研究表明，这些气体传递素正与人体的正常生理功能有关。从神经调节、氧化应激抑制、心血管张力调节到免疫调节，这些气体发挥着关键作用，如果它们偏离正常值，可能会触发许多神经退行性疾病的发生，如阿尔茨海默病（AD）和帕金森病（PD）。这篇综述的目的是详细讨论H的物理化学性质和生理作用2S、 NO和CO以及最近研究的分子靶点。我们特别强调在神经元炎症、神经变性和神经元修复中的作用。

1.简介

气体传递素是体内合成的气体分子，在人体内具有多种生理形态。气体传递素由酶系统产生并高度调节，其功能不依赖于特定受体[1]. 已确定三种主要的气体递质：一氧化氮（NO）、一氧化碳（CO）和硫化氢（H2S） ●●●●。证据表明，这些气体传递素参与生命的起源，并在促进线粒体生物发生和发育的内共生事件中发挥作用[2]. 氧化应激是指活性氧（ROS）的产生量超过人体抗氧化系统抵消其影响的能力[三]. 这些含有一个或多个未配对电子的自由基物种充当电子供体，导致氧化，从而对脂质、蛋白质和核酸等身体大分子聚合物造成潜在损害[4]. 也许ROS的所有细胞靶点中最重要的是神经系统细胞，尤其是极易受到ROS有害影响的神经元[5]. 神经细胞具有相对原始的抗氧化防御系统，使这些细胞容易发生氧化修饰。虽然胶质细胞（小胶质细胞和星形胶质细胞）是神经系统的关键支持细胞，但它们是大多数神经炎症过程的关键。神经细胞与这些胶质细胞的密切联系使神经元易受活性氧的伤害，并在引发许多神经退行性疾病如帕金森氏病（PD）、阿尔茨海默氏病（AD）、肌萎缩性侧索硬化症（ALS）、HIV-1相关痴呆症（HAD）等中起到有效的致病因素的作用。自由基能够侵入蛋白质、多糖、脂质双层和DNA，从而对细胞造成氧化损伤。核酸中的氧化会导致疾病，这是通过增加DNA中的8-羟基-2-脱氧鸟苷和RNA中的8-羟基鸟苷水平来检测的。羟基自由基会导致DNA损伤，导致DNA链断裂、DNA蛋白交联以及碱基修饰。所有事件都会导致神经元损伤[6].

H（H）2S保护神经免受氧化应激，保护眼睛视网膜中的感光细胞免受光诱导效应的退化，监测内质网损伤，并保护肾脏免受缺血/再灌注损伤。神经调节和神经保护是H的共同特征2S和对许多病理状况有效，如与年龄相关的疾病[7]. NO具有神经保护和神经毒性自由基的双重作用(图1). 对于神经保护，它使用多种机制，如Akt激酶和环腺苷酸反应元件结合（CREB）蛋白途径[8,9]. 如果NO产生过量，它可能有毒[10]. 此外，在病理条件下NO的危害更大，导致ROS的产生；例如，它与超氧阴离子的相互作用导致过氧亚硝酸盐的形成[10,11]. Cousar等人进行的一项研究表明，婴儿和儿童的脑脊液中HO-1水平升高，HO-1是严重创伤性脑损伤后产生CO的酶[12]. 因此，HO-1蛋白也是AD初始评估的重要血清生物标志物，因为该蛋白在AD患者和轻度认知障碍患者中增加[13]. 此外，在哺乳动物大脑和睾丸中组成性表达的HO-2是另一种CO生成酶，其表达在涉及细胞损伤刺激的情况下增加[14,15]如缺氧缺血性损伤[14]. 此外，CO以旁分泌方式影响星形胶质细胞-神经元的通讯，作为一种神经保护机制[16].

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气体递质（H）的神经保护和神经变性2S、 CO和NO），包括它们在阿尔茨海默病（AD）和帕金森病（PD）发展中的作用途径。硫化氢（H2S） 通过其前体同型半胱氨酸引起神经退行性疾病（AD和PD），导致内皮功能障碍和血管疾病，以及巨噬细胞、小胶质细胞、星形胶质细胞的炎症，导致中枢萎缩、癫痫发作、智力损伤和高血压2S通过抑制脂质和蛋白质过氧化以及细胞因子、趋化因子和TNF提供神经保护-α（肿瘤坏死因子-α)表达式。一氧化碳（CO）通过上调血红素加氧酶导致神经退行性变，最终导致线粒体功能障碍和活性物质的形成，如ROS（活性氧）和RNS（活性氮），但最近的发现表明，它通过控制氧化还原的形成和减少TNF的产生来提供神经保护-α一氧化氮（NO）通过激活eNOS（内皮一氧化氮合酶）引起神经退行性变，eNOS增加细胞内钙（Ca2+)在nNOS（神经元NO合成酶）去磷酸化和氧化应激后的水平，但通过使用iNOS（诱导型NO合酶）抑制剂、抑制过氧亚硝酸盐阴离子和阻止细胞色素c，它保持体内平衡。

本综述的目的是描述气体递质如何作用于中枢神经系统（CNS），它们在氧化应激相关神经退行性疾病中的病理生理作用，以及这些气体对神经炎症的调节。我们还描述了这些气体可能的靶向分子，并强调了它们的治疗潜力。

2.气体递质（NO、H2S、 和CO）

考虑到这些气体分子是内源性的，它们将对身体的生理系统产生巨大的生物影响，特别是在特定时间特定组织内的相对数量方面[17,18].

