汞离子在靶组织中转运的机制

无机汞的肾脏转运

暴露于元素或无机形式的汞后，大多数汞离子在肾脏中积累(Ashe等人，1953年；克拉克森和马戈斯1966；弗里伯格1959；Friberg等人，1957年；Hahn等人，1990年). 事实上，汞的吸收和积累²⁺在肾脏中迅速发生，高达非肾毒性剂量（0.5µmol kg）的40%⁻¹)汞的²⁺暴露后1-3小时内出现在大鼠肾脏中(扎卢普斯1993a). 汞²⁺主要积聚在位于外髓质皮质和外条纹的肾单位部分(柏林和吉布森1963；柏林和奥尔伯格1963；陶格纳1966；Taugner等人，1966年). 用小鼠和大鼠进行的组织化学和放射自显影研究表明，汞的积累²⁺在肾皮质和外髓质的外条纹几乎只发生在卷曲部以及直肠部近端小管的(Hultman等人，1985年,1992；Hultman和Enestrom 1986,1992；Magos等人，1985年；Rodier等人，1988年；Taugner等人，1966年；Zalups 1991年). 尽管近端小管是汞离子聚集的主要部位，但其他肾小管段也可能吸收、聚集和输出汞离子。

近端肾小管对汞的摄取²⁺已经证明利用了近端肾小管细胞管腔和基底外侧质膜中的机制(Zalups and Minor 1995年). 在管腔膜处，CysS公司-汞的共轭物²⁺（Cys-S公司-汞-S公司-Cys）似乎是汞的主要种类²⁺运输到细胞中。这个共轭物似乎是由GSH形成的S公司-汞的共轭物²⁺（G-S公司-汞-S公司-G） ，可在肾小球处自由过滤，也可由近端肾小管细胞自身分泌。一次G-S公司-汞-S公司-G进入管腔，被认为被γ-谷氨酰转移酶和半胱氨酸甘氨酸酶迅速相继降解，从而产生Cys-S公司-汞-S公司-Cys或混合S公司-汞的共轭物²⁺(Berndt等人，1985年；de Ceaurriz等人，1994年；Tanaka-Kagawa等人，1993年；Tanaka等人1990；扎卢普斯1995). 体外研究，在离体近端小管灌注各种汞结合物²⁺也表明Cys-S公司-汞-S公司-Cys很容易在近端肾小管细胞的管腔膜上被摄取(Cannon等人，2000年,2001)。

随后在隔离的灌注近端小管中的实验表明，Cys的管腔摄取-S公司-汞-S公司-Cys至少包含一个Na⁺-依赖和一个Na⁺-独立氨基酸载体(Cannon等人，2001年). 鉴于Cys在大小和形状上的相似性-S公司-汞-S公司-半胱氨酸和氨基酸胱氨酸(图1)有人提出Cys的管腔摄取-S公司-汞-S公司-进入近端肾小管细胞的胱氨酸可能涉及一个或多个胱氨酰转运体。事实上，最近的体外研究表明，系统b^0,+与Na有关⁺-Cys的独立运输-S公司-汞-S公司-Cys进入近端肾小管细胞(Bridges等人，2004年). 系统b^0,+是一种异二聚体转运体，由b组成^0,+自动变速箱(SLC7A9型)和rBAT(SLC3A1型)调节胱氨酸、中性和碱性氨基酸进入近端肾小管细胞的管腔摄取(Palacin等人，1998年,2001). 虽然其他研究表明HcyS公司-汞的共轭物²⁺（赫兹-S公司-汞-S公司-Hcy）也由系统b运输^0,+(桥梁和Zalups 2004)，GSH（G-S公司-汞-S公司-G） ，N个-乙酰半胱氨酸（NAC-S公司-汞-S公司-NAC）和半胱氨酸甘氨酸（CysGly；CysGly-S公司-汞-S公司-CysGly）不是该载体的底物(Bridges等人，2004年). 总之，这些数据表明Cys-S公司-汞-S公司-Cys和Hcy-S公司-汞-S公司-Hcy通过系统b进入管腔质膜处的近端管状细胞^0,+(图2)。

