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艾滋病。2016年11月13日；30（17）：2665–2683。
2016年10月25日在线发布。 数字对象标识：10.1097/QAD.000000000001228
预防性维修识别码：项目经理5106090
PMID：27500670

关于激素避孕方法和女性HIV感染的流行病学证据的最新系统综述

切尔西B.波利斯,a、，b条 凯瑟琳·柯蒂斯,c（c） 菲利普·汉纳福德,d日 莎伦·菲利普斯,e（电子） Tungai Chipato村,（f） 詹姆斯·基亚里,克 丹尼尔·韦斯特雷奇,小时和彼得鲁斯·斯泰恩克
作者信息 文章注释 版权和许可信息 PMC免责声明

关联数据

补充材料

摘要

目标和设计：

一些研究表明，特定的激素避孕方法[特别是储备醋酸甲羟孕酮（DMPA）]可能会增加女性感染艾滋病毒的风险。我们更新了一项系统综述，以纳入最近的流行病学数据。

方法：

我们搜索了2014年1月15日至2016年1月十五日期间发表的文章和手工搜索的参考列表。我们确定了纵向研究，将特定激素避孕方法的使用者与非激素避孕方法使用者或其他特定激素避孕方式使用者进行比较。我们在之前的综述中添加了新确定的研究，评估了研究质量，创建了森林样地以显示结果，并对DMPA与未使用激素避孕的数据进行了荟萃分析。

结果：

我们确定了10份新报告，其中5份被认为“不太可能告知主要问题”。我们重点关注其他五份报告，以及上一次审查中的九份报告，这些报告被视为“信息丰富但有重要局限性”。口服避孕药、注射用炔诺酮和左炔诺孕酮植入物的优势数据并不表明与HIV感染有关，尽管植入物的数据有限。关于DMPA（或非分解注射剂）的新的高质量研究在统计显著性方面的结果参差不齐，其危险比在1.2到1.7之间，与我们对危险比1.4的所有高质量研究的荟萃分析估计一致。

结论：

尽管不能排除这些观察数据中的混淆，但新的信息增加了对DMPA和女性感染HIV风险的担忧。如果这种关联是因果关系，那么影响的程度可能是危险比1.5或更小。其他激素避孕方法的数据，包括炔诺酮对映体，在很大程度上令人放心。

关键词：避孕植入物、储存醋酸甲羟孕酮、HIV感染、激素避孕、注射避孕、炔诺酮对映体、口服避孕药、系统评价

介绍

赋予妇女和夫妇预防意外怀孕和避免包括艾滋病毒在内的性传播感染的必要工具，对个人和公共健康至关重要。激素避孕方法对预防意外怀孕和相关后遗症非常有效。然而，一些流行病学研究表明，使用特定的激素避孕方法[特别是长效醋酸甲羟孕酮（DMPA）]与女性感染艾滋病毒的风险增加之间存在关联；其他研究没有报道这种关联[1]. 这个问题对妇女的健康至关重要，特别是在撒哈拉以南非洲地区，那里艾滋病毒感染率高，同时注射避孕药的使用率也很高[2]. 许多艾滋病毒感染率高的地区避孕需求、意外怀孕、孕产妇死亡率和发病率未得到满足的比率也很高，这是获得有效避孕措施的必要条件[三,4].

一些生物学上看似合理的机制已经被假定，以解释各种激素避孕方法如何增加女性感染艾滋病毒的风险，包括可能破坏上皮屏障、免疫细胞群改变或可溶性炎症反应[5–8]. 激素避孕对宫颈免疫的影响受生殖道微环境和感染的影响[9]. 目前有关激素避孕药使用的生物和免疫影响的数据解释受到了研究的阻碍，这些研究未能解释不同激素、不同剂量和激素避孕药的使用途径[7]. 使用特定激素避孕方法的妇女还可能具有其他特征（例如不同的避孕套使用模式），这可能会影响艾滋病毒感染风险。

此前对流行病学证据的系统审查评估了2014年1月15日之前发布的所有相关证据[1]. 该审查独立于世卫组织指南制定过程进行，并作为世卫组织关于更新避孕药具使用医疗资格标准的审议的投入（参见附录A，了解世卫组织对艾滋病毒高危妇女使用激素避孕药具的现行指南）[10]. 鉴于这一主题对公共卫生的重要性，我们更新了之前的系统综述，以纳入新发表的相关流行病学证据。

方法

我们根据系统审查和元分析指南的首选报告项目进行了系统审查[11].

纳入/排除标准

我们在纵向研究（观察性研究或随机试验，或包含我们搜索策略中未捕获数据的荟萃分析）中纳入了已发表的关于基线时HIV阴性女性的初步研究报告，使用特定激素避孕方法[注射、口服避孕药、植入物、贴片、环或左炔诺孕酮宫内节育器（LNG-IUDs）]的女性中经实验室确认的HIV感染与使用非激素避孕方法（如避孕套、非激素宫内节育器、绝育、取出等）或不使用避孕方法（以下简称“激素避孕与不使用激素避孕”比较）的女性感染艾滋病毒的情况进行比较。一些研究将荷尔蒙避孕药使用者与包括其他荷尔蒙避孕使用者、非荷尔蒙方法使用者和非避孕使用者在内的异质群体进行了比较。我们确定并纳入了这些研究，但在评估研究质量时考虑了对照组的组成。

我们还包括比较使用特定激素避孕方法的HIV阴性女性与使用另一种特定激素避孕方法的HIV阴性女性感染HIV事件的研究（此后称为“头对头”分析）其中对照组不包括非激素方法使用者或非避孕使用者。

我们排除了未报告激素避孕药使用与HIV感染之间关系的风险评估的研究、横断面研究、仅评估紧急避孕的研究、会议摘要或其他未发表的报告。

搜索策略

我们保留了之前系统综述中包含的所有文章，除非被基于相同数据的新发布分析所取代。我们搜索PubMed和Embase（附录B），查找2014年1月15日至2016年1月十五日（含）以任何语言发表的文章。我们手工搜索了包含研究的参考列表。C.B.P.进行了文献检索，C.B.P、K.M.C.和P.C.H.筛选了标题、摘要和全文手稿，以使用Covidence软件确定是否包含在内[12].