2.1. 不

在这三种气体中，第一种是NO。它的合成由NO合成酶（NOS）催化，NOS是一种存在于三种亚型中的酶。哺乳动物体内NO的产生是以L-精氨酸酶为底物的酶反应的结果。在正常生理条件下，NO受到严格调节，其在血管舒张中的基本作用得到了充分认识[19]. NO被称为内皮衍生舒张因子（EDRF）[20]. 首先由Furchgott描述，他报告说，一些成分，如乙酰胆碱，可以刺激内皮细胞生成挥发性物质，这些物质可以直接诱导血管平滑肌松弛，因此将其命名为EDRF。这个分子后来会被识别为NO[16,21,22]. 其他研究人员表明，相同的分子能够激活巨噬细胞，从而促进对肿瘤细胞和细菌的有效吞噬破坏。慢慢地，随着神经元NO合成物（nNOS或NOS1）的分离和分子克隆，NO功能开始广泛扩散，随后导致巨噬细胞克隆形成内皮NO合成酶（eNOS）和诱导型NO合成酶（iNOS）[23]. NO生物合成涉及左旋精氨酸的胍氮转化为左旋瓜氨酸。NOS酶由FAD（黄素腺嘌呤二核苷酸）、FMN（黄素单核苷酸）和四氢生物蝶呤调节，并由各种丝氨酸激酶磷酸化。eNOS和nNOS效应的快速刺激是由钙-钙调蛋白神经支配和细胞内肺泡结构与质膜之间的移位引起的[24].

NO还阻止血小板和白细胞与内皮细胞的粘附，内皮细胞是下调炎症反应的下调过程[25,26]. 证据表明，当衰老发生时，由于内皮细胞功能障碍，导致NO释放减少[27]. 许多证据表明，内皮功能障碍是衰老的典型特征[28,29]. 血管病变，如高血压、高血糖或高脂血症和慢性脑高融合是与年龄相关的疾病，是由通过eNOS激活大量释放NO引起的[30]. 因此，慢性eNOS刺激可能导致内皮细胞功能障碍，减少内皮细胞释放NO，降低正常血管灌注的能力，导致血管壁中与粒细胞相邻的阻塞，从而阻止促炎反应。这种发病率增加了阿尔茨海默病（AD）患者大脑共同毛细血管基底膜的肥厚[31,32]. 微血管区域的持续放电导致葡萄糖和氧气供应减少；因此神经元和胶质细胞死亡[33]. NO膨胀是由NOS的过度表达或任何其他系统如谷氨酸的兴奋毒性引起的。此外，它会导致细胞内钙的增加，从而增加nNOS的脱磷作用及其酶活性。NO在多巴胺代谢过程中与超氧阴离子形成相互作用，因此过氧亚硝酸盐被认为是多巴胺能神经元细胞中关键的灾难性分子之一[34].

2.2. 一氧化碳

一氧化碳是一种剧毒、无味、无色的气体。它在空气中非常易燃，浓度范围很广，在空气中燃烧时会产生明亮的蓝色火焰。在81.62 K（−191.53°C）时变为液体，在70°C以上不溶于水[35]. 在许多研究中，CO被确定为脑内的内源性生物信使和新生儿脑血管循环调节的基本元素[36]. 然而，在我们的体内，CO是通过血红素氧合酶-1（HO-1）和血红素氧化酶-2（HO-2）的血红素代谢产生的[37]. 血红素氧化酶-1（HO-1）是一种诱导酶，而血红素氧合酶-2（HO-2）是组成性表达的；这些亚型都参与CO生成。通过与铁原子和血红蛋白紧密结合，它们有效地限制了这些蛋白质的含氧能力；因此长时间吸入高剂量会导致组织缺氧[38]. 血红素蛋白是产生和传递信号以及与CO、NO和H相互通信的主要前体2S神经生物学。蛋白质具有特定的功能，如基因运输、电子运输、在不同酶的催化位点发生的氧化还原反应的协同以及对不同基因的传感。一氧化碳平衡三磷酸腺苷（ATP）的生成、葡萄糖的代谢和最终维持细胞呼吸的能量[39]. 体外实验显示，利用纯化酶进行分析，以协调血红素结合囊的结构，并借助催化反应，这有助于完成基因传感和基因转导及其机制[40–53]. 血红素加氧酶/CO轴的相互作用被认为是各种神经退行性疾病的治疗靶点。血红素加氧酶催化血红素降解产物；因此一氧化碳被认为是一种很好的神经保护剂[54–59]. 在一个名为荷包牡丹碱的小猪癫痫模型的实验中，Parfenova和Colleagues表明HO-1诱导剂刺伤了癫痫发作活动[60].