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图2

概述汞吸收和输出机制的近端肾小管细胞图²⁺和CH_三汞⁺在近端小管细胞的管腔质膜上，氨基酸转运蛋白似乎是汞离子进入细胞的主要机制。在基底外侧膜，有机阴离子转运蛋白（OAT）似乎主要参与了这种摄取。汞可通过位于管腔质膜上的乳腺癌耐药蛋白（BCRP）或多药耐药相关蛋白（MRP2）的作用从近端小管细胞分泌到管腔

最近，一种新型的天冬氨酸/谷氨酸转运体（AGT1；SLC7A13型)已在近端小管S3段内衬的上皮细胞的管腔膜中发现(Nagamori等人，2016年). 该转运蛋白已被证明可介导胱氨酸的腔摄取，并且似乎与rBAT共定位。AGT1转运汞物种的能力尚未被证明，但我们认为该转运蛋白可能参与近端小管S3段汞离子摄取的某些方面。

另一种可能参与汞物种腔吸收的转运蛋白是OAT5(SLC22A10型). 该载体定位于近端肾小管细胞的顶端质膜，已被证明可介导细胞从肾小管管腔摄取多种有机阴离子(Anzai等人，2005年). 到目前为止，没有数据表明OAT5与汞物种的管腔摄取有关。

汞的基底外侧摄取²⁺汞物种从肾小管周围血液被吸入近端肾小管细胞，约占汞吸收量的40-60%²⁺通过近端小管(Zalups and Minor 1995年). 大鼠的预处理对位-氨基马尿酸（PAH），可特异性抑制有机阴离子转运蛋白（OAT）家族成员(Hosoyamada等人，1999年；Sekine等人，1997年,2006)，显著降低肾脏对汞的摄取²⁺因此，一个或多个OAT似乎参与了汞的基底外侧摄取²⁺.OAT1接口(SLC22A6型)和OAT3(SLC22A8型)都定位于近端肾小管上皮细胞的基底外侧质膜(Breljak等人2016；Kojima等人，2002年；Motohashi等人，2002年)因此，它们很可能是这些细胞基底外侧膜上汞物种吸收的候选者。事实上，稳定转染OAT1的MDCK II细胞的结果显示Cys和HcyS公司-汞的共轭物²⁺是该载体的可运输基板(Aslamkhan等人，2003年；扎卢普斯和艾哈迈德2004；Zalups等人，2004年). 此外，使用非洲爪蟾卵母细胞证实OAT3在Cys的摄取中起作用-S公司-汞-S公司-赛斯(Aslamkhan等人，2003年；Zalups等人，2004年). 综上所述，这些数据表明，OAT1和OAT3可能参与选择性汞物种的基底外侧摄取。

一旦汞离子进入细胞内隔间，它们就会与蛋白质和非蛋白质硫醇如谷胱甘肽和金属硫蛋白（MT）结合。汞与较大的硫醇分子（如MT）结合可能产生不可转移的汞形式，从而促进汞离子在细胞内的滞留。汞暴露²⁺研究表明，MT的mRNA表达增加，进而导致Hg–MT复合物的形成增强，并滞留在肾上皮细胞内(Zalups and Cherian 1992年；Zalups等人，1993年；Zalups和Koropatnick 2000年)。

