柳叶刀神经病学。作者手稿；2017年8月1日PMC提供。
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老年人脑血管疾病与阿尔茨海默病痴呆和认知功能的关系：一项交叉研究
，医学博士，1,2 ，博士，1,2 ，博士，1,2 ，医学博士，1,2和，医学博士1,2,三
佐伊·阿瓦尼塔基斯
1伊利诺伊州芝加哥拉什大学医学中心拉什阿尔茨海默病中心
2伊利诺伊州芝加哥拉什大学医学中心神经科学系
安娜·W·卡普阿诺
1伊利诺伊州芝加哥拉什大学医学中心拉什阿尔茨海默病中心
2伊利诺伊州芝加哥拉什大学医学中心神经科学系
Sue E.Leurgans女士
1伊利诺伊州芝加哥拉什大学医学中心拉什阿尔茨海默病中心
2伊利诺伊州芝加哥拉什大学医学中心神经科学系
大卫·A·贝内特
1伊利诺伊州芝加哥拉什大学医学中心拉什阿尔茨海默病中心
2伊利诺伊州芝加哥拉什大学医学中心神经科学系
朱莉·施奈德
1伊利诺伊州芝加哥拉什大学医学中心拉什阿尔茨海默病中心
2伊利诺伊州芝加哥拉什大学医学中心神经科学系
三伊利诺伊州芝加哥拉什大学医学中心病理学系
1伊利诺伊州芝加哥拉什大学医学中心拉什阿尔茨海默病中心
2伊利诺伊州芝加哥拉什大学医学中心神经科学系
三伊利诺伊州芝加哥拉什大学医学中心病理学系
通讯作者：Zoe Arvanitakis，医学博士，MS，拉什阿尔茨海默病中心，拉什大学医学中心，600 s.Paulina Ave，Suite 1020，Chicago，IL 60612
本手稿版本根据CC BY-NC-ND 4.0许可证提供。
- 补充资料
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摘要
背景
关于脑血管疾病、痴呆和认知方面的病理数据很少。这项横断性研究在一大群来验尸的老年人中，检查了脑动脉粥样硬化和小动脉硬化神经病理学与可能和潜在的阿尔茨海默病（AD）痴呆症和认知功能水平之间的关系。
方法
1143名老年女性或男性（死亡年龄中位数=88.8岁；42%患有AD痴呆）接受了年度临床评估，并同意在死亡时进行脑部尸检，作为两项老龄化队列研究之一。临死前的神经心理学数据被用于创建全局认知和认知领域的总结度量。所有年份的数据用于确定是否存在AD痴呆的临床综合征。系统神经病理学评估记录了大脑大（动脉粥样硬化）和小血管疾病（小动脉硬化）的严重程度。使用校正了人口统计学、总体和微观缺陷以及AD病理学的回归分析，我们检查了血管疾病严重程度与可能发生AD痴呆的几率以及认知水平之间的关系。
调查结果
445例（39%）受试者出现中重度动脉粥样硬化，401例（35%）出现小动脉硬化。中度至重度动脉粥样硬化（OR=1.33；95%CI:1.11-1.58）和小动脉硬化（OR=1.20；95%CI：1.04-1.40）患者AD痴呆的几率较高。动脉粥样硬化与整体认知得分较低（估计值=−0.10，SE=0.04；p=0.00096）和四个认知领域（情节记忆、语义记忆、知觉速度和视觉空间能力；均p<0.019）相关，但与工作记忆无关（p=0.21）。动脉硬化与整体认知得分较低（估计值=−0.10，SE=0.03；p=0.0015）和四个领域（均p<0.046）相关，视觉空间能力存在临界/非显著关联（p=0.052）。控制APOEε4和血管危险因素的分析结果没有改变。
解释
脑动脉粥样硬化和小动脉硬化每增加一级，AD痴呆的发病率就增加20-30%，并且与大多数认知领域得分较低有关。考虑到AD和梗死病理以及血管因素后，相关性仍然存在。脑血管病变可能是AD痴呆的一个未被认识的危险因素。
关键词：脑血管病、病理学、脑、动脉粥样硬化、流行病学、认知、痴呆、阿尔茨海默病
介绍
脑血管疾病在老龄化中非常常见，并与不良健康结果相关，2012年中风被确定为世界第二大死亡原因。1研究已经一致表明，脑血管疾病，包括神经影像学和神经病理学上的疾病，降低了痴呆症临床表现的阈值。2事实上，中风及其主要病理基础，即脑梗死，是痴呆和认知功能障碍的既定危险因素，病理学研究中，大体和微观梗死都与痴呆有关。2对于其他脑血管疾病，特别是动脉粥样硬化和小动脉硬化的作用知之甚少。现有数据表明，大血管疾病，尤其是动脉粥样硬化，可能增加痴呆的风险，更具体地说，阿尔茨海默病（AD）痴呆，三然而，以往对动脉粥样硬化的研究大多集中于体内数据，这些数据无法控制微梗死和AD病理学的介导或混杂效应。此外，以前的研究侧重于颅外血管疾病的成像，无法阐明颅内血管，尤其是小血管在痴呆症中的潜在作用。关于血管疾病和认知系统之间的联系，也几乎没有数据。与梗死研究类似，动脉粥样硬化的体内研究表明，与记忆系统相比，涉及执行功能和处理速度的认知系统似乎受到特别影响。4,5而且，我们还没有发现任何关于小动脉硬化和认知系统的研究。
脑血管仍然很难在体内进行评估，对前瞻性随访的老年人进行尸检是直接评估脑血管病变并确定其与痴呆关系的有用工具。6–10然而，很少有研究对脑血管疾病和认知进行了研究，我们也不知道之前发表的任何研究是否将这些病理学与特定认知系统的基于表现的测量相关联。