受体P2Y13介导Nrf2/HO-1轴的刺激，从而导致神经保护。Nrf2刺激诱导HO-1，这在细胞防御氧化应激中是不可避免的[61,62]. 感染人类免疫缺陷病毒（HIV）的大脑抑制HO-1的分泌，HO-1通过向神经元释放毒性水平的谷氨酸而完成。因此，在HIV感染的情况下，HO-1给药可能是一种神经保护的治疗策略[63].

在许多脑损伤的动物模型中，CO被证明具有神经保护作用[64–68]. 安全性和耐受性研究表明，成年人和新生儿吸入一氧化碳。吸入一氧化碳是临床试验中新引入的，被认为是一种重要的治疗选择。虽然以前的研究表明，CO在大脑中的负面作用，但最近的研究表明该药物可能是囚犯的关键治疗方法，可用于治疗神经病学、精神病和神经变性。临床试验发现，患者的疾病恢复需要一氧化碳。一氧化碳和一氧化氮可被视为治疗中枢神经系统疾病和保护健康的创新方法。

一氧化碳可以保护细胞免受活性氧的生成和NO的大量生成。外源性一氧化碳可能是重建神经系统和改变神经元代谢的一种重要保护方式，但其效果在很大程度上取决于吸入的剂量和时间。不同的评论家表明，一氧化碳阻碍细胞凋亡，提高Bcl-2的表达，提高ATP水平，调节氧化代谢，减少乳酸的产生，减少葡萄糖消耗，提高细胞色素c氧化酶在神经元生理学中的作用[69,70].

2.3. H（H）2S公司

H（H）2S是继NO和CO之后最近发现的第三种气体递质。它具有臭鸡蛋的特有气味，通过胱硫醚的酶反应在哺乳动物细胞中产生γ-裂解酶（CSE），胱硫醚β-合成酶（CBS）和3-巯基丙酮酸硫转移酶（3MST）。半胱氨酸和同型半胱氨酸及其衍生物是H的典型底物2S生产反应[71]. H（H）2S被认为是一个重要的信号功能分子片段，因为它在生理系统中具有许多调节功能，如神经传递和神经调节，并且还与学习、记忆和伤害感受有关[72–74].

化学，H2S是一种有毒气体，对我们身体的几乎所有器官都有毒害作用，它在体内作为一种气体信号分子发挥作用，参与多种神经退行性疾病、糖尿病和心力衰竭的发病机制的许多生理过程[75,76]. 通过解释H的内部水平2S、 可以发现哺乳动物组织中的受益效应[77]. H（H）2S的结构与水相似，分子间作用力很小，无色无味[78]. 它有PH（H）哺乳动物体内7.4[79]. 许多动物研究表明H2S的数量高达50–160μ组织中的mol/L，其生理供体是硫化钠（NaHS）[71]. H（H）2S也被认为是内皮衍生的超极化因子（EDHF）[80,81].

这三种气体传递素具有不同的物理和化学性质，它们通过调节身体功能发挥不同的作用。

2.4. 气体递质的显著特征

对NO的研究始于20世纪90年代初，但对CO和H的研究2S刚刚开始。在前10年（2004年至2013年），科学家们发现了体内气体传递素的许多应用和重要的生理相关性。日复一日，H2研究和对NO和CO的兴趣正在增加。加拿大最近启动了新型项目，如气体传输研究与培训（GREAT）项目，作为大学本科生和研究生课程的一部分。最近的一次是在2012年建立了气体传递物报告(http://gaso-transformers.eu/)在欧洲网络中。

气体传递素在人体内具有重要作用。通过了解它们的特性和具体功能，我们可以很容易地了解它们在身体不同部位的机制和代谢。研究正在广泛开展，以更多地了解它们在体内的运动和调节；我们希望慢慢地让他们在不同的身体损伤中发挥有益的作用。

3.导致气体递质（NO、CO和H）神经炎症的证据2S）

一些衰老和其他代谢性疾病（如高血压、糖尿病、抑郁症、痴呆和中风）中神经炎症的原因[82]这些是导致神经炎症的主要因素[83]. 中的局部和全身CNS炎症影响称为血管性痴呆的脑小血管疾病（SVD）[84,85]导致慢性过度融合，从而导致少突胶质细胞持续死亡；因此，有髓纤维退化，这被认为是增加轻度炎症增加中风风险的原因[86].

NO的过量生成导致RNS的生成，尤其是ONOO−，被认为是NO的毒性最强的衍生物。该衍生物还通过影响线粒体功能和许多与神经元生理功能相关的蛋白质，在神经元中引起亚硝化应激[87]. NO还负责抑制从核糖核苷酸生成脱氧核糖核苷酸的含铁核糖核苷酸还原酶[88,89]. 通过阻止这种酶的产生，NO阻碍DNA合成和细胞分裂，并通过亚硝化和脱氨基反应破坏DNA，导致DNA断裂[90]. 由iNOS产生的NO是HIV-gp41神经毒性的主要成分[91]和脊髓损伤[92]. 一项研究表明，iNOS介导的NO产生受到两种IFN的刺激-γ以及细菌LPS或dsRNA，其减少包括髓磷脂碱性蛋白（MBP）在内的髓磷脂特异性基因的表达，例如人类原代少突胶质细胞中的2′，3′-环核苷酸3′-磷酸二酯酶、髓磷脂少突胶质糖蛋白和磷脂，导致少突胶质死亡[93].