数据提取和质量评估

我们应用了2014年系统性审查中使用的研究质量评估框架，为了清晰起见，我们进行了轻微修改[1]. 简言之，未包括避孕套使用调整或激素避孕措施暴露测量不明确的研究（有关质量评估标准的完整解释，请参阅附录C）被认为“不太可能告知主要问题”。为了全面性，我们纳入了所有符合纳入标准的研究，无论其质量如何。然而，我们关注的研究没有上述两个质量问题；我们认为这些研究“信息丰富但有重要局限性”（IBWIL），以承认迄今为止的所有研究都容易受到残余或不受控制的混杂因素的影响。所有作者都参与了研究质量评估框架的确认，并对每项研究的质量进行了评级。我们改编了之前使用的抽象形式，并由所有合著者进行了初步测试。所有合著者都从每项新纳入的被视为IBWIL的研究中提取数据。如果需要澄清，我们联系了研究调查人员。

图形摘要

我们使用Microsoft Excel 2013（Microsoft，Redmond，Washington，USA）创建了森林样地，以总结给定避孕方法[即口服避孕药、注射剂（非指定、DMPA和炔诺酮烯甲酸酯（NET-EN））或植入物]的点估计值。我们专注于图表，仅对IBWIL研究进行总结，但附录D中提供了描述所有研究的图表，无论研究质量如何。

大多数研究使用考克斯比例风险模型估计风险比率；一些还包括了边际结构模型（MSM）的估计值（有关更多讨论，请参阅[1,13]). 一些仅估计的发病率比率（IRR）（表​（表11和​和2）。2). 为了表述清晰，我们显示了IRR或Cox风险比，除非MSM模型生成了不同的估计值，在这种情况下，Cox和MSM估计值均显示出来。

表1

按照出版年份，对所有新纳入的研究（自2014年1月15日起出版）进行描述，以便对感染艾滋病毒风险妇女使用各种激素避孕方法的最新系统审查。

第一作者、出版年份、地点数据收集的设计、目的、期限注册人数，人口描述结果（点估计值[调整后，如有]和95%CI）符合被视为“信息丰富但有重要局限性”的标准？
HC与非HC研究的直接证据
卡皮加2013[24]，坦桑尼亚队列；评估未来艾滋病毒预防试验人群的可行性、保留率和适当性。2008–2010年招聘2229名妇女在坦桑尼亚北部的酒店、餐厅、酒吧、宾馆或商店销售传统酿造的啤酒，或在临时设施中出售食品OCs和其他非DMPA HC（+/-避孕套）调整内部收益率：0.68（0.23-2.04）；DMPA（+/-避孕套）adjIRR:1.63（0.75-3.52）否，未控制避孕套的使用（统计模型中纳入协变量的选择过程并非基于HC-HIV获取评估）
杜比2014[22]，莫桑比克（贝拉）队列；测量艾滋病毒高危女性的艾滋病毒发病率，并评估招募和保留她们作为研究参与者的可行性。2009-2012年数据收集411名注册女性（387名提供了随访数据）。过去一个月，18岁至35岁的HIV血清阴性女性至少有两个性伴侣，从女性通常会遇到潜在性伴侣的学校和场所招募OCs/注射用adjHR:1.2（0.4–4.0）否，暴露测量不明确（未区分HC方法）
克鲁克2014[21]、南非、乌干达、坦桑尼亚、赞比亚队列；RCT将评估Pro2000候选杀微生物剂预防艾滋病毒的安全性和有效性。2005-2008年入学人数来自一系列环境的9385名16岁以上艾滋病毒阴性女性（南非和赞比亚为18岁以上）。在乌干达（占分析人群的9%），女性被招募为血清不一致的夫妇含时变暴露的时间更新协变量模型：DMPA adjHR 1.45（1.09–1.93）；净工程调整值：1.20（0.84–1.69）；OCs（可能的COCs）adjHR:0.90（0.63-1.26）；IPW模型；DMPA调整HR:1.49（1.06–2.08）；净工程调整数：1.31（0.86–1.99）；OC（可能的COC）adjHR:1.00（0.62-1.61）；表4中的其他型号[21]是的
Feldblum 2014年[23]，莫桑比克（Chókwè）队列；前瞻性地测量HIV发病率，并评估网站注册和保留队列的能力。2010-2012年数据收集从社区场所招募了479名年龄在18-35岁之间的艾滋病毒抗体阴性女性，她们在上个月性交活跃，愿意遵守研究访问要求，并计划在研究期间居住在Chókwè，招募对象是从事危险性行为的年轻女性OCs/可注射原油HR:0.4（0.1–1.3）否，接触测量不明确（没有区分HC方法；没有时变HC接触），也没有调整避孕套的使用
2015年墙[27]，赞比亚（卢萨卡）队列；血清不一致夫妇的前瞻性研究。1994-2012年数据收集在该分析中，1393对M+F血清学不一致的夫妇从夫妇自愿咨询和检测服务中招募与同居男性伴侣遗传相关的HIV感染；种植体邻接HR:0.96（0.29–3.14）；DMPA调整HR:1.34（0.85–2.12）；COCs调整值：1.39（0.90–2.15）；关联和非关联感染；种植体邻接HR:1.08（0.53–2.20）；DMPA调整HR:1.19（0.81–1.73）；调整COCs：1.29（0.92–1.80）是的
麦金农2015[25]，肯尼亚（内罗毕）队列；在FSW项目中估计HIV发病率和风险因素。2008–2011年入学人数招募了3951名来自酒吧、俱乐部和街道的未感染艾滋病毒的FSW，并向诊所参与者提供卡片分发给他们的同龄人DMPA调整HR:5.12（1.98–13.22）否，暴露测量不清楚（无时变HC暴露；参考组包含使用其他HC的女性人数不清楚）
2016年巴尔库斯[29]、马拉维、南非、美国、赞比亚、津巴布韦队列；RCT评估BufferGel（ReProtect Inc，美国马里兰州巴尔的摩）和Pro2000（Indevus Pharmaceuticals，美国马萨诸塞州列克星敦）与安慰剂或无凝胶的安全性和疗效。2005-2008年入学人数登记3099名18岁及以上性活跃的未感染艾滋病毒的非孕妇注射用adjHR:1.17（0.70–1.96）；OCs调整HR:0.76（0.37–1.55）是的
莫里森2015[26,38]，IPD元分析（以及七个数据库的子分析），肯尼亚，坦桑尼亚，乌干达，南非IPD前瞻性研究的荟萃分析完整的IPD荟萃分析包括18个数据集中37 124名性活跃女性的数据；我们将重点放在对之前未发表的七项研究的子分析中，以避免对我们的综述中已经包含的成分研究进行重复计算完整IPD荟萃分析[26]：COC调整HR:1.07（0.91–1.25）；DMPA调整HR:1.52（1.27–1.82）；净工程调整值：1.27（0.99–1.61）；七项先前未发表研究的子分析（两阶段随机效应模型）[38]; COC调整值：0.79（0.38–1.64）；矿产石油部调整人力资源：1.69（1.02–2.78）；净空调节器：1.58（0.66–3.79）是的
拜恩2016[28]南非队列；FRESH研究——了解与HIV感染风险相关的粘膜免疫因子。2012–2015纳入了432名18至23岁未感染艾滋病毒的女性的数据，这些女性是通过社区组织或社区外联机构的推荐招募的注射用adjHR:2.93（1.09–7.86）否，接触测量不明确（未能包括时变接触信息；注射组中的一些女性没有持续使用注射药物，对照组中的某些女性在随访期间使用DMPA，但被视为非使用者）。尽管作者进行了Fisher精确测试，但无论是在基线还是随着时间的推移，安全套的使用都没有调整(P（P） = 0.1539），以评估比较组在基线检查时避孕套使用的差异
来自面对面的研究的间接证据
Noguchi 2015年[30]，南非队列；研究三种替诺福韦预防艾滋病病毒制剂的安全性和有效性（VOICE试验）。2009-2012年的注册和跟进5029名非艾滋病毒感染、性活跃、非妊娠、非母乳喂养、无可治愈的泌尿生殖道感染或肾、血液或肝功能异常、愿意使用有效避孕措施的女性被纳入RCT（952名非南非受试者被排除在外，936名不符合纳入标准）DMPA与NET-EN adjHR=1.41（1.06–1.89）是的
莫里森2015[26]IPD荟萃分析IPD前瞻性研究的荟萃分析作者进行了一项亚分析，评估了具有相关数据的研究中HC方法之间的直接比较；未提供的入选女性人数DMPA与NET-EN adjHR:1.32（1.08–1.61）（基于以下研究数据的IPD荟萃分析：[17,21,34,35,37,47,51,55,56]); DMPA与COC adjHR:1.43（1.23-1.67）（基于以下研究数据的IPD荟萃分析：[17,21,24,32–37,39,42,48,51,53,55,56,60]); NET-EN与COC adjHR:1.30（0.99–1.71）（基于以下研究数据的IPD荟萃分析：[17,21,34,35,37,51,55,56])是的