本研究探讨了两种常见的衰老脑血管病变与AD痴呆和认知的关系。受试者包括1143名死亡和尸检的女性和男性，参与了两项衰老临床病理队列研究之一。入选的受试者没有痴呆症，他们接受了详细的年度临床评估，包括认知功能评估和痴呆状态分类。在死亡时，对大脑的神经病理学评估记录了脑血管病理的严重程度，以及关于衰老的常见神经退行性和血管病理的其他数据。我们使用整体认知和五个独立认知领域的综合测量，测试了动脉粥样硬化和小动脉硬化这两种脑血管病变是否与更高的可能或潜在AD痴呆发病率以及较低水平的死亡前认知功能相关。我们还检查了相关性是否独立于AD和梗死病理，或受APOEε4和血管危险因素的影响。
方法
这项横断面研究遵循STROBE声明中提出的建议，并根据该声明进行报告。
学科
研究对象是一项前瞻性的、基于社区的临床病理老龄化队列研究的参与者，该研究包括宗教秩序研究或拉什记忆与老龄化项目。这两项队列研究都得到了拉什大学医学中心机构审查委员会的批准。方法在别处发布，并在此处进行总结。11,12这两种研究设计遵循基本相同的方法，包括招募、生物样本和数据收集，从而促进了数据的组合，以检查老化大脑中临床和病理因素的关系。在登记时，每个受试者同意接受年度临床评估，并签署解剖赠与法案，同意在死亡时捐献大脑。这两项研究的随访和尸检率都很高，超过80%。
宗教秩序研究于1994年开始招收参与者。迄今为止，已有1285名天主教修女、牧师和兄弟接受了基线临床评估，包括详细的神经心理学测试（见下文）。排除在研究过程中退出的2名受试者后，其余受试者中有694人死亡，其中640人已接受尸检（92%的尸检率）。前586名受试者的完整神经病理学数据（包括在这里的分析中）可用于无痴呆或AD痴呆受试者，这是进行本研究所必需的。
拉什记忆与衰老项目始于1997年，迄今已有1771名参与者接受了基线临床评估。其中，11人退出研究，750人死亡，614/750名死亡受试者接受了脑部尸检（82%的尸检率）。本研究分析了前557名无痴呆症或AD痴呆症且有完整神经病理学数据的受试者。
临床数据
所有基本组成部分的统一和结构化基线和年度临床评估都是相同的，包括病史、以神经检查为重点的体检和详细的神经心理测试，如前所述。11,12所有数据均通过布莱斯系统（威斯特）输入笔记本电脑。
在每次临床评估时进行的神经心理测试包括一组标准化的测试，包括之前公布的各种不同能力的测试。13除了迷你心理状态测试外，还有17项认知测试，这些测试被总结为五个认知领域的综合测量和全球认知总分（基于所有测试）。13使用了七项测试来创建情景记忆的测量值，三项测试用于语义记忆，三项检测用于工作记忆，两项检测用于感知速度，两项测试用于视觉空间能力。这些总结性措施减少了天花板伪影和其他测量误差来源，并已在我们之前的许多研究中使用。11,12所有数据都由一位神经心理学家进行了审查，他对前几年收集的数据一无所知。为了研究脑血管疾病与认知功能的关系，我们在初步分析中使用了最接近死亡的认知数据。
具有痴呆症专业知识的临床医生审查了给定年份的临床数据，对之前收集的数据视而不见，以便按照公布的建议，按痴呆状态对每个参与者进行分类。14在参与者死亡时，一位具有痴呆专业知识的董事会认证神经学家（作者ZA和DAB）对所有病理数据都不了解，审查了整个研究年的临床数据，以对接近死亡的痴呆状态进行分类。在本研究中，我们根据已公布的阿尔茨海默病（AD）痴呆诊断标准，使用了一种二分法结果测量方法来评估是否存在可能或可能的阿尔茨瓦默病（AD）痴呆。11,12,14术语“AD痴呆”是指AD的临床综合征以及那些可能患有AD痴呆的患者。这种命名是两分的，没有使用生物标记物。
临床评估包括抽血，根据之前的报告，从中得出APOEε4数据，15并记录血管危险因素，包括高血压、糖尿病和吸烟，从中计算出存在的血管危险因素数量。
神经病理数据
正如之前公布的那样，每个尸检的大脑都接受了系统的神经病理学评估，而不考虑临床数据。16简单地说，我们对常见的年龄相关性疾病进行了统一的大体和组织学评估，包括对脑血管疾病的详细评估。
脑血管疾病在大血管和小血管中均有记载。17,18动脉粥样硬化是指大动脉壁中脂质、血浆蛋白和钙沉积（斑块）的节段性或环向内膜下积聚，通过肉眼观察威利斯环内的血管进行评估。血管包括椎动脉、基底动脉、大脑后动脉、大脑中动脉和大脑前动脉及其近端分支。根据每根动脉的受累程度和受累动脉的数量，使用半定量量表对严重程度进行分级，从0（无动脉粥样硬化）到6（严重动脉粥样硬化，所有可见的大动脉受累或一根动脉完全闭塞）。动脉硬化是指小血管壁同心透明增厚，重点是小于50微米的小动脉。通过使用前基底神经节（尾状体、壳核、苍白球和内囊）的H&E染色切片，组织学检查记录了动脉硬化。严重程度也根据血管壁增厚进行分级，范围从0（无小动脉硬化）到7（完全小血管闭塞），如其他地方所述。18在本研究的分析中，两种血管病变的严重程度被分为四个级别进行初步分析（不存在、轻度、中度和重度），在其他一些分析中，被分为两个级别（中度到重度，与不存在到轻度）。