HO/CO系统参与许多破坏性神经退行性疾病，如AD、PD和ALS。在AD患者的大脑中发现HO-1过度表达，这与神经纤维缠结有关[55,94,95]老年斑和纤维酸性蛋白阳性星形胶质细胞。AD新皮质和脑血管中HO-1的表达也增加[96]. AD中HO-1的上调是由与神经退行性变相关的膨胀游离血红素诱导的，它也会产生代偿反应，将受损血红素转化为抗氧化剂胆绿素和胆红素[97]. 但HO-1表达与AD之间的时间顺序尚不清楚。

H的生产2由于H的过量生产，神经系统中的S受到严格调节2S有许多有害作用，而炎症细胞因子如白细胞介素-1β（白介素-1β)通过刺激产生H的CBS的表达介导记忆丧失2S.此外，H2S在大脑中有不同的信号传递过程；例如，其代谢失调容易导致神经退行性变和H信号异常2AD和PD时观察到S[98]. 另一项研究表明，内源性H生成不足2S到1-甲基-4-苯基吡啶引起铁诱导的神经毒性[99]. 其他研究表明，同型半胱氨酸水平升高和H水平降低相反2在AD患者的大脑中观察到S。H的内生生产比例失衡2S与同型半胱氨酸诱导的神经毒性或神经炎症有关[100]. 但是，据我们所知，还没有关于H的潜在作用的信息2硫的产生是Hcy介导的神经细胞死亡。同型半胱氨酸导致ROS形成，刺激神经炎症[101].

因此，根据以上讨论，可以说iNOS和HO-1的上调在NO和CO的情况下都会导致神经损伤，但在H的情况下2S、 它会因代偿失衡而引起神经炎症。但它们导致神经退行性变的实际机制仍存在疑问。

4.氧化应激和气体递质

4.1. PD中的气体递质与氧化应激

4.1.1. H（H）2S、 氧化应激和PD

负责产生H的两种主要酶2半胱氨酸中的S是胱硫醚γ-裂解酶（CSE）和胱硫醚β-裂解酶（CBS）。目前，线粒体3-巯基丙酮酸硫转移酶（3MST）被发现产生H2大脑和血管组织中的S。半胱氨酸转氨酶（CAT）生成3-巯基丙酮酸，生成3MST，其中H2S进化[102]. 帕金森氏病是一种常见的神经退行性疾病，具有多种表现形式，包括认知缺陷和以黑质多巴胺能神经元进行性丢失为特征的痴呆[103].

研究表明H2S可保护神经元免受氧化应激。H的神经保护作用2在谷氨酸诱导的死亡中发现S，半胱氨酸和γ-谷氨酰半胱氨酸随后会增加谷胱甘肽浓度[78,104,105]. Y.Kimura和H.Kimura表明2S主要通过触发谷胱甘肽（GSH）水平提供保护[106]. 涉及的其他机制如下：H2S保护永生化的海马HT22细胞，从而激活ATP敏感的K+通道（K+-ATP通道）。在神经元中，K+-ATP通道被氧化激活；因此H2S在脉管系统中被激活，这是H生理调节的证据2血压S[107]因此是由H引起的通道蛋白的直接改变引起的2S、 这叫做硫水合作用[108]. 通过这种方式，建议使用气体传输介质来修改K+-培养神经元的ATP通道；他们可以保护自己免受压力。通过这种方式，血管舒张导致K的刺激+-小泡中的ATP通道，阻止血管损伤，从而保护神经退行性疾病。H（H）2S也调制BK通道。Telezhkin等人[109]表明重组BK通道和由颈动脉体I型细胞表达的通道受到H2S最终影响气体作为受损的化学受体激发[110]. 发现H2S可以提高小泡平滑肌细胞胞外受体中激酶1/2（ERK1/2）的活性[111,112]. 这样，H2S通过调节中枢神经元的这个通道提供保护。H（H）2S阻碍氧的消耗，并导致烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）中6-OHDA激活的氧化；因此，中脑中的小胶质细胞被激活，从而连续加速前脑皮层下区域促炎因子的积聚[113]. 这是H通过的基本机制2S下调神经炎症和变性。在PD大鼠模型中，6-羟基多巴胺（6-OHDA）被诱导，内源性H显著降低2SNs中的S。它表明用H治疗2S可防止纹状体中促炎因子的积聚、6-OHDA激活NADPH氧化酶、氧气消耗和SN中小胶质细胞的激活[103].