一小部分汞离子在不使用螯合剂的情况下从近端肾小管细胞中运输出来(Bridges等人，2011年). 然而，从靶细胞内提取汞离子的最有效方法是使用二硫醇、金属螯合剂/络合剂，例如2,3-二巯基-1-丙磺酸（DMPS）或二巯基丁二酸（DMSA；图2) (Aposhian 1983年；Planas-Bohne 1981年；2012年扎鲁普斯和布里奇斯). 这两种化合物从靶细胞中提取汞离子的能力已经得到了很好的表征。DMPS介导的汞提取²⁺研究表明，汞离子通过直接分泌过程进入管腔，随后在尿液中排出(Diamond等人，1988年). DMPS通过OAT1、OAT3和钠依赖性二羧酸转运体（NaC1；SCL13A2型) (Bahn等人，2002年；Burckhardt等人，2002年；Islinger等人，2001年；Rodiger等人，2010年)，而DMSA已被NaC1占据(Burckhardt等人，2002年). 据推测，DMPS和DMSA一旦内化，就会与细胞内汞形成复合物²⁺(2012年扎鲁普斯和布里奇斯). 这些复合物似乎通过MRP2穿过管腔质膜，MRP2定位于近端管状细胞的管腔膜(Schaub等人，1997年,1999). 利用转染人MRP2的Sf9细胞制备的内向外膜囊泡进行的体外研究提供了直接证据，表明MRP2参与DMPS和DMSA的转运-S公司-汞的共轭物²⁺(Bridges等人2008a,b条). Mrp2缺陷（TR）研究⁻)接触氯化汞的大鼠₂并随后用DMPS或DMSA处理(Bridges等人2008a,b条)也提供了强有力的体内证据支持MRP2在汞离子分泌中的作用。MRP4型(ABCC4公司)也定位于近端肾小管细胞的顶膜，虽然它具有类似于MRP2的底物特异性，但似乎不参与DMPS的转运S公司-汞的共轭物²⁺(Bridges等人，2013年)。

汞离子在近端小管管腔质膜上的分泌也可能通过乳腺癌耐药蛋白（BCRP；ABCG2公司；图2). 这种载体定位于近端肾小管细胞的顶端质膜上，并且已经证明它可以运输多种化合物(Leslie等人，2005年；Vlaming等人，2009年). 最近一项使用Sf9细胞中过度表达人BCRP的内-外膜囊泡的研究提供了直接证据，证明Cys和DMPSS公司-汞的共轭物²⁺是BCRP的可运输基板(Bridges等人，2015年). 在同一项研究中，对Bcrp基因敲除大鼠体内汞离子的分布进行了检测，这些实验的结果进一步证明了Bcrp转运汞离子的能力。

汞的肝脏转运²⁺

在大鼠体内进行的大量研究表明，汞离子在接触氯化汞后会在肝细胞中积聚₂(Bridges等人2008a,b条,2011,2014,2015；Oliveira等人，2016年,2015；扎卢普斯1993a,b条). 当汞离子出现在肝细胞的窦膜上时，它们很可能与非蛋白巯基和血浆蛋白（如白蛋白、铁蛋白和γ球蛋白）结合。由于这些汞络合物可能相当大，因此只有少数机制可能与汞的吸收有关²⁺穿过肝细胞的正弦膜。

这些机制之一是内吞作用。吞噬作用、胞饮作用和受体介导的内吞作用已被证明与从正弦血中摄取分子进入肝细胞有关(Marbet等人，2006年；Rahner等人，2000年). 汞离子可以通过白蛋白和/或一种铁结合蛋白介导的内吞过程进入肝细胞。因此，汞-铁蛋白或汞-白蛋白复合物的内吞也可能是汞的进入途径²⁺进入肝细胞。事实上，有人认为铁蛋白可以作为解毒蛋白，因为它能够结合许多元素的阳离子形式(Joshi等人，1989年)。

汞的另一种方法²⁺可能跨越肝细胞的窦状膜，可能涉及到质膜中主动转运的特定机制。各种汞²⁺可能通过转运蛋白在正弦膜进入肝细胞，转运蛋白介导内源性化合物的摄取，这些化合物在结构上与某些汞物种相似。OAT2（OAT2）(SLC22A7型)局限于肝细胞的窦膜(Simonson等人，1994年)并且参与有机阴离子进入肝细胞。作为OAT家族的一员，OAT2与OAT1和OAT3有一些相似之处，它们已被证明可以运输汞²⁺然而，这两个载波和OAT2之间也存在显著差异(Henjakovic等人，2015年)这可能意味着OAT2不参与汞的吸收²⁺进入肝细胞。此外，OATP1B1(SLCO1B1型)，OATP1B3(SLCO1B3型)和OATP2B1(SLCO2B1型)已在肝细胞的窦膜中发现(Pfeifer等人，2014年)它们调节肝脏对有机阴离子的吸收。这些载体在汞物种吸收中的作用尚未见报道。此外，在肝细胞的窦膜中发现了许多氨基酸转运蛋白(Bode 2001年；基尔伯格1982；Wagner等人，2001年)但目前尚不清楚这些转运蛋白中是否有任何一种参与了汞在窦膜上的吸收。