神经病理学数据还包括对其他常见脑血管疾病和神经退行性疾病的系统评估，并已在其他地方发表。11,12总之，大体检查确定了大体（宏观）梗死，并按数量、体积（mm）分类2)然后用H&E对每个梗死灶进行解剖和显微镜检查，并按年龄（慢性、亚急性、急性）进行分类。16在石蜡包埋并用H&E染色的九个脑区的区块中发现了微梗死，即肉眼无法看到且只能在显微镜下识别的梗死。19还记录了微梗死的位置和年龄。在本研究中，只考虑了慢性粗大和微梗死，所有梗死变量被分为存在（一个或多个）和不存在（无，作为参考组）。
除了脑血管疾病病理学外，还可以获得神经退行性疾病病理学数据。连续的整体AD病理评分考虑了1mm处的神经炎斑块、弥漫性斑块和神经纤维缠结的计数2内嗅、海马、额叶中叶、颞叶中叶和顶叶下皮质的切片，用改良的银染法检测密度最大的区域。15AD的病理诊断数据也可用。路易体病理学测量基于α-突触核蛋白免疫染色中是否存在路易体。20
分析方法
对整个组受试者的人口统计学、临床和神经病理学特征进行描述性统计，然后对患有和不患有AD痴呆的受试者进行统计。用Spearman秩相关系数量化脑血管病变与年龄的相关性。我们研究了脑血管病理与AD痴呆（AD临床综合征，包括可能或可能患有AD痴呆的受试者）的临床结果和认知功能的关系。研究中的分析包括调整相关人口统计学（死亡年龄、性别和教育程度）和神经病理学变量（大梗死、微梗死、AD病理学和路易体病理学）的术语。除非<0.0001，否则统计显著性采用标称阈值p<0.05，p值用两个有效数字报告。在AD痴呆的初步分析中，我们使用logistic回归模型，根据动脉粥样硬化和小动脉硬化的严重程度（在一个模型中使用两个血管术语）来检查AD痴呆（结果）的可能性。在该模型中，主要预测指标是两种血管病变（轻度、中度和重度）的严重程度，无血管病变作为参考组。二次分析检查APOEε4等位基因（一个或两个等位基因）或血管危险因素是否影响结果（至少一个是高血压、糖尿病或吸烟）。单独的二次分析提供了根据死亡年龄、任何脑梗塞（大体或显微镜下）和AD病理学（首先使用总体AD病理学测量；然后使用AD高和中等可能性与低可能性和无AD的病理诊断）对血管疾病的影响修正的测试。对于这些测试，我们在三个分析中分别添加了两个额外的术语，一个术语用于通过感兴趣的变量（例如，死亡时的年龄）进行动脉粥样硬化的相互作用，另一个术语则用于通过相同的变量进行动脉硬化的相互作用。
由于认知功能是一个复杂的结构，具有一系列功能类型（如领域）和功能/损伤水平，除了检查AD痴呆的可能性外，本研究还旨在检查血管病理学与不同认知领域中临终认知水平的关联。对于认知功能的初步分析，我们使用了一组六个线性回归分析来检查血管病理学与整体认知水平（一个结果）和五个独立认知领域（五个结果）的认知功能之间的关系。这六个模型中的每一个都包含与AD痴呆结果的初步分析中相同的九个术语：死亡年龄、性别、教育程度、严重梗死、微梗死、AD病理学、路易体病理学、动脉粥样硬化和小动脉硬化。使用标准诊断方法和残差图形检查来验证统计模型的假设。为了研究APOEε4和血管危险因素对血管疾病与认知的关系的影响，以及死亡时年龄、任何梗死和AD病理改变的影响，我们遵循了AD痴呆分析概述的方法。最后，我们进行了额外的敏感性分析，以确定临近死亡的痴呆症的严重程度是否影响结果。
我们评估了模型是否违反了核心模型假设，并对数据进行了图形分析。所有分析均采用SAS 9.3版编程（SAS Institute Inc，Cary，NC）。
资金来源的作用
该研究的资助者在研究设计、数据收集、数据分析、数据解释或报告撰写中没有任何作用。通讯作者可以完全访问研究中的所有数据，并对提交出版的决定承担最终责任。
结果
人口统计学、临床和神经心理学特征
纳入研究的1143名受试者的人口学、临床和神经病理学特征如表所示在所有受试者中，血管病变是常见的，近40%的受试者存在中度至重度动脉粥样硬化，35%的受试对象存在小动脉硬化，19%的受试人员（221/1143）的两种血管病变均为中度或更严重。动脉粥样硬化和小动脉硬化相互关联（rs=0.30，p<0.0001）。我们还发现了两种血管病变与年龄的相关性，两者都有r秒=0.15，p<0.0001。与那些没有痴呆症的人相比，可能患有或可能患有AD痴呆症的受试者（478/1143；42%）年龄更大，更有可能是女性，有APOEε4等位基因，临终时认知得分更低，血管和AD病理更严重（所有p值均<0.026）。1143名受试者中1069名（94%）的认知数据完整（17项神经心理学测试中无任何缺失数据）；44人（4%）在一次测试中缺失数据；剩下的（2%）在多个测试中缺少数据。补充数据关于用于创建全局认知评分的神经心理学测试，请参见附录血管疾病（动脉粥样硬化和小动脉硬化）在AD痴呆患者和非AD痴呆患者中的分布如图所示这一数字表明AD痴呆患者中有较高比例的人患有血管疾病。
在患有和不患有AD痴呆的受试者中分别显示有梗死和无梗死的脑血管疾病的分布
图例：大脑血管疾病（动脉粥样硬化和小动脉硬化）的分布在左侧面板中显示为非痴呆患者，在右侧面板中显示了AD痴呆患者。饼图的每一个楔形显示了患有或不患有动脉粥样硬化、小动脉硬化和/或梗死的受试者的比例，百分比显示在外围。动脉粥样硬化和小动脉硬化（彩色）在中度或更严重时被认为存在。如果在神经病理学评估中检测到任何梗死，无论是严重梗死还是微梗死，则认为存在梗死。每种血管类型中同时患有梗死的受试者比例以黑色对角线（阴影）表示。注意，与没有血管疾病的患者相比，AD痴呆患者中血管疾病患者的比例有所增加。