H的神经保护作用2在其他实验性帕金森病大鼠模型中也有S的描述，帕金森病是由神经毒素诱导的[114]. 通过刺激或抑制各种蛋白激酶，例如PKC、PI3/Akt、P38、JNK和ERK-MAPK[115]，H2S下调氧化应激，抑制感染，并保持抗凋亡作用。由于左旋多巴是治疗帕金森病的常用药物，并且它有维持多巴胺水平的能力，因此不能阻止帕金森病进展。此外，长期服用左旋多巴可能会导致神经退行性变和运动障碍[116]它自己。H（H）2S激活谷氨酸转运体，其功能直接通过ERK/MAPK途径引起亚硫酸化，从而削弱ROS的产生并减少氧化应激[103]. 因此，它表明左旋多巴和H的结合2用1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶（MPTP）和丙磺舒静脉注射建立小鼠实验模型，该模型可导致多巴胺能神经元的退化，并能抵抗MPTP诱导的毒性[117].

这样，H2S不仅对周围组织有保护作用，还显著治疗PD神经元损伤。有趣的是，一项研究表明，喝咖啡和吸香烟可以阻止单胺氧化酶（MAO）[118]这表明这些人发生PD的可能性很低。Cakmak表明咖啡由普雷沃菌属-进化H2S和吸烟者体内H2S是常见的组件。H（H）2S还通过维持Bcl-2和Bax的表达来阻止细胞凋亡，从而减轻血管性痴呆损伤[119]. 然而，过量的内源性H生成和代谢2S引起氧化应激，导致神经变性疾病，包括帕金森病（PD）的发病机制[120].

因此，从上面的讨论中，我们可以看到气体传递素H2S通过改变人体内的不同通道来抵抗体内的氧化应激和对H的误解，从而防御PD的形成2从以前的研究来看，S是下降的。

4.1.2. NO、氧化应激和PD

CNS易受氧化应激的影响，因为其消耗的O较多2在人类中，虽然大脑只占体重的一小部分，但它占基础氧的20%2消费。大脑里到处都需要氧气；例如，神经元利用了大量的氧2为了通过线粒体和ATP生长，还需要保持低梯度（高细胞内钾+，低Na+和非常低的游离钙2+). 为了生产葡萄糖，大脑利用了大约4×1021O分子2每分钟。在需氧菌中，线粒体合成ATP，这可能是为什么神经元细胞死亡是由深度低血糖和ATP合成抑制剂（如鱼藤酮或氰化物）引起的[34].

线粒体的呼吸链容易产生大多数活性氧，尤其是第一个产生的超氧阴离子（O2∙−)在人体组织中。O的1-2%2在正常生理学中通常被转化为活性氧。另一个原因是来自一氧化氮（NO）的RNS∙). 这种气体自由基是一种重要的生物信使，高度扩散，在中枢神经系统生理学中发挥重要作用。NO有三种亚型∙产生：神经元NO合成酶（nNOS，I型）、诱导型NO合成素（iNOS，II型）和内皮型NO合酶（eNOS，III型），通过小胶质细胞（巨噬细胞）的激活状态产生大量RNS。在中枢神经系统中，nNOS的表达受到涉及大多数NO活性的生理和病理反应的调节[9]. NO与O迅速反应2∙−生成过氧亚硝酸盐（ONOO−)被认为是最具反应活性的RNS。因此，氧化应激是由神经系统中的ROS和RNS引起的。在疾病条件下，它们会大量繁殖，尤其是NO∙是受刺激的小胶质细胞（iNOS）或内皮细胞（eNOS）的产物。

在几乎所有病例中，PD的致病性都是散发的，对死后大脑的研究表明，ROS和自由基应激在PD的发病中起着重要作用[121]. 对帕金森病死后大脑的研究以及用1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶（MPTP-）治疗的小鼠的治疗表明，NO在帕金森病患者、灵长类动物和啮齿动物的黑质多巴胺能神经元死亡中起着显著作用[122]. 在胶质细胞中，MPTP被改变为MPP+它被多巴胺能神经元的多巴胺转运体摄取。细胞死亡是由MPP的增生引起的+它可以抑制线粒体中电子传递链的复合物I，从而导致DNA损伤并激活对细胞致命的PARP-1[123]. 一项实验表明，在小鼠或缺乏nNOS或iNOS基因的小鼠中施用NOS抑制剂（7-硝基吲哚唑）对MPP更具耐药性+-诱发神经毒性[124]. 另一种解释是α-突触核蛋白丧失了形成纤维的能力。因此，在一个未经修饰的状态下，当造立方时，硝化α-突触核蛋白促进原纤维的形成并加速路易体样病变的形成。这样，硝化α-突触核蛋白可能会增加PD患者路易体形成的风险，但尚不清楚[125].

多项证据表明，NO与DNA损伤、蛋白质修饰和细胞毒性有关；这些是帕金森氏病（PD）和神经退行性变的常见机制。多巴胺能5H-SY5Y神经母细胞瘤细胞过度表达更容易通过PD诱导药物鱼藤酮暴露的nNOS导致细胞凋亡。DNA损伤是由活性氮物种（RNS）和神经毒性物种（如过氧化反应产物（如4-4-羟基壬醛）和过氧化氢）的产生增加引起的。RNS还禁止DNA的核糖核苷酸合成，并导致过单链DNA断裂[126]. DNA损伤刺激肿瘤抑制因子p的二次上调53在帕金森病动物模型中引起细胞凋亡的聚ADP核糖聚合酶（PARP-1）核酶的基因和表达[124]. NO也会引起蛋白质的改变，如硝化和亚硝化。当蛋白质发生硝化时，它有助于硝基（-NO2)在酪氨酸残基的芳香环的3个位置上，基团为两个碳中的一个，以产生硝基酪氨酸。