汞的运输²⁺跨小管的肝细胞质膜已被广泛研究。汞的一小部分²⁺通过小管膜运输到胆汁的物质似乎取决于肝细胞内谷胱甘肽的浓度(巴拉托里和克拉克森1983,1984,1985年,b条；Dutczak and Ballatori 1992年；Zalups and Lash 1997年). 静脉接触汞的大鼠谷胱甘肽水平降低²⁺导致汞离子在肝细胞内积聚(Zalups and Lash 1997年). 这些发现表明，细胞内汞离子可能与细胞内GSH结合形成G-S公司-汞-S公司-G、 其可以在小管膜处被运输出肝细胞。这种转运的可能机制包括MRP2和BCRP，它们都存在于肝细胞的小管膜中(Buchler等人，1996年；Maliepard等人，2001年). 由于MRP2似乎利用谷胱甘肽作为其他化合物的共基质(Akerboom等人，1991年；Keppler等人，1997年)，假设该载体可以运输G-S公司-汞-S公司-G、 可能还有其他种类的汞²⁺使用TR的最新研究⁻大鼠、Mrp2基因敲除小鼠和表达Mrp2的膜内囊泡表明，该载体能够运输汞²⁺作为Cys、DMPS或DMSA的共轭物(Bridges等人2008a,b条,2011,2013). 类似地，最近使用Bcrp基因敲除大鼠和表达Bcrp的内外膜囊泡的研究表明Bcrp参与了各种汞的运输(Bridges等人，2015年)。

小管膜上可能参与汞物种跨膜转运至胆汁的其他转运蛋白包括多药耐药蛋白1（MDR1；P-糖蛋白；澳大利亚广播公司1)和MRP3。这两种载体都位于肝细胞的小管膜上，并被证明可以运输多种底物(Konig等人，1999年；Thiebaut等人，1987年). 鉴于这些载体的底物特异性与MRP2相似(Pfeifer等人，2014年)推测MDR1和MRP3可能能够介导汞物种通过泪小管膜的转运，这是合乎逻辑的。

甲基汞在红细胞中的转运

静脉接触非肾毒性剂量CH的Wistar大鼠的研究_三汞⁺24小时的研究表明，大约30%的CH给药剂量_三汞⁺在血液中检测到。约99%的CH_三汞⁺与红细胞相关，而剩下的1%与血浆部分相关(扎鲁普斯和布里奇斯2009). 这种分布的一个可能解释是CH的结合_三汞⁺红细胞膜的某些成分。事实上，对人类红细胞幽灵的研究表明，Na⁺，K⁺-ATP酶能够结合七个CH分子_三汞⁺而镁⁺，加利福尼亚州⁺²-ATP酶能够结合CH的一个分子_三汞⁺(Berg and Miles 1979年). 有趣的是，汞离子与钠的结合⁺，K⁺-ATP酶已被证明能显著抑制这种酶的活性(Hahn等人，1990年)。

对这种分布模式的另一种可能解释是汞离子被主动带入红细胞。多种运输系统似乎参与了CH的吸收_三汞⁺。据推测，参与这种转运的主要机制是有机阴离子转运蛋白(吴1995,1996). 其他机制可能包括d日-葡萄糖扩散转运体、半胱氨酸促进转运体和/或Cl⁻运输车(吴1995). 其他研究表明，当红细胞接触CH时_三汞-S公司-丙磺舒存在下的G，CH的摄取_三汞⁺显著减少。这一发现表明，一个或多个OAT可能在红细胞吸收汞离子中起作用(吴1997). CH的运输_三汞⁺进入红细胞是一个需要进一步研究的领域。