表1
| 无痴呆症（n=665） | AD痴呆患者（n=478） | 总计（n=1143） |
|---|
| 人口统计学 | | | |
| 死亡年龄，年 | 87.7 (83.0, 91.8) | 90.3 (86.2, 94.3) | 88.8 (84.4, 93.0) |
| 女性，n（%） | 411 (62 %) | 326 (68 %) | 737 (64 %) |
| 教育程度，年 | 16 (13, 19) | 16 (13, 18) | 16 (13, 19) |
| 临床 | | | |
| 载脂蛋白Eε4，n（%） | 123 (19 %) | 163（36%） | 286 (26 %) |
| 血管危险因素，n（%） | 485 (74 %) | 314 (68 %) | 799 (71%) |
| MMSE得分 | 28 (26, 29) | 14 (5, 20) | 25 (16, 28) |
| 整体认知得分** | −0.1 (−0.5, 0.2) | −1.8 (−2.6, −1.3) | −0.7 (−1.6, −0.01) |
| 从上次临床评估到死亡的时间，月 | 8.4 (4.8, 12.3) | 9.8 (5.0, 16.8) | 9.2 (5.0, 13.4) |
| 神经病理学 | | | |
| 血管病理学*** | | | |
| 动脉粥样硬化，n（%） | 226（34%） | 219 (46%) | 445 (39%) |
| 动脉硬化，n（%） | 206 (31%) | 195 (41%) | 401 (35%) |
| 脑梗塞 | | | |
| 存在严重梗死，n（%） | 186 (28%) | 207 (43%) | 393 (35%) |
| 存在微梗死，n（%） | 168 (25%) | 154 (32%) | 322（28%） |
| AD病理学 | | | |
| 全球得分**** | 0.4 (0.1, 0.8) | 1.0 (0.5, 1.5) | 0.6 (0.2, 1.1) |
血管疾病与AD痴呆的发病率
本研究的主要目的是检查脑血管病理与AD痴呆临床综合征的关系。我们发现动脉粥样硬化和小动脉硬化严重程度的每一级增加都与AD痴呆的发病率显著升高有关(). 动脉粥样硬化（OR=1.33）与小动脉硬化（OR=1.20）的相关性更强，并对年龄、AD病理学、大体和微损伤进行了校正。
表2
| 预测值 | 比值比（95%置信区间） | 第页价值 |
|---|
| AD病理学 | 4.40 (3.45–5.61) | <0.0001 |
| 严重梗死 | 1.63（1.21–2.20） | <0.0014 |
| 微梗死 | 1.31 (0.96–1.78) | 0.084 |
| 动脉粥样硬化 | 1.33 (1.11–1.58) | 0.0020 |
| 动脉硬化 | 1.20 (1.04–1.40) | 0.016 |
比较血管疾病与AD痴呆和严重梗死的相关性，表明中度动脉粥样硬化和重度小动脉硬化与严重梗死的影响相当（OR=1.63）。血管病理学对AD痴呆概率的影响如所示，面板A。
脑血管病变与AD痴呆和整体认知功能的关系
图例：顶面板（A）通过AD病理显示AD痴呆的可能性，显示梗死和脑血管病理的单独影响。下图（B）显示了AD病理与整体认知功能的关系，显示了梗死和脑血管病理的不同影响。
接下来，我们探讨了其他因素是否可以解释所观察到的血管疾病与AD痴呆的相关性。在这些二次分析中，我们首先控制APOEε4的存在。结果基本不变，动脉粥样硬化（OR=1.31；95%CI:1.11-1.57）和小动脉硬化（OR=1.21；95%CI:1.04-1.41）仍与AD痴呆的较高发病率相关。在另一个模型中，我们控制了血管危险因素（高血压、糖尿病和吸烟），同样，动脉粥样硬化（OR=1.32；95%CI:1.10-1.58）和动脉硬化（OR=1.19；95%CI:0.02-1.39）的结果相似。最后，四项额外的分析分别检查了1）年龄、2）任何梗死（大体或显微镜下）和AD病理学（使用3）整体测量和单独使用4）AD病理诊断中每一项的血管疾病相互作用。未发现相互作用（均p>0.25），这表明动脉粥样硬化和小动脉硬化与AD痴呆之间的联系并没有因年龄或痴呆的其他常见病理改变（梗死和AD）。
血管疾病与整体和领域特定认知功能水平
我们首先考虑了整体认知的结果，然后考虑了五个独立认知领域的结果，包括情景记忆、语义记忆、工作记忆、知觉速度和视觉空间能力。动脉粥样硬化和小动脉硬化的严重程度越高，整体认知得分越低(). 在考虑到痴呆症的人口统计学和其他常见血管和神经退行性病变后，血管疾病对较低的整体认知功能的附加影响如所示，面板B。在五个认知领域的类似模型中，我们发现这两种血管疾病与五个认知区域的功能得分较低有关，但动脉粥样硬化与工作记忆无关，小动脉硬化症与视觉空间能力之间存在边界性且无显著相关性().