许多报告表明，NO作为有效的神经保护剂，在实验性帕金森病模型的大脑中具有抗氧化作用[127–129]. 此外，NO可防止低密度脂蛋白和脂质过氧化[130,131]屏蔽由神经毒素诱导的多巴胺能神经毒性[132]通过抗氧化和抗凋亡机制保护细胞免受体内氧化物质的侵害[128]. NO促进细胞转导机制，维持神经元可塑性[133]并抑制神经元的凋亡细胞死亡[8]. 通过这种方式，NO在中风后表现出神经保护和恢复作用[134,135]在阿尔茨海默病的创伤性脑损伤后[136]和处于抑郁状态[137].

因此，可以说NO与O反应产生氧化应激2它直接参与神经退行性变，但也有预防体内PD形成的作用。

4.1.3. CO、氧化应激和PD

证据表明，中枢神经系统内血红素加氧酶-1（HO-1是一种诱导酶，能够通过血红素的破坏产生CO）的上调可增强抗氧化和其他应激的稳定性[138]. 在神经元和胶质细胞中，HO-1的上调都是因为这些损伤[69]. 这种上调可能是导致许多神经退行性疾病（如AD和PD）发生的原因，但其作用颇有争议。然而，Schipper等人的一项研究表明，在星形胶质细胞中引入HO-1是有害的，它会加剧线粒体功能紊乱，最终导致氧化应激[139]. 过度表达α-神经元细胞中的突触核蛋白增强线粒体功能障碍，从而产生氧化应激[140]. 另一证据表明，神经血红素加氧酶-1的表达增加会导致PD中蛋白质的氧化损伤[97,141].

对尸检人脑的研究表明，PD和对照标本的黑质中HO-1的表达高于对照标本[142]. 尽管HO-1在PD的发展过程中积累，但HO-1也与神经元的保护有关。在MPP大鼠模型的实验中+-（1-甲基-4-苯基吡啶）诱导PD，表明外源性注射含人HO-1基因的腺病毒可提高多巴胺能神经元（DN）的存活率，并减少TNF的生成-α[143]. MPP公司+-成纤维细胞生长因子IX通过上调HO-1来阻止诱导的黑多巴胺能神经元死亡。在常染色体隐性PD的PINK1 G309D突变中，发现在氧化应激反应中HO-1的生成存在困难[144]. 虽然HO既有细胞保护作用又有神经保护作用，但一些研究人员研究表明，HO可诱导神经毒性，并可作为帕金森病等长期神经退行性疾病的治疗靶点[145]. 在这种情况下，铁蛋白（一种蛋白质）的作用很重要。它显示了两种亚型，L和H，分布在所有组织中。它具有保护细胞免受氧化应激的双重作用。由于L-铁蛋白具有铁核特性，其链的改变会导致小脑、基底神经节和运动皮层中的铁沉积，从而导致常染色体显性遗传病（神经铁蛋白病）[146]. 相反，Thompson等人2003年表明，在PD小鼠模型中，H-铁蛋白的缺乏对铁在神经退行性疾病中的有害作用具有保护作用。一项重要发现表明，线粒体中的铁蛋白只在大脑和睾丸中表达[81]. 这表明线粒体铁蛋白在AD和PD的情况下具有神经保护作用[147].

因此，可以说，CO的定期产生有助于维持身体生理，也有助于调节PD的形成，但它可能具有神经毒性，当过量产生时会引起氧化应激。

4.2. AD患者的气体递质与氧化应激

4.2.1. H（H）2S、 氧化应激与AD

AD也是痴呆的一种常见形式，病理学上表现为老年斑的聚集，老年斑含有受刺激的小胶质细胞和淀粉样β（a-β）肽[148]. 胱硫醚β-合成酶（CBS）可能是H的主要来源2S在大脑中。作为H2S主要由脑内半胱氨酸通过CBS生成，H水平较低2AD患者大脑中的S是AD进展的显著危险因素[149,150]. 1996年，被称为S-腺苷酸甲硫氨酸的CBS激活被发现，在AD患者中有效降低[31]因为当内源性H水平2S降低，最终导致大脑中同型半胱氨酸水平增加[151]. 包括体外和体内研究在内的许多研究表明2S在促进细胞生长和保护淀粉样β（aβ)导致氧化应激的肽、丙二醛（MDA）、次氯酸盐（HOCL）和4-羟基-2-壬醛（4-HNE）[15,152]. 在一项成年雄性Wister大鼠的研究中，null H2S毒性能够通过降低A来提高认知能力β斑块和触发APP、PST和ON/4R-tau亚型。此外，NaHS是H2S供体，抑制AD患者神经母细胞瘤细胞中蛋白质氧化和脂质过氧化[153].