注：请参阅2014年的系统审查，了解先前包含的研究的详细信息[1]. adjHR，调整后的危险比；adjIRR，调整后的发病率比率；CI，置信区间；复方口服避孕药；DMPA，仓库醋酸甲羟孕酮；FSW，女性性工作者；HC，激素避孕；HIV、人类免疫缺陷病毒；HR，危险比；IPD，个体参与者数据；IPW，逆概率加权；NET-EN，炔诺酮对映体；口服避孕药；持久性有机污染物、仅含黄体酮的药片；RCT随机对照试验。

表2

对新纳入的研究（自2014年1月15日以来发表）进行了比较，这些研究被认为是“信息丰富但有重要局限性”的，目的是对感染艾滋病毒风险的妇女使用各种激素避孕方法的最新系统审查。

研究，研究人群血清转化者数量/分析的数量，按接触组划分的血清转化者的数量，艾滋病毒总发病率访视间隔、f/u时间、f/u损失以及f/u是否与HC状态不同参考群体（包括安全套在人群中的总体使用比例）安全套使用的处理结果优势总结弱点总结
HC与非HC研究的直接证据
克鲁克2014[21]、南非、乌干达、坦桑尼亚、赞比亚382/8663血清转化。基线时使用HC方法的女性有265例血清转换（146 DMPA，69 NET-EN，50 OCs），基线时未使用HC的女性有117例血清转换。4.7/100人年4周一次的调查间隔。F/u持续了52周。f/u损失：DMPA为9%，NET-EN为10%，OC为11%，无HC为10%；不按组区分基线时使用每种方法的非HC组百分比：计划生育用男用或女用避孕套（50%）、自然或传统方法（4%）、绝育（1%）、宫内节育器（1%）和不避孕（44%）控制最后一次性交时使用安全套（基线检查和每4周进行一次f/u检查）含时变暴露的时间更新协变量模型：DMPA adjHR 1.45（1.09–1.93）；净工程调整值：1.20（0.84–1.69）；OC调整HR:0.90（0.63-1.26）；IPW模型；DMPA调整HR:1.49（1.06–2.08）；净工程调整数：1.31（0.86–1.99）；OC调整HR:1.00（0.62–1.61）；手稿表4中的附加模型大量偶发感染。多站点研究。f/u损失低。对统计方法和敏感性分析进行了彻底探索，所有结果都表明存在类似情况。DMPA和NET-EN的分解。短的调查间隔（4周）。9%的样本是血清不一致的夫妇。各站点的结果一致大多数参与者没有关于伴侣艾滋病毒状况的信息。无法分离POP和COC。残留/未测量混杂的可能性
2015年墙[27]，赞比亚252/1393血清转化；使用HC的女性中有99例血清转化（相关和非相关）（49 OC，41例可注射，9例植入），未使用HC女性中有153例。74例HC患者的血清转化（相关）（35 OC，33例可注射，6例植入），133例非HC患者。8.9/100人年3个月的调查间隔（部分参与者每月进行HIV检测）。研究历时17年，平均f/u为440天（四分位间距为756）。f/u损失不清楚非HC组，由使用避孕套的个人组成；铜宫内节育器；子宫切除术、输卵管结扎术或输精管切除术；或者没有方法。比例未描述在关联感染的分析中，对过去3个月无保护性行为进行了控制。在连锁和非连锁感染分析中未对避孕套进行控制种植体邻接HR:0.96（0.29–3.14）；DMPA调整HR:1.34（0.85–2.12）；OCs adjHR:1.39（0.90–2.15）；(注：我们展示了与同居男性伴侣遗传相关的HIV感染率分析结果。尽管这个模型的统计能力较小，但它是调整最充分的模型，包括避孕套使用和伴侣病毒载量的控制。）血清不一致夫妇分析和伴侣HIV特征控制。大量的事件血清转化。包括伴侣的临床特征，如病毒载量。短的调查间隔（3个月）。检查阴道拭子湿标本上是否存在精子。长期f/u进行多重敏感性分析，以评估结果是否符合各种假设各种研究质量成分描述得很差，包括：f/u损失、只进行一次f/u访视的夫妇数量、接触组之间的差异、如何分析处理研究期间收集到的不一致变量；参照组的组成；避孕药具接触信息的收集方式和统计能力。无法分离POP和COC。残留/未测量混杂的可能性
巴尔库斯2016[29]、马拉维、南非、赞比亚、津巴布韦（美国站点除外）106/2830血清转化；88例HC患者的血清转化（72例可注射，15例OC）。19未使用HC的女性的血清转化。4.07/100人年每月进行妊娠测试，每季度提供HIV和避孕信息，基线和研究结束时提供HSV信息；12个月的固定资产损失不清楚%基线时使用每种方法的非HC组：避孕套（58%）、绝育（14%）、无避孕方法（28%）控制最后一次阴道性交时的无保护性交注射用adjHR:1.17（0.70–1.96）；OCs调整HR:0.76（0.37–1.55）大样本、多站点研究、短的调查间隔（每月至3个月）没有区分注射剂和OC类型。f/u损失不清楚。研究臂无控制。残留/未测量混杂的可能性