表3
| 认知评分结果 | 估算（SE），第页价值 |
|---|
| 动脉粥样硬化 | 动脉硬化 |
|---|
| 全球认知 | −0.10 (0.04), 0.0096 | −0.10 (0.03), 0.0015 |
| 情节记忆 | −0.10（0.04），0.017 | −0.12 (0.04), 0.00090 |
| 语义记忆 | −0.11 (0.05), 0.018 | −0.10 (0.04), 0.013 |
| 工作记忆 | −0.05 (0.04), 0.21 | −0.07 (0.03), 0.045 |
| 感知速度 | −0.14 (0.04), 0.00080 | −0.12 (0.04), 0.0012 |
| 视觉空间能力 | −0.13 (0.04), 0.0080 | −0.07 (0.03), 0.052 |
进行二次分析，以评估其他因素是否会影响全球认知的结果。在两个单独的模型中控制APOEε4和血管危险因素并没有改变观察到的血管疾病与整体认知得分较低的相关性（所有p值均<0.087）。此外，单独使用AD的总体测量和病理诊断，血管疾病与年龄、任何梗死或AD病理学没有相互作用（所有八个相互作用项的p>0.15），这表明观察到的血管疾病与认知的关联不会被这些因素改变。
我们进行了额外的分析，以解决结果是否受到临近死亡的痴呆症严重程度的影响这一问题。首先，我们重复了分析（来自)但使用倒数第二次评估接近死亡（而不是最后一次）作为全球认知结果的衡量标准。其次，我们重复了分析，但排除了那些有严重认知障碍的人（排名后10位的人第个全球认知测量的百分位数）。这两组分析的结果与初步分析的结果一致()动脉粥样硬化和小动脉硬化的严重程度与认知功能低下有关（均p<0.040）。
讨论
在这项对1100多名社区老年人进行尸检的研究中，我们发现，中度或更严重的脑动脉粥样硬化和小动脉硬化都很常见，超过三分之一的受试者都观察到这两种疾病，每种血管病变的严重程度越高，可能和可能发生AD痴呆的几率就越高，这与梗死和AD病理学的影响无关。有趣的是，动脉粥样硬化和小动脉硬化都与一系列认知领域的总分较低有关，包括情节记忆、AD病理学特征以及感知速度（血管病理学特征）。
许多研究小组的科学工作现已确立了血管疾病，特别是脑血管疾病与痴呆（包括AD痴呆的临床综合征）和认知障碍之间的关系。2–10,21–23虽然有大量文献表明，颅外动脉粥样硬化（通常通过体内成像（如超声波）检测）与痴呆（包括AD痴呆）的高风险相关，三,21–23这些体内研究无法充分说明大动脉动脉粥样硬化与梗死下游效应的直接作用，尤其是那些小于3mm且常规神经成像未检测到的梗死；以及AD病理学的影响。事实上，动脉粥样硬化不仅与严重梗死有关，还与微梗死有关。18,24最近一项利用约600名老年人尸检数据进行的研究发现，颈内动脉狭窄>70%与痴呆症发病率加倍有关。25分析没有针对大体或微损伤进行调整，也没有针对其他常见的脑部病理学进行调整，无论是AD病理学还是小动脉硬化。很少有研究专门检查颅内血管。另一组的几项临床病理研究，包括20至100名受试者的小型研究和近400名受试人的一项研究，表明Willis循环中的动脉粥样硬化与痴呆相关，包括AD痴呆。6,8,10,26巴尔的摩老龄化纵向研究队列中的另一项对200名受试者的研究发现，颅内动脉粥样硬化的存在（约占队列的三分之二）与脑梗塞（包括微梗塞）相比，痴呆的发病率更高。9我们的研究证实了这些发现，并在几个重要方面推动了该领域的发展。我们发现，Willis循环中更严重的动脉粥样硬化对应于血管疾病严重程度每增加一级，AD痴呆的几率就增加约30%，即使考虑到小动脉硬化，并控制大体和微观梗死以及AD病理学。此外，还考虑了与痴呆症相关的其他常见因素。APOEε4和血管危险因素，如高血压和糖尿病，并不影响观察到的相关性。此外，年龄、梗死和AD病理学并没有改变脑血管疾病对AD痴呆的影响。此外，结果并未因AD病理诊断的存在与否而改变，这表明血管病理对认知障碍的影响与有或无AD病理生理过程的患者相似。鉴于一些研究中动脉粥样硬化与梗死、动脉粥样硬化与AD病理的关系，这些数据强烈表明动脉粥样硬化可能通过梗死或AD病理以外的机制直接导致脑功能损害（痴呆）。
人们对小血管疾病和痴呆症的作用越来越感兴趣。虽然微梗死的研究很常见，但我们还没有发现任何以前的研究将脑小动脉硬化与痴呆联系起来。我们的数据表明，病理检测到的小动脉硬化与AD痴呆的发病率较高独立相关（在这种情况下，动脉硬化严重程度每增加一级，发病率就会增加20%）。同样，这似乎与梗死和AD病理学的影响是分开的，在控制与痴呆相关的其他因素（包括APOEε4和血管危险因素）时，这一发现保持不变。痴呆的or不受年龄或其他常见神经病理学的存在/严重程度的影响。值得注意的是，尽管动脉粥样硬化和小动脉硬化之间存在关系，但两者都被认为是在同一模型中，并且被发现与AD痴呆独立相关。将大、小脑血管疾病与痴呆联系在一起的病理生理通路需要进一步描述。
由于痴呆症是沿着疾病谱发生的，并且通常从特定认知领域的更有限损伤开始，我们还想检查脑血管病理学与整体和特定认知功能的关系。这种检查可以早期发现和治疗损伤，临床区分AD与血管病理，并进一步阐明血管疾病导致痴呆的病理生理机制。迄今为止，血管疾病与认知相关的科学数据主要来源于外周和颅外血管系统的研究，并集中于动脉粥样硬化。这些数据一致表明，即使在没有痴呆症的人中，大脑外的动脉粥样硬化也与较低水平的认知和认知障碍有关。27–32此外，一项研究使用了47例脑血管疾病的尸检数据，对这些患者的临床痴呆分级（CDR）评分进行了回顾性测定。33作者发现，包括“动脉硬化/脂肪透明症”在内的脑小血管疾病与CDR评分呈负相关。我们还没有发现以前有任何研究探讨了脑血管与基于表现的认知测量之间的关系。我们的新数据表明，大脑动脉粥样硬化和小动脉硬化的严重程度越高，在基于表现的整体认知总结测量中，功能水平越低。这些发现独立于梗死和AD病理学，在控制APOEε4和血管危险因素时保持不变，并且不受年龄或其他病理学的影响。此外，我们检查了这两种脑血管疾病与五个不同认知领域的关系，发现动脉粥样硬化和小动脉硬化与几乎所有领域的低表现相关，包括记忆和感知速度。这表明脑血管疾病对认知的影响可能比预期的更广泛，与之相反的是，报告显示外周动脉粥样硬化与特定的执行功能和处理速度有关，而不是与记忆有关。4,5