在AD患者的大脑中，显示出由同型半胱氨酸自身氧化引起的脑萎缩、癫痫发作和智力障碍[154,155]高同型半胱氨酸血症也存在于AD患者的大脑中[156]. 在大鼠模型中，H2S具有保护作用，通过其在肾上腺髓质和囊泡平滑肌细胞中的抗氧化特性，减少氧化应激和同型半胱氨酸诱导的毒性[51]. 在AD的发病机制中，突触功能障碍和血管炎症也起着关键作用[157]. 目前，C57B2/6雄性小鼠的mRNA表达和突触蛋白研究清楚地表明，同型半胱氨酸诱导的血浆改变与海马突触重塑相结合[158]. 这样，H2S影响突触重塑。因此，像AD和PD这样的神经退行性疾病并不主要演变为炎症，但各种研究表明巨噬细胞、小胶质细胞和星形胶质细胞的炎症有助于这两种疾病的进展[159]. 结论是H2S通过防止炎症、促进细胞生长和恢复线粒体功能，保护A-β诱导的细胞损伤[106,148]. 因此，H2S保护AD患者的神经元免受氧化损伤和退化。通过激活γ-GCS和半胱氨酸转运，H2S对神经元提供保护，使其免受谷氨酸介导的氧化应激，这种氧化应激会积累过量的谷胱甘肽[106]. 另一方面，神经毒性是由于Hcy水平增加引起的，Hcy与内源性H的抑制有关2S合成；这可能是Hcy诱导的AD的一种可能的治疗策略[100].

这一段给出了一个想法，即H2S可能是治疗神经退行性疾病的一种可能的治疗策略。

4.2.2. CO、氧化应激和AD

HO是一种广泛分布于体内的酶。它也是一种细胞保护酶，在AD的情况下具有一些稳态和神经保护作用，这在某种程度上是有争议的[147]. 在中枢神经系统的神经元和星形胶质细胞中，HO-2是组成性表达的，但HO-1在这两种细胞类型中被视为可诱导形式[55,76,142,160]. 通过降解HO-1和HO-2，它释放出一氧化碳（CO）、胆绿素和铁离子（Fe2+). 这种分解代谢对于铁和胆汁的代谢至关重要，胆红素中产生高效的抗氧化剂。许多刺激物都会传递HO-1基因的表达[161]，涉及氧化应激[162]和Aβ多肽[163]. As，AD是由氧化还原活性铁水平升高、持续暴露于氧化应激和线粒体损伤引起的，这些都与病理现象有关。实验模型中发现胶质细胞HO-1过度表达，导致星形胶质细胞氧化应激和自噬损伤线粒体膜[164]. 此外，HO-1长时间过度表达会导致小鼠大脑中毒性τ的积累[165]胶质铁沉积的膨胀[166]. 有趣的是，在AD患者中，HO-1迅速上调，这被证明是氧化应激的标志物[139,142,167]. 相反，HO的表达还可以降低老年犬模型中的氧化应激，该模型促进认知功能障碍和神经病理学，与人类AD患者的情况类似，HO水平升高，这是阿托伐他汀诱导的，也与减少氧化应激有关[168]. α1-抗胰蛋白酶是一种HO抑制因子，易引起AD，与健康受试者相比，AD患者血浆中HO抑制活性升高。如前所述，在AD患者的血清中，HO水平升高，这可能是一个重要的诊断标志[13]. AD患者海马中HO-1蛋白水平可能升高；换言之，在AD和海马轻度认知障碍中HO-2蛋白都可能减少[169]. 服用HO-1绝对是一种神经保护反应，但在某些情况下会产生有害影响[27]. 在治疗或破坏局部缺血时，一氧化碳也具有神经保护作用[68].

Schipper等人（2009）的一项研究表明，胶质细胞对HO-1活性的抑制可能是治疗AD的有效治疗策略。目前的一项研究表明，通过选择性抑制K2.1版通道和促进氧化剂诱导的细胞凋亡，CO可以作为神经保护剂[170,171].

目前，研究表明HO-1或其代谢产物CO可以降低Aβ-人类神经母细胞瘤SH-SY5Y及其原代海马神经元对大鼠的诱导毒性，这也涉及K的调节+频道。因此，我们可以看到HO-1和CO都保护细胞免受原纤维A的毒性β1，但这种保护并非来自抑制凋亡相关钾+而不是来自AMPK激活的抑制[172].

因此，我们可以看到，在AD患者中，HO的受益和有害影响之间存在争议。

4.2.3. NO、氧化应激和AD

在极低浓度下，NO阻碍细胞色素氧化酶与氧气竞争，并在细胞能量代谢的生理调节中发挥重要作用。另一方面，当浓度较高时，呼吸链上的络合物被酪氨酸残基或蛋白质硫醇氧化的亚硝化阻止。当浓度很高时，NO开始形成过氧亚硝酸盐阴离子（ONOO−)，是NO与超氧化物反应的产物；其结果是通过氧化反应防止线粒体呼吸和线粒体许多成分的紊乱。NO及其衍生物过氧亚硝酸盐导致许多生物体线粒体呼吸停止[173]. 在AD和其他神经变性痴呆中，NO通过产生NO介导的神经毒性，在神经变性和神经细胞死亡中发挥作用[174].β-淀粉样蛋白触发AD中小胶质细胞和星形细胞NO的生成[138,175,176]. 首先，Aβ刺激CD4+T细胞，然后通过产生细胞因子激活小胶质细胞[177]. iNOS激活受刺激小胶质细胞引起的NO释放。激活的小胶质细胞由NO生成，其作用是调节NO的生成[178]. 当细胞因子存在时，反应性星形胶质细胞增生，直接产生iNOS介导的星形胶质细胞NO，或对星形胶质细胞iNOS表达产生协同作用[175,179]. 在AD中，iNOS激活和NO生成是由神经纤维缠结（NFT）引起的；因此，在支持NFT的神经元中可以发现iNOS的表达[180].