莫里森2015年IPD荟萃分析[26,38]（以及七个数据库的子分析）；东非和南部非洲完整IPD荟萃分析数据中1830例事件血清转化；DMPA:5.1/100女性年；NET-EN:4.8/100岁女性；COCs 3.4/100女性年；无HC 3.9/100女性在完整的IPD荟萃分析中，范围从每月到每6个月无HC（避孕套、绝育、非激素宫内节育器、隔膜、无现代方法）避孕套使用控制，（参数未指定）完整IPD荟萃分析[26]：COC调整HR:1.07（0.91–1.25）；DMPA调整HR:1.52（1.27–1.82）；净工程调整值：1.27（0.99–1.61）；七项先前未发表研究的子分析（两阶段随机效应模型）[38]; COC调整值：0.79（0.38–1.64）；DMPA调整HR:1.69（1.02–2.78）；净空调节器：1.58（0.66–3.79）IPD荟萃分析包括已发表和以前未发表的数据。代表了该主题迄今为止最大的分析，并提供了跨数据集进行编码和多变量分析的一致方法。多站点（根据包含来自不同环境的研究的性质）。极高的统计能力允许进行几个关键的子组分析。大量敏感性分析通常支持总体发现（研究质量和地区除外）对于大多数研究，没有关于伴侣HIV状况的信息；测量间隔的可变长度。研究的质量排名（偏倚风险高与低）必然是主观的（与我们的研究质量标准不一致）。未测量/残留混杂的可能性
来自面对面的研究的间接证据
Noguchi 2015年[30]，南非2733.7人-年中有207例血清转化，发生率为7.57/100女性-年。152/1763人-年DMPA（发病率：8.62/100女性-年）和55/970.8女性-年NET-EN（发病率为5.67/100女性-岁）每月NET-EN用户每月评估最后一次性交时安全套的使用情况DMPA与NET-EN adjHR=1.41（1.06–1.89）大型前瞻性研究、对注射剂暴露的仔细记录、ACASI的使用、对各种时变协变量的调整、每月的调查间隔、面对面的比较可能不太可能被行为差异混淆，多重敏感性分析通常支持总体发现。f/u的低损耗没有关于伴侣艾滋病毒状况的信息。通过比较臂对f/u差速器的损失。面对面比较无法评估DMPA是否会增加与无激素避孕相关的HIV感染风险；比较组的潜在风险是不确定的。残留/未测量混杂的可能性
莫里森2015[26]IPD公司完整IPD荟萃分析数据中1830例事件血清转化；DMPA:5.1/100岁女性；NET-EN:4.8/100岁女性；COCs 3.4/100女性年；无HC 3.9/100女性在完整的IPD荟萃分析中，范围从每月到每6个月直接比较包括：DMPA与COC；DMPA与NET-EN；NET-EN与COC避孕套使用控制，（参数未指定）DMPA与COC adjHR:1.43（1.23-1.67）（包括17项研究）；DMPA与NET-EN adjHR:1.32（1.08–1.61）（包括8项研究）；NET-EN与COC adjHR:1.30（0.99–1.71）（包括8项研究）IPD荟萃分析包括已发表和以前未发表的数据。代表了该主题迄今为止最大的分析，并提供了跨数据集的一致编码和多变量分析方法。多站点（本质上包括来自不同环境的研究）。极高的统计能力允许进行几个关键的子组分析。大量敏感性分析通常支持总体发现（研究质量和地区除外）。面对面比较可能不太容易被行为差异混淆对于大多数研究，没有关于伴侣HIV状况的信息；测量间隔的可变长度。研究的质量排名（偏倚风险高与低）必然是主观的（与我们的研究质量标准不一致）。面对面比较无法评估各种HC方法是否会增加与无激素避孕相关的HIV感染风险；不同比较组的潜在风险是不确定的。未测量/残留混杂的可能性

注：请参阅2014年的系统审查，了解先前包含的研究的详细信息[1]. adjHR，调整后的危险比；复方口服避孕药；DMPA，仓库醋酸甲羟孕酮；f/u，跟进；f/u，后续行动；HC，激素避孕；HIV、人类免疫缺陷病毒；IPD，个体参与者数据；IPW，逆概率加权；宫内节育器；NET-EN，对映体炔诺酮；口服避孕药；POP、只含黄体酮的药片。

与2014年一样，我们要求分类为IBWIL的新研究的作者进行分类估计，其中包括来自南非的女性（在南非，DMPA和NET-EN的使用很常见），但事实上不分别报告每个项目的估算值。考虑到避孕类型或配方可能产生不同的生物效应，分散的估计数降低了统计能力，但具有更大的流行病学和临床价值。

荟萃分析

考虑到DMPA的具体问题，我们对DMPA与不使用激素避孕对HIV感染的影响进行了统计荟萃分析（不包括未分解注射剂的研究）。为了获得最大的可比性，我们纳入了每项研究中最完全调整的Cox风险比估计值，但报告了调整后IRR的研究除外（IRR在某些条件下可以类似于风险比的解释[14]). 我们对报告的调整点估计值和95%置信区间（95%置信区间）进行对数转换，以使用随机效应模型计算标准误差[15]. 我们使用我2统计[16]. 使用Stata（13.1版，美国德克萨斯州大学站）进行分析。

结果

所包含研究的描述

我们之前的综述中包括了22项研究[1]. 在这篇综述中，我们筛选了312篇新的参考文献，评估了14篇全文报告，并排除了四篇：其中两篇没有报道感兴趣的关联[17,18]两个荟萃分析包含我们的搜索策略已经捕获的已发布数据（包括它们会导致重复计算数据，而不是在我们的讨论中提到）（图。​（图1）1) [19,20].