脑血管疾病与AD痴呆临床综合征发病率较高以及一系列认知领域功能低下相关的机制尚不明确。事实上，血管危险因素研究在确定血管疾病与痴呆之间联系的潜在机制方面能力有限。在我们的神经病理学研究中，我们考虑了几种机制。一种机制可能是通过AD病理学本身，例如，如果脑血管病理学以某种方式阻碍了淀粉样β蛋白从大脑中的清除，并促进了这种蛋白质的积累和斑块的沉积。先前发表的关于脑血管和AD病理学的神经病理学研究结果喜忧参半，一些研究表明两者之间存在关联，而另一些则没有。24,33–35虽然我们在这里没有检查脑血管疾病与AD病理学的关系，但这增加了其他机制发挥作用的可能性，可能导致脑血管疾病降低AD临床表达阈值的效应。这种机制已被假设用于导致痴呆症的其他生物过程，包括糖尿病等血管性过程。36另一个机制是，脑血管疾病通过其他血管病变（最显著的梗死）增加痴呆。事实上，我们最近发现动脉粥样硬化和小动脉硬化均与微梗死相关，尤其是皮层下微梗死，微梗死与痴呆发病率增加和认知能力下降相关。18,19尽管如此，我们在这里报告的发现是在分析中将AD病理学、大梗死和微梗死作为协变量考虑后得出的。此外，AD病理学和梗死的存在并没有改变血管疾病与痴呆的关系。这些发现表明，脑血管疾病通过AD病理学或梗死以外的机制与痴呆相关。有趣的是，微梗死与血管疾病的认知能力没有密切关系，而大梗死包括统计模型。然而，考虑到大脑区域的采样有限，我们对微出血的评估可能无法捕捉到所有这些病理。微梗死和其他血管病变的作用需要进一步研究。事实上，其他血管病变，如白质病，尚未被考虑。因此，在未来对脑血管疾病、痴呆症和认知功能的研究中，包括血脑屏障的破坏、炎症、氧化应激等，需要检查这些和其他可能的机制（有关审查，请参阅37).
这项研究有几个局限性。首先，这是一项观察研究，并没有建立大脑病理学和功能之间的因果关系。事实上，大多数神经病理学研究都会检查相关性，但只能推断因果关系和机制。然而，这种局限性是大多数临床病理研究固有的，在缺乏脑血管疾病体内评估的情况下，这些设计是目前检测脑血管疾病，尤其是小血管疾病和人类痴呆症的唯一方法之一，强调临床病理研究在痴呆发病机制研究中的价值。此外，神经病理学研究已准备好考虑痴呆症最常见的全部原因，即AD病理学和血管疾病，包括微梗死，这些在死后很难检测到。为了确定脑血管疾病对痴呆症的独立影响，控制并寻找与这些病理学的相互作用是重要的考虑因素。第二，在我们的数据收集中，脑血管疾病的程度可能被低估，并且只检查了选定的血管系统区域，这对于仅限于威利斯圈的动脉粥样硬化评估来说是一个特别显著的弱点。第三，这项研究无法描述血管疾病与痴呆和低认知能力相关的机制。重要的是，我们没有评估白质疾病，但这种病理学可能在血管疾病与认知的关系中发挥作用。最后，虽然我们检查了年龄的混杂因素和效应修正，并考虑到痴呆的严重性进行了额外的分析，但我们不能排除这些因素和其他因素可能在血管疾病与痴呆的关系中发挥作用。
这项研究具有重要优势。Logistic回归分析是事件驱动的，该样本中的事件数量（AD痴呆）很大。38事实上，1143名受试者中共有478例AD痴呆事件，模型考虑了总共九个变量()，每个变量的事件数（EPV）比率为53。总样本量很大，患有和不患有痴呆症的受试者来自一项前瞻性、社区队列研究，随访和尸检率较高，增强了研究的有效性和研究结果的可推广性。此外，我们研究中的数据总体上非常完整，模型中至少包括94%（1143名受试者中的1077名）的受试者。未纳入模型的参与者没有年龄或性别差异（数据未显示）。临床评估提供了每年收集的详细的、基于表现的神经心理学测试数据，这些数据以整体认知和独立认知领域的测量值进行了总结，包括认知数据和濒临死亡的痴呆状态。此外，有两种不同但相关的脑血管疾病的神经病理学数据，分析考虑了严重程度，而不是当前与否的二分法测量。此外，神经病理学评估是在不考虑临床数据的情况下进行的，并记录了痴呆的已知常见病理学，包括梗死和AD病理学，这些都包括在本研究的分析中。最后，几个因素增强了我们对这项横断面临床病理研究结果的信心，其中包括：1）脑血管疾病与痴呆关系的生物学合理性；2） 痴呆和认知障碍跨领域研究结果的一致性，我们的研究结果与文献的一致性以及3）检测到的关联强度。
贡献者
ZA进行了文献检索，对研究进行了概念化，收集了数据，设计了研究，分析和解释了数据，起草了初版手稿，并修订了手稿；她可以完全访问研究中的所有数据，并对数据的完整性和数据分析的准确性负责。AWC分析和解释了数据，并修订了手稿。SEL解释了数据并修改了手稿。DAB对研究进行了概念化并修订了手稿。JAS对研究进行了概念化，收集数据，设计研究，解释数据，起草和修订手稿。
背景下的研究
本研究之前的证据
我们使用PubMed对截至2016年1月的已发表医学文献进行了回顾，其中包括动脉粥样硬化和（小动脉硬化或脂肪透明症）以及痴呆。在任何过滤器中都没有设置限制。这产生了16条引文，每一条都经过了审查。在排除了六篇综述文章、一篇病例报告和四项涉及少量受试者（n<75）的研究后，剩下5项研究。这五项研究均未直接检测与动脉粥样硬化和小动脉硬化相关的痴呆或认知。这篇对文献的系统综述表明，对于颅内脑血管疾病与痴呆和认知的关系知之甚少。此外，关于颅内血管疾病和痴呆症的病理学研究很少。然而，病理学研究不仅能够获取大血管病理学的数据，还能够获取小血管病理学的数据，而这些数据只能通过体内成像进行间接评估。此外，由于脑血管疾病与梗死有关，而AD病理学可以说是最常见的潜在痴呆病理学，病理学研究能够控制梗死以及AD病理学，以研究动脉粥样硬化和小动脉硬化与其他常见病理学的独立影响。
本研究的附加值
这项临床病理学研究检查了1100多名老年人的大脑大血管（动脉粥样硬化）和小血管（小动脉硬化）神经病理学与阿尔茨海默病（AD）痴呆临床综合征以及濒临死亡的认知功能水平之间的关系，社区居民中患有或不患有痴呆症的人，每年进行一次临床评估，直至死亡并进行尸检。结果表明，动脉粥样硬化和小动脉硬化相互关联，但每增加一级血管疾病的严重程度，二者各自导致AD痴呆的几率增加20-30%。动脉粥样硬化和小动脉硬化与感知速度得分较低有关，感知速度是血管病理学的标志，但也与情节记忆有关，情节记忆通常被认为是AD痴呆的标志。结果独立于梗死（大体和微梗死）和AD病理学的影响，不受年龄、梗死或AD病理学影响。并且，当考虑APOEε4和血管危险因素时，结果基本上没有变化。这些数据为颅内血管疾病、痴呆和认知的知识现状增添了重要信息。
所有可用证据的含义