甲基汞的肝脏转运

肠吸收后，CH_三汞⁺通过门静脉血输送到肝脏。关于CH的机制知之甚少_三汞⁺在肝窦膜处被转运到肝细胞。在大鼠体内的研究表明，肝脏对CH的吸收和积累_三汞⁺当Cys或GSH与CH联合给药或随后给药时增强_三汞⁺(托马斯和史密斯1982). 最近，一项使用培养的人类肝细胞（HepG2细胞）进行的体外研究表明，细胞对CH的摄取_三汞⁺当细胞暴露于CH时发生得更快_三汞⁺与暴露于CH时相比，作为Cys的共轭物_三汞⁺独自一人(Wang等人，2000年). 这种运输的实际机制尚不清楚。

CH的运输_三汞⁺跨泪小管膜的研究更为广泛，也更为明确。大量研究结果表明CH的运输_三汞⁺从肝细胞进入胆道小管与谷胱甘肽相关(巴拉托里和克拉克森1982,1983,1985年；Refsvik 1982年；Refsvik和Norseth 1975). 这并不奇怪，因为大多数CH_三汞⁺肝细胞内似乎与谷胱甘肽结合(Omata等人，1978年). 有趣的是，肝细胞内GSH水平的增加对应于GSH和CH排泄量的增加_三汞⁺变成胆汁(Magos等人，1978年). 相反，肝和胆汁中谷胱甘肽水平的降低对应于CH积累的减少_三汞⁺在肝脏中(Refsvik 1978年). 因此，细胞内GSH浓度似乎显著影响CH的肝胆转运_三汞⁺假设CH_三汞-S公司-G、 形成于肝细胞内，通过小管膜进入胆汁。自CH起_三汞-S公司-G的形状类似于谷胱甘肽，这种结合物可能利用小管膜中的谷胱甘氨酸转运体从肝细胞中输出。事实上，有研究表明，小管膜中的谷胱甘肽转运系统在CH的肝胆分泌中起着重要作用_三汞-S公司-G公司(Dutczak和Ballatori 1994). MRP2能够运输谷胱甘肽，现已在肝细胞的小管膜中发现(Ballatori和Dutczak 1994；Ballatori和Truong 1995年；Fernandez-Checa等人，1992年,1993；Garcia Ruiz等人1992)因此，它可能在CH的出口中发挥重要作用_三汞⁺事实上，TR最近的研究⁻大鼠表明MRP2参与了接触CH后肝胆道汞离子的清除_三汞⁺(Madejczyk等人，2007年；扎鲁普斯和布里奇斯2009)。

分泌到胆汁后，CH_三汞-S公司-G似乎被γ-谷氨酰转移酶和半胱氨酸甘氨酸酶分解，生成CH_三汞-S公司-胱氨酸，可被胆管内壁细胞和肠细胞重新吸收(Ballatori 1994年；Dutczak and Ballatori 1992年；Dutczak等人，1991年). 虽然沿胆道树摄取汞离子的实际机制尚未确定，但可以合理假设CH_三汞-S公司-半胱氨酸利用一个或多个氨基酸转运体进入细胞。胆道树中已鉴定出多种氨基酸转运蛋白(Bode 2001年；Wagner等人，2001年); 然而，每个载体的确切膜定位仍然未知。