保存图片、插图等的外部文件。对象名为aids-30-2665-g001.jpg

确定新纳入的研究。

我们依赖于之前的系统回顾中的搜索[1]确定2014年1月15日之前发布的所有相关研究。我们使用Covidence在线软件进行了标题/摘要审查[12].

我们包括10份新报告[21–30]; 一个[21]取代了先前包含的研究[31]. 大型个体参与者数据（IPD）荟萃分析[26]使用了18个数据集的原始数据，其中包括7个以前未用于调查兴趣关联的数据[17,32–37]. 为了纳入之前未发表的信息（同时避免重复计算之前发表的研究），我们要求进行一项亚分析，仅限于激素避孕与不使用激素避孕比较中这七项研究的数据[38]. IPD荟萃分析还包括了一项我们纳入的成分研究都没有评估过的面对面的比较；这里我们使用了原始文章的结果[26].

表​表11描述了10项新纳入的研究；其他地方可以获得先前包含的研究的信息[1]. 共包括31项研究（包括34份报告）[21–30,39–62]. 30种评估激素避孕与不使用激素避孕的比较[21–29,39–62]和两次评估的面对面比较[26,30].

在30项激素避孕与不使用激素避孕的比较研究中，有24项包括了口服避孕药特有的（或主要由口服避孕药组成的）估计值[21–24,26,27,29,39,41–46,49–53,55–59,61,62]. 20倍包括针对（或主要由）注射剂的估计[21,24–29,39–48,50–53,55,56,58,60,62]其中三项包括植入物特异性评估[27,39,50,54]. 所有评估DMPA的研究都评估了肌肉注射DMPA，而不是低剂量皮下配方。没有研究评估避孕贴片、避孕环、联合注射剂或LNG-IUD。在两项面对面的研究中，两项比较了DMPA和NET-EN[26,30]其中一个比较了DMPA与联合口服避孕药（COCs）以及NET-EN与COCs[26].

激素避孕与不使用激素避孕的研究被认为是信息丰富但有重要局限性的

在30种激素避孕药与不使用激素避孕药的比较中，我们将其中12种评为IBWIL[21,26,27,29,39,42,43,47,51–53,55,56,58]包括四项新确定的研究[21,26,27,29]. 表​表22提供IBWIL新研究的详细信息；其他地方提供了之前包含的IBWIL研究的信息[1]. 这四项新研究包括一项大型IPD荟萃分析，该分析评估了一系列数据集中的口服避孕药、DMPA和NET-EN[26]，一项对赞比亚血清不一致夫妇进行的18年队列研究分析，以评估口服避孕药、DMPA和植入物[27]，和两项大型杀微生物剂试验分析，一项评估未指定的注射剂[29]另一个评估口服避孕药、DMPA和NET-EN[21]. 下面，我们总结了所有12项激素避孕药与不使用激素避孕药的IBWIL研究的结果。读者应查阅相关表格和数字以了解更多详细信息（如95%置信区间）；下面的描述对整个证据库进行了简明扼要的综合。我们根据结果是否在P（P）小于0.05，但承认，单独考虑，P（P）价值观是一个不完美的重要指标[63].

植入物

两项IBWIL研究均未评估左炔诺孕酮基植入物（Norplant或Jadelle）[27,39,54]表明HIV感染风险显著增加。点估计值范围从调整后的危险比（adjHR）0.96到1.60；95%的CI范围较广。

口服避孕药

IBWIL评估口服避孕药的11项研究[21,26,27,29,38,39,42,51–53,55,56,58]，其中一份报告称风险略微显著增加（adjHR:1.46，P（P） = 0.05); 10个报告的非显著估计值，范围从调整后的发病率比率（adjIRR）0.66到adjHR 1.80（图。​（图2）。2). 一项研究将COCs和只含孕激素的药片（POPs）分类；点估计值相似且不显著（adjHR:0.86和0.98）[51].

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在11项研究中，口服避孕药的使用（与不使用激素避孕相比）和艾滋病毒感染，这些研究被认为是有信息的，但有重要的局限性。

误差条显示95%置信区间。研究是按照风险评估大小递减的顺序安排的，除非一项单独的研究将只含孕激素的药片和联合口服避孕药分开，在这种情况下，两种评估都是相邻的（如研究标识符周围的方框所示）。图表不显示边际结构模型的估计值。adjIRR，调整后的发病风险率；adjHR，调整后的危险比。∗分析显示P（P） = 0.05（标记也显示为红色）。^莫里森亚分析的未公布估计等。[26]荟萃分析，仅限于使用以前未用于发布激素避孕方法和HIV感染风险估计值的数据库进行的汇总分析。

注射剂

在12项IBWIL研究中，评估注射剂（DMPA、NET-EN或两者的组合）[21,26,27,29,38,39,42,47,51–53,55,56,58]，其中九个提供了DMPA特定的估计值，三个提供了未指定注射剂的估计值。五项研究报告，未指定注射药物的风险在统计学上显著增加[42]或DMPA[21,26,38,39,52,53]，尽管其中一个中的点估计在Cox比例风险模型中没有统计显著性[53]（图。​（图3三和​和4）。4). 这五项研究中Cox模型的点估计值范围为adjHR 1.45至2.04（图。​（图3三和​和4）4) [21,26,38,39,42,52,53]; MSM模型下的最大估计值为2.19[42]. 在七项报告非统计显著结果的研究中，点估计值从adjIRR 0.46到adjHR 1.34不等（都是DMPA特有的）[27,29,47,51,55,56,58]. 在评估NET-EN的六项研究中，没有一项报告显示HIV风险在统计上显著增加：点估计值从adjHR 0.87到adjIRR 1.76不等（图。​（图5）5) [21,26,38,47,51,55,56].