一些研究观察到，在AD转基因雌性小鼠模型中，二氢硫辛基琥珀酰转移酶的部分缺失会增强淀粉样病变、氧化应激以及记忆障碍[181]. 因此，锰超氧化物歧化酶（MnSOD）的缺乏会增加淀粉样蛋白的沉积[182]，tau的磷酸化[183]还有行为缺陷[184]. 相反，MnSOD的过度表达会导致其他两种AD转基因小鼠模型中淀粉样蛋白沉积减少、氧化应激以及突触和记忆缺陷[185,186]. 这些结果表明，线粒体相关酶的解毒有助于预防AD中的自由基积累和氧化应激[5]. 另一份报告显示，在转基因AD小鼠中，线粒体过渡孔通透性成分亲环素D缺失后，可以观察到神经保护作用。辅酶Q10是线粒体内发现的一种辅酶，也称为泛醌，据报道，泛醌在体内外都具有抗氧化和神经保护性能[187]在神经退行性疾病的治疗中显示出巨大的作用[188].

因此，NO可导致氧化应激中断线粒体呼吸，但其对AD的预防和治疗效果显著。

5.通过调节氧化应激实现神经修复的治疗策略，尤其是AD和PD

抗氧化剂的研究显示，AD转基因小鼠模型过度表达APP并产生aβ斑块和记忆缺陷。对AD小鼠模型进行实验，发现在年轻但非老年小鼠中补充维生素E可以降低Aβ淀粉样蛋白斑块和沉积[189]. 另一个实验表明，姜黄素，一种从咖喱香料中提取的多酚，可以减少Tg2376 AD小鼠模型中氧化和淀粉样病变的损伤[190]. 另一个小鼠模型显示酚类化合物，如阿魏酸、杨梅素、去甲二氢芥酸和迷迭香酸；给Tg2576小鼠服用这些药物10个月，并对5个月龄的小鼠进行染色，通过影响A的聚集来防止AD病理的发展β[189]. 叶的乙醇提取物枇杷它是东亚发现的一种传统药用植物，可保护大鼠嗜铬细胞瘤PC12细胞免受aβ1–42诱导细胞毒性和细胞内活性氧的生成[191]. 实验其他合成化合物，如对H有神经保护作用的2-乙氧基-4，5-二酚-1,3-氧酶-6-酮2O（运行）2诱导PC12细胞死亡[192]. 另一种化合物名为5-氯-7-碘-喹啉-8-醇（氯喹啉），被认为是铁螯合物，可以阻止H的生成2O（运行）2，由A引起的毒性β; 因此显示了神经保护作用[189]. 一种名为白藜芦醇的化合物，被认为是酒多酚，在AD、PD、HD、缺血性中风和癫痫的体内外模型中具有有效的神经保护功能[193]. 一种名为鱼藤酮的杀虫剂，在菜园中天然存在，用作杀虫剂，当神经元接触鱼藤酮（0.3μM） 产生O的物质2-被N-乙酰半胱氨酸抑制。当用鱼藤酮处理人类多巴胺能细胞SH-SY5Y时，发现该模型可以研究PD的新的可能治疗靶点[194].

6.结论

气体递质（H2S、 CO和NO）是人体内自然产生和降解的气体分子。从出生到死亡，它们在身体中发挥一些特定的功能，如疾病的形成和生理条件的介质，有时它们起到保护身体免受氧化应激的加强作用，如活性氧（ROS）和活性氮（RNS），这是神经炎症以及阿尔茨海默病（AD）和帕金森病（PD）等神经退行性疾病的主要原因。气体递质，如H2S、 CO和NO对氧化应激有不同的保护作用，并在调节神经退行性疾病和神经修复中发挥作用，但当身体过度产生这些物质时，它们可能具有神经毒性。我们从各种啮齿动物模型中了解到，所有这些气体递质在体内都具有神经保护和神经退行性作用，尽管它们调节体内稳态的机制尚不清楚。进一步研究这些气体传递素并了解其各种机制和途径，可以为寻找治疗神经退行性疾病的新药物打开大门。

致谢

这项工作得到了韩国国家研究基金会（NRF）基础科学研究计划的支持，该基金会由科学、信息通信技术和未来规划部资助（2016R1A5A2007009）。作者感谢Sandesh Panthi、Asiimwe Nicholas和Muwoong Kim（大韩民国庆熙大学解剖与神经生物学系）提供的宝贵帮助和建议。

竞争性利益

提交人声明，不存在潜在的利益冲突。

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