甲基汞在大脑中的转运

类似于汞²⁺，甲基汞（CH_三汞⁺)在生物系统中不以自由、未结合阳离子的形式存在(休斯1957)相反，它被发现与蛋白质和非蛋白质硫醇结合(克拉克森1993；Simpson等人，1973年；辛普森1961). 接触CH_三汞⁺会对大脑和中枢神经系统（CNS）造成严重不良影响(美国毒物与疾病登记署1999；世界卫生组织2000). CH的临床症状和体征_三汞⁺中毒与大脑特定区域的神经细胞死亡有关。在成年人中，视觉皮层和小脑，特别是小脑颗粒细胞，似乎对CH的影响最敏感_三汞⁺(Aschner和Syversen 2005). 由于接触CH会产生严重的神经毒性₃₋汞⁺，了解促进汞离子穿过血脑屏障的细胞机制非常重要。许多研究集中于CH的运输_三汞⁺星形胶质细胞是为血脑屏障的内皮细胞提供支持的胶质细胞。利用大鼠大脑匀浆进行的早期研究表明，谷胱甘肽是与CH结合的主要非蛋白巯基_三汞⁺(托马斯和史密斯1979). 随后在大鼠和牛脑内皮细胞原代培养物中的研究表明，Cys与CH的联合给药_三汞⁺增加CH的摄入_三汞⁺进入血脑屏障的毛细血管内皮细胞(Aschner和Clarkson 1988年,1989；平山1980；Roos等人，2010年). 有趣的是，对CH的吸收_三汞⁺中性氨基酸苯丙氨酸显著抑制内皮细胞的增殖(平山1975,1980,1985；托马斯和史密斯1982). 大鼠脑的体内研究(Aschner和Clarkson 1988年)牛脑毛细血管内皮细胞的体外研究(Aschner和Clarkson 1989；Heggland等人，2009年)证明中性氨基酸能够抑制CH的摄取_三汞-S公司-Cys公司。这些数据共同导致了CH的假设_三汞-S公司-半胱氨酸是毛细血管内皮细胞管腔膜中一种或多种中性氨基酸转运蛋白的可转运底物。有人建议CH之间的结构相似性_三汞-S公司-胱氨酸和蛋氨酸(Jernelov 1973年；兰德纳1971)是CH运输的重要因素_三汞⁺跨越血脑屏障。这种转运的一种可能机制是氨基酸载体系统L(Wagner等人，2001年)。

系统L是一种异二聚体蛋白，由轻链（LAT1、，SLC7A5型或LAT2，SLC7A8型)和重链（4F2hc，SLC3A2型)用二硫键结合在一起(Chillaron等人，2001年；Wagner等人，2001年). LAT1和LAT2分别位于血脑屏障内皮细胞的顶端和基底外侧质膜上(Betz和Goldstein 1978年). 此外，在培养的胶质细胞中也发现了LAT1和LAT2(Kim等人，2004年). 系统L能够运输多种中性氨基酸，如蛋氨酸（Met）和亮氨酸（Leu）(奥尔登多夫1973). 自CH起_三汞-S公司-Cys和Met的形状和大小相似(Bridges and Zalups 2010年)因为Met是系统L的底物，所以假设CH_三汞-S公司-Cys也可能是系统L的底物。事实上，体内和体外研究提供了强有力的证据支持CH_三汞-S公司-Cys是系统L的可运输基板(Aschner等人，1990年,1991；Kerper等人，1992年；Simmons-Willis等人，2002年；Zimmermann等人，2013年). 利用仓鼠卵巢上皮细胞（CHOk1）进行的研究表明，LAT1的过度表达可增强CH的摄取_三汞-S公司-细胞转化为细胞。当小干扰RNA（siRNA）降低LAT1的表达时，CH的细胞内负荷相应减少_三汞⁺观察到，表明CH_三汞-S公司-Cys是LAT1的可运输基质(Yin等人，2008). 已证明LAT1的定点突变可降低细胞对CH的摄取_三汞⁺为CH的假设提供了额外证据_三汞-S公司-Cys是LAT1的底物(Boado等人，2005年). 综上所述，这些数据为CH的假设提供了有力支持_三汞-S公司-Cys通过系统L的一种或两种亚型进入细胞。有趣的是，最近的一项研究表明，蛋氨酸和CH的联合给药_三汞⁺与注射CH相比，小鼠运动损伤加重_三汞⁺独自一人(Zimmermann等人，2014年). 这一发现表明，可能会发生跨刺激现象，即额外底物的存在会增强转运体的活性，从而使更多底物，包括CH_三汞⁺，由承运人接收。事实上，系统L和系统b的活动^0,+之前已经证明，氨基酸的反式刺激可以增强(Bridges等人，2004年；Fraga等人，2002年；Segel等人，1988年). 值得注意的是，HcyS公司-CH的共轭_三汞⁺（瑞士_三汞-S公司-Hcy）也可以是系统L的基底(Mokrzan等人，1995年)。