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在12项研究中，使用注射剂（储备醋酸甲羟孕酮、对映酸炔诺酮或未指定的注射剂）与不使用激素避孕和HIV感染的对比被认为是信息丰富但有重要局限性的。

误差条显示95%置信区间。按照降低风险估计值的顺序安排研究，除非一项研究将仓库醋酸甲羟孕酮和炔诺孕酮对映体分解，在这种情况下，两种估计值相邻（如研究标识符周围的方框所示）。图表不显示边际结构模型的估计值，除非使用此类模型导致关于统计显著性的不同结论；在这种情况下，两个模型的估计值都显示在一条线上（也用括号标记）。注：显示注射用药物的所有数据（储备甲孕酮醋酸盐、炔诺酮对映体或未指定）。adjIRR，调整后的发病风险率；adjHR，调整后的危险比。∗分析显示P（P）==========================================================================================================0.05（标记也显示为红色）。†Cox模型的估算取自稍微更新的分析，该分析控制了无保护性行为的总数。^莫里森亚分析的未公布估计等。[26]荟萃分析，仅限于使用以前未用于发布激素避孕方法和HIV感染风险估计值的数据库进行的汇总分析。¥针对稍有不同的混杂因素调整了不同的统计模型。§按注射类型分类的未公布估计数。

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在12项研究中，使用储备醋酸甲羟孕酮（或未指定的注射用）与不使用激素避孕和HIV感染进行比较，这些研究被认为是信息丰富的，但具有重要的局限性。

误差条显示95%置信区间。研究按风险估计大小递减的顺序安排。图表不显示边际结构模型的估计值，除非使用此类模型导致关于统计显著性的不同结论；在这种情况下，两个模型的估计值显示在一行上（也由括号标识）。adjIRR，调整的发病风险率。注：限制所有库存醋酸甲羟孕酮或未指定注射剂的数据，因为未指定注射器的估计值可能主要包括DMPA。adjHR，调整后的危险比。∗分析显示P（P） = 0.05（标记也显示为红色）。†Cox模型的估算取自稍微更新的分析，该分析控制了无保护性行为的总数。^莫里森亚分析的未公布估计等。[26]荟萃分析，仅限于使用以前未用于发布激素避孕方法和HIV感染风险估计值的数据库进行的汇总分析。¥针对稍有不同的混杂因素调整了不同的统计模型。§按注射类型分类的未公布估计数。

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在六项研究中，使用炔诺酮对映体与不使用激素避孕和HIV感染进行比较，这六项研究被认为信息丰富，但具有重要局限性。

误差条显示95%置信区间。研究按风险估计大小递减的顺序安排。图表不显示边际结构模型的估计值。adjIRR，调整后的发病风险率；adjHR，调整后的危险比。^Morrison子分析的未公布估计等。[26]荟萃分析，仅限于使用以前未用于发布激素避孕方法和HIV感染风险估计值的数据库进行的汇总分析。§按可注射类型分类的未公布估算。

面对面的研究被视为信息丰富，但有重要局限性

在之前的审查中没有进行面对面的比较研究[1]. 两项新纳入的头对头研究均被视为IBWIL（表​（表11和​和2）2) [26,30]. 两者均报告使用DMPA与使用NET-EN相比，HIV感染风险显著增加（adjHR:1.32和1.41）[26,30]. IPD荟萃分析还比较了每种可注射药物与COC，报告DMPA与COC的风险显著增加（adjHR:1.43，95%CI:1.23-1.67），NET-EN与COC之间的风险临界非显著增加：adjHR 1.30（0.99-1.71）（图。​（图6）6) [26].

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在两项研究中，荷尔蒙避孕方法和艾滋病病毒获取在面对面的研究中被认为是信息丰富的，但具有重要的局限性。

误差条显示95%置信区间。在每个比较组中，研究按风险估计大小的递减顺序排列。adjHR，调整后的危险比。∗分析显示P（P） = 0.05（标记也显示为红色）。

荟萃分析

十项估计值，来自九项已发表的研究，这些研究使用了DMPA特异性估计值与未使用激素避孕法的比较[21,27,39,42,47,51,53,55,56]以及对IPD元分析中先前未发布信息的子分析[26]我们对DMPA对HIV感染的影响进行了荟萃分析（附录D，图5）。总体效果估计值为1.40（95%CI:1.23-1.59）我20%，表明数量异质性最小。

效果修改

一项研究报告，年轻女性（18-24岁）使用DMPA和口服避孕药的HIV风险增加，但老年女性没有[52]; 8项研究报告了年龄无影响的改变[21,27,29,39,42,47,51,56]; 大多数研究报告单纯疱疹病毒2型（HSV-2）状态对其无影响[21,29,39,42,51]然而，有两种报道的效果改变方向相反[其中一种观察到HSV-2血清阴性女性DMPA感染HIV的风险更高（Morrison等。[52])另一组观察到HSV-2血清学阳性女性（Noguchi）使用DMPA（与NET-EN相比）感染HIV的风险更高等。[30]).]. 两项研究报告研究地点的改造没有影响[21,30]，其中一位报告称，与津巴布韦相比，乌干达地区口服避孕药和DMPA的风险更大[53]. 一项针对血清不一致夫妇的研究报告称，对生殖器溃疡、炎症、基线时HIV阳性伴侣的病毒载量或生育意愿没有任何影响[27]. 另一项研究报告称，基线时报告的避孕套使用、参与者的行为风险或流行的衣原体或淋病没有影响[53].