脑血管病变，特别是颅内动脉粥样硬化和小动脉硬化，是AD痴呆的常见、未被认识和独立的病理学。本研究为未来研究奠定了基础，以检查血管疾病导致痴呆的病理生理机制，区分认知障碍与AD和血管病理，并在早期检测和治疗血管疾病导致的认知障碍。
致谢
本研究由美国国立卫生研究院拨款P30 AG10161、RF1 AG15819、R01 AG17917、R01 AG40039、R01 NS084965、R01AG042210和R01 AG043379资助。
作者衷心感谢参加“匆匆记忆与衰老项目”和“宗教秩序研究核心”的参与者。
我们感谢Rush阿尔茨海默病中心的工作人员，特别是Karen Skish的实验室协调，John Gibbons的数据管理，Wenqing Fan的统计分析，Traci Colvin的研究协调。
脚注
利益声明
Arvanitakis博士报告了研究期间美国国立卫生研究院的拨款和伊利诺伊州公共卫生部的拨款。Bennett博士报告了在研究期间美国国立卫生研究院和伊利诺伊州公共卫生部的拨款。Schneider博士报告了AVID Radiophaticals的个人费用以及Navidea Biopraticals在提交的工作之外的个人费用。
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工具书类
2White L、Petrovitch H、Hardman J等。火奴鲁鲁亚洲老龄化研究参与者尸检后的脑血管病理学和痴呆。Ann N Y科学院。2002年11月；977:9–23.[公共医学][谷歌学者] 三。Hofman A、Ott A、Breteler MM、Bots ML等，《鹿特丹研究中动脉粥样硬化、载脂蛋白E和痴呆和阿尔茨海默病的患病率》。柳叶刀。1997年1月18日；349(9046):151–4.[公共医学][谷歌学者] 4van Exel E、Gussekloo J、Houx P等。老年人动脉粥样硬化与认知功能障碍相关。莱顿85-plus研究。动脉粥样硬化。2002年12月；165(2):353–9.[公共医学][谷歌学者] 5Bos D、Vernooij MW、Elias-Smale SE等。动脉粥样硬化钙化与认知功能和磁共振成像上的大脑变化有关。老年痴呆症。2012年10月；8（5增补）：S104–11。[公共医学][谷歌学者] 6Roher AE、Esh C、Kokjohn TA等。willis动脉粥样硬化圈是散发性阿尔茨海默病的危险因素。动脉硬化血栓血管生物学。2003年11月1日；23(11):2055–62.[公共医学][谷歌学者] 7Fu C、Chute DJ、Farag ES、Garakian J、Cummings JL、Vinters HV。痴呆症的共病：一项尸检研究。病理学实验室医学档案。2004年1月；128(1):32–8.[公共医学][谷歌学者] 8Beach TG、Wilson JR、Sue LI等。Willis动脉粥样硬化圈：与阿尔茨海默病、神经炎斑块和神经原纤维缠结的关系。神经病理学学报。2007年1月；113(1):13–21.[公共医学][谷歌学者] 9Dolan H、Crain B、Troncoso J、Resnick SM、Zonderman AB、Obrien RJ。巴尔的摩老龄化队列纵向研究中的动脉粥样硬化、痴呆和阿尔茨海默病。Ann Neurol公司。2010年8月；68(2):231–40. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 10Roher AE、Tyas SL、Maarouf CL等。颅内动脉粥样硬化是阿尔茨海默病痴呆的促发因素。老年痴呆症。2011年7月；7(4):436–44. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 11Bennett DA、Schneider JA、Arvanitakis Z、Wilson RS。宗教秩序研究的概述和结果。当前阿尔茨海默病研究。2012年7月；9(6):628–45. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 12Bennett DA、Schneider JA、Buchman AS、Barnes LL、Boyle PA、Wilson RS。《匆匆记忆与衰老项目的概述和发现》。当前阿尔茨海默病研究。2012年7月；9（6） ：646–63。 [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 13Wilson RS、Beckett LA、Barnes LL等。老年人认知能力变化率的个体差异。心理衰老。2002年6月；17(2):179–93.[公共医学][谷歌学者] 14McKhann GM、Knopman DS、Chertkow H等人，《阿尔茨海默病所致痴呆症的诊断：美国国家老年痴呆协会工作组关于阿尔茨海默氏病诊断指南的建议》。老年痴呆症。2011年5月；7(3):263–9. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 15Bennett DA、Wilson RS、Schneider JA等。载脂蛋白Eε4等位基因、AD病理学和阿尔茨海默病的临床表现。神经病学。2003年1月28日；60(2):246–52.[公共医学][谷歌学者] 16Schneider JA、Wilson RS、Cochran EJ等。老年人脑梗死与痴呆和认知功能的关系。神经病学。2003年4月8日；60(7):1082–8.[公共医学][谷歌学者] 17Buchman AS，Yu L，Boyle PA，等。脑微血管病理学与晚期运动障碍。神经病学。2013年2月19日；80(8):712–8. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 18Arvanitakis Z、Capuano AW、Leurgans SE、Buchman AS、Bennett DA、Schneider JA。脑血管病变与脑微梗塞的关系。脑病理学。2016年2月4日；doi:10.1111/bpa.12365。[印刷前Epub][PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者] 19Arvanitakis Z、Leurgans SE、Barnes LL、Bennett DA、Schneider JA。