甲基汞的肾脏转运

尽管CH_三汞⁺不会像汞那样在肾脏中积聚²⁺，这种形式的汞仍在近端肾小管细胞中大量积累，并能引起显著的有害影响(弗里伯格1959；Magos等人，1985年；马戈斯和巴特勒1976；Magos等人1981；McNeil等人，1988年；诺塞斯和克拉克森1970年a,b条；Prickett等人，1950年). 大多数已发表的证据表明，CH_三汞-S公司-Cys是CH的主要物种_三汞⁺被肾上皮细胞吸收。有人建议CH_三汞⁺，作为谷胱甘肽的结合物，进入近端管腔，γ-谷氨酰转移酶和半胱氨酸甘氨酸酶作用于谷胱甘氨酸分子产生CH_三汞-S公司-赛斯(Berndt等人，1985年；de Ceaurriz和Ban 1990年；Di Simplicio等人，1990年；Gregus等人，1987年；Mulder和Kostyniak 1985；Naganuma等人，1988年；Tanaka等人1990,1991,1992；Yasutake等人，1989年)。

鉴于CH_三汞-S公司-Cys在形状和大小上与蛋氨酸相似，因此有理由认为CH_三汞-S公司-胱氨酸可以通过调节蛋氨酸摄取的转运机制进入近端肾小管细胞。事实上，利用来自非洲爪蟾表明氨基酸转运蛋白系统B^0,+，能够调节CH的传输_三汞-S公司-Cys或CH_三汞⁺ S公司-Hcy（CH）的共轭_三汞-S公司-Hcy）(Bridges and Zalups 2006年). 系统B^0,+定位于近端肾小管细胞的管腔质膜(Gonska等人，2000年)并调解Na⁺-许多中性和阳离子氨基酸的依赖性转运，包括蛋氨酸(Nakanishi等人，2001年；斯隆和马格尔1999). 有趣的是，系统B的底物特异性^0,+与系统b相似^0,+已经证明它可以调节Na⁺-Cys的独立运输-S公司-汞-S公司-Cys和Hcy-S公司-汞-S公司-Hcy公司(Bridges等人，2004年；桥梁和Zalups 2004)。

中国_三汞⁺存在于肾小管周围血液中的可能通过基底膜上的机制进入肾小管细胞(Tanaka等人，1992年). 利用培养的肾上皮细胞进行的研究表明，位于近端肾小管上皮细胞基底外侧膜的OAT1(Kojima等人，2002年；Motohashi等人，2002年)，调节Cys-、Hcy-和NAC的摄取-S公司-CH的共轭_三汞⁺(Koh等人，2002年；扎卢普斯和艾哈迈德2005a,b条,c（c）)。

一旦汞离子进入细胞内的隔室，它们往往会与细胞内硫醇形成强键。因此，为了便于汞离子从细胞内输出，必须使用金属螯合剂/络合剂。金属螯合剂DMPS和DMSA在接触CH后从细胞中提取汞离子的能力_三汞⁺已经有很好的记录(Aposhian 1983年；Aposhian等人，1992年). 然而，这种提取的机制直到最近才被确定。使用TR的体内研究数据⁻接触CH的大鼠_三汞⁺随后用NAC、DMPS或DMSA处理表明MRP2在CH的转运中起着重要作用_三汞⁺从近端管状细胞内进入管腔(Madejczyk等人，2007年；扎鲁普斯和布里奇斯2009). 即使在没有金属螯合剂的情况下，MRP2也被证明在肾脏处理汞方面发挥作用²⁺(Bridges等人，2011年). 使用从TR肾脏分离的膜泡进行的研究获得了更多直接证据⁻胡扯。本研究数据表明CH_三汞-S公司-NAC是MRP2的可运输基质(Madejczyk等人，2007年). 使用转染人类MRP2的Sf9细胞的内-外膜囊泡进行的其他实验提供了证据，表明MRP2能够介导DMPS和DMSA的转运-S公司-CH的共轭_三汞⁺(扎鲁普斯和布里奇斯2009). 总之，这些研究的数据为MRP2介导接触CH后汞离子的细胞输出的假设提供了有力支持_三汞⁺随后进行螯合治疗。

这项工作得到了国家卫生研究院（国家环境健康科学研究所）授予C.C.Bridges（ES015511）和R.K.Zalups（ES05980和ES11288）的拨款的支持。