在IPD荟萃分析中，利用所有18项研究（其中一些也包括在我们的综述中）的信息进行了疗效调整评估。在年龄（15–24岁vs>25岁）、基线时HSV-2状态或人群中HIV发病率（低vs高）方面，没有任何与任何方法相互作用的证据[26]. 东非（adjHR:1.58，95%CI:1.19-2.09）使用COC，但南非或南部非洲没有，东非和南非使用DMPA（adjHR:2.09，95%CI:0.68-2.80；adjHR:0.30，95%CI:1.11-1.53），但南部非洲则没有，HIV风险增加。与未从事交易性性工作的人群相比，报告从事交易性色情工作的人群感染COC的HIV风险增加（adjHR:1.51，95%CI:1.09-2.10），在研究人员认为方法偏差风险较低的研究中观察到较小的点估计值：DMPA的adjHR:1.22（95%CI:0.99–1.50），NET-EN的adjHR:0.67（95%CI:0.47–0.96）。表​表3三详细说明了IPD荟萃分析研究者如何定义与我们的质量标准相比更低的偏倚风险。

表3

在系统评价和荟萃分析中纳入出版物和数据库并对其进行质量评级，以评估注射药物（与不使用激素避孕措施相比）与女性感染艾滋病毒风险的关系。

当前系统综述和荟萃分析拉尔夫等。[19]荟萃分析布林德等。[20]荟萃分析（纵向数据）莫里森等。[26]IPD荟萃分析
工具书类内含物、质量评级包含包含纳入/排除理由、质量评级和理由
已发表的带有注射药物和HIV感染风险评估的手稿舱壁等。(1994) [40]○○●不符合入选标准；随访>间隔6个月
Ungchusak公司等。(1996) [62]○○●不符合入选标准；不是撒哈拉以南非洲
基尔马克斯等。(1998) [46]○○○不符合入选标准；不是撒哈拉以南非洲
卡皮加等。(1998) [44]○○○不符合入选标准；随访时间间隔>6个月
基德加武等。(2003) [45]○●●不符合入选标准；随访时间间隔>6个月
拜登等。(2007) [39]（更新[77], [54])●●●○A类
迈尔等。(2007) [56]● （估计6个月）●●○A、 B、C类
克莱因施密特等。(2007) [47]●●●○A、 B类
库姆文达等。(2008) [48]○○●○B类
骨折分类等。(2009) [60]○○●○B类
莫里森等。(2010) [52]（重新分析[53])●●●●
费尔德布卢姆等。(2010) [41]○○●不符合入选标准；没有避孕方面的纵向数据
里德等。(2010) [58]●●●不符合入选标准；>5%的暴露数据缺失
赫夫隆等。(2012) [42,43]●●●●
莫里森等。(2012) [55]●●●●
Wand和Ramjee（2012）[31]由替换[21]● 重复[21]● 重复项[21]由替换[21]
麦考伊等。(2013) [51]●●●●
卢塔洛等。(2013) [50]○○δ不符合入选标准；随访时间间隔>6个月；meta分析数据集关闭后发布
卡皮加等。(2013) [24]一○δδ●
克鲁克等。(2014) [21]一●●●○B类
墙壁等。(2015) [27]一●†††
麦金农等。（2015年）[25]一○†††
拜恩等。(2016) [28]一○†††
巴尔库斯等。(2016) [29]一●†††
莫里森数据等。[26]没有专门评估HC-HIV的相关出版物考尔等。(2004) [32]一●††○A、 B类
瓦莱利等。(2007) [33]一●††○A类
Delany-Moretlwe和Rees（2010年）[34]一●††○A、 B类
麦格拉思等。(2014) [35]一●††○C、 D类
凡德提特等。(2011) [36]一●††○A类
阿卜杜尔·卡里姆等。(2010) [37]一●††○D类
范·达姆等。(2012) [17]一●††○D类

● 包括在分析中并排名为：“信息丰富但有重要局限性”（在当前系统审查中）或“偏见风险较低”（在Morrison中等。[26])；在Ralph中表示“包含”等。[19]或盐水等。[20]. ○包括在分析中，并被列为“不太可能告知主要问题”（在当前的系统审查中）或“偏倚风险更高”（在Morrison中等。[26]); 表示Ralph中“未包含”等。[19]或盐水等。[20]. δ未规定未包含的原因†可能在meta分析数据集关闭后（Morrison 2015）或搜索策略结束后（Brind）发布等。[20]和拉尔夫等。[19]). A： <80%的保留率。B： 未测量以下一个或多个变量：怀孕状态、性交频率、婚姻状态/与伴侣生活或交易性行为。C： 避孕方法测量的频率低于每3个月一次。D： 非激素避孕对照组<10%。

一为本次系统审查确定的新信息。

讨论

总体结果解释

在我们2014年的审查中，目前的数据并不表明使用口服避孕药的女性感染艾滋病毒的风险增加[1]. 极为有限的数据并不表明左炔诺孕酮植入物使用者感染艾滋病毒的风险在统计学上显著增加；没有关于依托诺孕酮植入物的数据。2014年，五项被认为是IBWIL的研究中的一项表明，使用NET-EN注射物感染HIV的风险增加[31]. 在这次更新的综述中，该研究被同一数据集的更大、更复杂的分析所取代[21]并且不再观察到艾滋病毒风险增加。因此，目前可用的注射用NET-EN的数据并不表明与女性感染艾滋病毒有关。

尽管对观察数据混淆的担忧仍然相关，但关于注射用DMPA使用的最新证据增加了对与HIV感染潜在因果关系的担忧。12项研究考虑了IBWIL评估DMPA或非分离注射剂与不使用激素避孕的比较；四五个（取决于所考虑的统计模型）报告的艾滋病毒感染风险在统计学上显著增加，从Cox模型的adjHR 1.45到2.04不等（或MSM模型的2.19）。在四项新纳入的研究中，有两项报告了统计上显著的风险增加（adjHR:1.45和1.69），包括一项非常大的研究[21]以及大型IPD元分析的子分析[26]. 一项针对血清不一致夫妇的小型研究[27]报告了adjHR 1.34的无显著性估计值，一项杀微生物剂试验的数据也有adjHR1.17的无显著估计值，但在注射剂之间没有分解[29]. 与激素避孕与不使用激素避孕研究相比，最近才进行了面对面比较，未测量或残留的行为差异可能不会造成太大的混淆，尤其是当头对头研究中比较的各组使用不同类型的相同给药方法时（即注射DMPA与注射NET-EN）[30]. 一项对VOICE数据的直接分析报告称，与NET-EN用户相比，DMPA用户感染HIV的风险增加了41%[30]. 在IPD荟萃分析中[26]与使用NET-EN或COC相比，使用DMPA与感染HIV的风险显著增加30-40%。将NET-EN与COC用户进行比较表明，使用NET-EN的风险更高，尽管在P（P）小于0.05(P（P） = 0.055）。尽管在任何观察性研究中都不能排除残留的混杂因素，但最近发表的几项研究表明，DMPA使用者感染HIV的风险增加，除了观察性外，几乎没有什么局限性（表​（表22).