微梗死病理学、痴呆症和认知系统。(打、击等的)一下。2011年3月；42(3):722–7. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 20Schneider JA、Arvanitakis Z、Yu L、Boyle PA、Leurgans SE、Bennett DA。路易体老年社区居民的认知障碍、衰退和波动。大脑。2012年10月；135（第10部分）：3005-14。 [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 21Newman AB、Fitzpatrick AL、Lopez O等。心血管健康研究队列中与心血管疾病相关的痴呆和阿尔茨海默病发病率。美国老年医学会杂志。2005年7月；53(7):1101–7.[公共医学][谷歌学者] 22van Oijen M、de Jong FJ、Witteman JC、Hofman A、Koudstaal PJ、Breteler MM。动脉粥样硬化与痴呆风险。Ann Neurol公司。2007年5月；61(5):403–10.[公共医学][谷歌学者] 23Wendell CR、Waldstein SR、Ferrucci L、O'Brien RJ、Strait JB、Zonderman AB、颈动脉粥样硬化和痴呆的潜在风险。(打、击等的)一下。2012年12月；43(12):3319–24. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 24Zheng L、Vinters HV、Mack WJ、Zarow C、Ellis WG、Chui HC。脑动脉粥样硬化与囊性梗死和微梗死相关，但与阿尔茨海默病病理改变无关。(打、击等的)一下。2013年10月；44(10):2835–41. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 25Suemoto CK、Nitrini R、Grinberg LT等人，巴西老龄化大脑研究小组。动脉粥样硬化和痴呆：颈动脉病理分析的横断面研究。(打、击等的)一下。2011年12月；42(12):3614–5.[公共医学][谷歌学者] 26Roher AE、Esh C、Rahman A、Kokjohn TA、Beach TG。阿尔茨海默病中的脑动脉动脉粥样硬化。(打、击等的)一下。2004年11月；35（11补充1）：2623–7。[公共医学][谷歌学者] 27Romero JR、Beiser A、Seshadri S等。颈动脉动脉粥样硬化，脑缺血、衰老和认知障碍的MRI指标：Framingham研究。(打、击等的)一下。2009年5月；40(5):1590–6. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 28Sander K，Bickel H，Förstl H等。颈动脉内膜-中层厚度与认知能力下降独立相关。INVADE研究。国际老年精神病学杂志。2010年4月；25(4):389–94.[公共医学][谷歌学者] 29Silvestrini M、Viticchi G、Falsetti L等。颈动脉粥样硬化在阿尔茨海默病进展中的作用。阿尔茨海默病杂志。2011;25(4):719–26.[公共医学][谷歌学者] 30钟伟，克鲁克山克斯KJ，舒伯特CR，等。颈动脉粥样硬化和认知功能的10年变化。动脉粥样硬化。2012年10月；224(2):506–10. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 31Arntzen KA、Schirmer H、Johnsen SH、Wilsgaard T、Mathiesen EB。颈动脉粥样硬化预示着较低的认知测试结果：一项对4371名无中风受试者进行的为期7年的随访研究——特罗姆瑟研究。脑血管病。2012;33(2):159–65.[公共医学][谷歌学者] 32López-Olóriz J，López-Canceio E，Arenillas JF等。无症状颈脑动脉粥样硬化、颅内血管阻力和认知：AsIA神经心理学研究。动脉粥样硬化。2013年10月；230(2):330–5.[公共医学][谷歌学者] 33Thal DR、Ghebremedhin E、Orantes M、Wiestler OD。阿尔茨海默病的血管病理学：脑淀粉样血管病和动脉硬化/脂透明质增多症与认知能力下降的相关性。神经病理学实验神经学杂志。2003年12月；62(12):1287–301.[公共医学][谷歌学者] 34Honig LS、Kukull W、Mayeux R.动脉粥样硬化与AD：美国国家阿尔茨海默病协调中心数据分析。神经病学。2005年2月8日；64(3):494–500.[公共医学][谷歌学者] 35Yarchoan M，Xie SX，Kling MA，等。神经退行性痴呆患者的脑血管动脉粥样硬化与阿尔茨海默病病理学相关。大脑。2012年12月；135（第12部分）：3749–56。 [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 36Arvanitakis Z、Schneider JA、Wilson RS等。糖尿病与老年人脑梗死相关，但与AD病理无关。神经病学。2006年12月12日；67(11):1960–5.[公共医学][谷歌学者] 37Thal DR、Grinberg LT、Attems J.血管性痴呆：不同形式的血管疾病导致老年人大脑痴呆的发展。Exp Gerontal公司。2012年11月；47(11):816–24. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 38Peduzzi P，Concato J，Kemper E，Holford TR，Feinstein AR。逻辑回归分析中每个变量的事件数的模拟研究。临床流行病学杂志。1996年12月；49(12):1373–9.[公共医学][谷歌学者] 39希尔贝JM。查普曼和霍尔/CRC统计科学文本。CRC出版社；2009年，Logistic回归模型。插图版。（出版商）[谷歌学者] 