最近的分析反驳了一个假设，即激素避孕药使用者使用避孕套的差异性过度报告解释了在一些研究中观察到的激素避孕药使用与HIV感染之间的联系[64]. 然而，可能仍然存在某些混淆因素是DMPA用户特有的。在南非（同时使用DMPA和NET-EN注射剂），研究表明，女性对DMPA和NET-EN的认知不同，提供者可能会优先为特定的亚群开出不同的注射类型，这可能会导致针对注射类型的混淆[30,65,66]. 尽管超出了本次审查的范围，但也必须考虑与DMPA和HSV-2收购相关的新证据[67,68].

综上所述，新证据表明，人们更加担心DMPA的使用与HIV感染之间的联系可能无法通过混淆或其他方法学问题得到充分解释。相比之下，新获得的其他可靠证据表明，其他激素避孕方法（口服避孕药、NET-EN和植入物）没有显著相关性。如果DMPA和HIV感染风险之间的关联是因果关系，那么包括我们自己的荟萃分析表明，危险比可能增加1.5或更低。

关于这一问题的流行病学证据的质量随着时间的推移而提高。几项新发表的研究使用了最新的分析建议[13]或其他创新的分析技术。例如，Crook等。[21]莫里森对统计方法进行了特别彻底的探索，并结合了多重敏感性分析来评估其发现的稳健性等。[26]在仔细进行的IPD荟萃分析中提供了大量新数据，Noguchi等。[30]调查了另一个比较组（NET-EN用户）。

三项新发表的荟萃分析的方法学贡献各不相同。除了纳入我们综述的IPD荟萃分析之外[26]，两项荟萃分析[19,20]在我们的系统评价中使用了已经作为主要研究纳入的数据（因此，除了本评价中已经包含的信息之外，没有添加任何其他信息）。尽管所有三个荟萃分析报告的DMPA的简要估计值与我们自己的相似（危险比1.4–1.5），但排除的荟萃分析中有一个没有对研究质量进行评估，并且包括一些方法学上有严重局限性的研究[20]这在观测数据的荟萃分析中引起了特别关注（表​（表3）三) [69]. 两者均排除荟萃分析[19,20]双重计数[70]包含Wand和Ramjee的数据[31]和弯钩等。[21]. 我们对DMPA进行了荟萃分析估计，但鉴于观测数据的荟萃分析可能存在虚假精度，建议谨慎解释这些结果[71]. 这个我2我们的meta分析表明，统计异质性最小，但研究人群和方法之间的质量差异仍然是一个重要的考虑因素[16]. 也就是说，尽管纳入了略有不同的成分研究，但所有四项荟萃分析的估计值都是相似的[26].

限制

以前的综述已经讨论了有关这一文献的主要方法学考虑因素，包括混淆的可能性、频率和变量测量的准确性、与“直接”和“总体”效应相关的考虑因素、发表偏见的可能性以及个别研究的局限性，例如，一些研究未能按特定激素含量或配方进行分类（例如，大多数评估口服避孕药的研究未能按COCs或POPs进行分类）[1,72]. 我们的研究质量框架必然是主观的，我们鼓励继续讨论如何最好地评估这一证据体系中的研究质量。

结论

目前还没有关于妇女使用避孕贴片、避孕环或激素宫内节育器和艾滋病毒感染的数据。对于植入物，与左炔诺孕酮植入物有关的数据非常有限，并不意味着风险增加，但需要更多信息。相比之下，有更多的数据可用于口服避孕药，并且总体上是令人放心的。越来越多的研究评估了注射用NET-EN，尽管数据仍然有限，但总体上是可靠的。对于注射用DMPA，尽管有一些新的，高质量的研究没有报告HIV感染风险在统计上显著增加，其他新数据，包括直接比较DMPA和NET-EN的研究，往往会加强对DMPA的担忧。如果DMPA和HIV感染风险之间存在因果关系，数据表明危险比可能增加1.5或更低。一些新的研究使用了最近提出的分析建议或其他创新的方法[13]尽管与所有观测数据一样，不受控制或残留混杂的可能性仍然存在。越来越多的证据表明，其他激素避孕方法，包括NET-EN等其他注射剂，与DMPA特定的研究结果形成了对比。下一个重要步骤是世卫组织确定这些担忧是否值得重新考虑DMPA全球指南。模型研究有助于了解不同流行病学背景下各种政策应对措施对健康的净影响，包括艾滋病毒风险、产妇死亡率和发病率，以及替代避孕和艾滋病毒预防方法的使用[2,73–76].

致谢

我们感谢Sharon Achilles在描述潜在生物机制方面所作的深思熟虑的投入，并感谢所有提供了有关分析的额外信息的研究人员。世卫组织为编写本系统审查提供了支持，并支持编写小组参加2015年10月在瑞士日内瓦举行的工作会议。D.J.W.的部分资金由NIH DP2-HD-08-4070提供。审查独立于世卫组织指南制定过程进行；结论代表了作者的独立意见。本文的调查结果和结论不一定反映捐赠者的立场和政策。

作者的角色：世界卫生组织（J.N.K.和P.S.S.）提出了进行这一系统性审查更新的想法。C.B.P.领导进行了系统审查，包括进行系统的文献检索和起草手稿。C.B.P.、K.M.C.和P.C.H.筛选了标题、摘要和全文手稿，以确定研究纳入。S.J.P.进行了统计荟萃分析。所有合著者（C.B.P.、K.M.C.、P.C.H.、S.J.P.、T.C.、J.N.K.、D.J.W.和P.S.S.）都参与了研究问题的制定、质量标准的制定、研究信息的提取和研究质量的评估、数据的解释，以及对手稿的撰写和编辑做出了贡献。

免责声明：本报告中的调查结果和结论均为作者的调查结果，并不一定代表古特马赫研究所、疾病控制和预防中心、世界卫生组织、国家卫生研究院或作者所属的其他机构的官方立场。

利益冲突

2011年至2014年间，C.B.P.在美国国际开发署工作，领导了之前关于这一主题的系统审查，并参与了考虑ECHO试验的初步讨论。P.C.H.担任ECHO协议潜在资助者的审查员，告知他们的资助决定。S.J.P.参与了ECHO试验的开始。T.C.、J.N.K.和P.S.S.是ECHO试验联合体的现任成员。我们认为，参与这些活动并不影响我们在本次系统审查中的工作。K.M.C.和D.J.W.没有什么要申报的。

补充材料

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工具书类

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文章来自艾滋病（英国伦敦）由提供Wolters Kluwer健康