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癌症（巴塞尔）。2015年12月；7(4): 2443–2458.
2015年12月11日在线发布。 数字对象标识：10.3390/癌症7040902
PMCID公司：项目经理4695902
PMID：26690480

癌相关成纤维细胞的特性及其在肿瘤生长中的作用

Kazuyoshi Shiga公司,原Masayasu,* 长崎Takaya,佐藤隆文,高桥广树，以及Hiromitsu Takeyama先生
林惠仁，学术编辑
作者信息 文章注释 版权和许可信息 PMC免责声明

摘要

除了细胞外基质外，癌症组织还由癌细胞和周围的基质细胞（如成纤维细胞、血管内皮细胞和免疫细胞）组成。大多数研究癌症发生和癌症的进展、侵袭、转移和血管生成的研究都集中在癌细胞的改变上，包括遗传和表观遗传变化。最近，癌细胞与基质之间的相互作用引起了相当大的关注，并积累了越来越多的证据。一些研究人员逐渐阐明了癌相关成纤维细胞（CAF）的起源、特征和作用，CAF是癌基质的主要成分。CAF在伤口愈合过程中的作用与肌成纤维细胞相似。我们之前报道了CAF与血管生成的关系。白细胞介素-6（IL-6）是一种多功能细胞因子，在调节炎症和免疫反应中发挥核心作用，并在几种癌症的进展中发挥重要作用，包括增殖、迁移和血管生成。我们发现CAF是一种重要的IL-6来源，抗IL-6受体抗体抑制血管生成并抑制肿瘤-基质相互作用。此外，CAF有助于癌细胞获得耐药性。癌细胞与基质之间的相互作用可能是抗癌治疗的潜在靶点。

关键词：肿瘤相关成纤维细胞、肿瘤-基质相互作用、起源、血管生成、白细胞介素6、耐药性

1.简介

“肿瘤”由癌细胞和基质细胞组成。人们普遍认为，癌细胞是一种不进行分化的恶性细胞，基质细胞是癌细胞周围的非恶性细胞。基质细胞由成纤维细胞、血管内皮细胞和免疫细胞组成。100多年前，佩吉特等。已经用“种子&土壤”理论提出了肿瘤微环境的重要性[1]. 然而，长期以来，大多数癌症研究只关注“癌细胞”问题，如改变，包括癌细胞在致癌、进展、侵袭、转移和血管生成中的遗传和表观遗传改变。研究癌症基质的研究较少，因为人们认为基质只是周围细胞的集合，没有恶性功能。最近，越来越多的研究阐明了肿瘤与基质相互作用的许多方面。令人惊讶的是，基质细胞可以对癌细胞有益。因此，为了控制和根除癌症，我们不仅需要关注恶性肿瘤细胞，还需要关注良性基质细胞。

德沃夏克等。提出了“肿瘤是永不愈合的伤口”的理论[2]. 癌组织中的成纤维细胞在形态上与肌成纤维细胞相似，肌成纤维纤维细胞是在伤口愈合过程中被激活的大型纺锤形细胞[三]. 乳腺癌中80%以上的基质成纤维细胞被认为获得了激活的表型[4]. 成纤维细胞是癌基质的主要成分，被称为癌相关成纤维细胞（CAF）。在伤口愈合过程中，当过程完成时，活化的成纤维细胞减少[5]. 相反，CAF是持续激活的，既不会恢复到正常表型，也不会像正常成纤维细胞那样发生凋亡和消除[6]. 为了设计针对癌症的有效治疗方法，需要更多有关CAF的信息，并且每年都会揭示CAF的新机制。

2.CAF的特点

2.1. CAF标记

为了检测肿瘤中的CAF，需要一种特异的标记物。CAF最常用的标记物是α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）。它被认为是肌成纤维细胞的特异性标记物。组织损伤后，成纤维细胞增殖并分化为肌成纤维细胞。这些肌成纤维细胞获得从头表达的α-SMA、收缩应力纤维和纤维连接蛋白的ED-A剪接变体[5,7]. 肌成纤维细胞（被认为是活化的成纤维细胞）和非活化的成细胞都存在于肿瘤基质中。由于肿瘤基质中有更多的肌成纤维细胞，α-SMA被广泛用作CAF标记物[4,8].

CAF的另一个有用标记是成纤维细胞激活蛋白（FAP），它也是肌成纤维细胞的有用标记[9,10]. 肿瘤内FAP高表达与结直肠癌预后不良相关[11]. 奥里莫等。总结出CAF由肌成纤维细胞和成纤维细胞组成，标记物α-SMA和FAP被认为是肌成纤维纤维细胞的特异性标记物[8]. 尽管如此，FAP-α的组织分布和功能并不局限于基质成纤维细胞：在上皮性恶性细胞中可以检测到其表达[12,13].

此前的研究也报道了其他一些标记物，如tenascin-C[14]，骨膜炎[15]，神经胶质抗原-2（NG2）[16]、波形蛋白、结蛋白、血小板衍生生长因子受体-α和β（PDGFRα和β）以及成纤维细胞特异性蛋白-1（FSP-1）[17,18]. 这些标记物不一定对肌成纤维细胞具有特异性。另一方面，细胞角蛋白和CD31被认为是阴性标记物，因为CAF不具有上皮和内皮特性[19,20].

目前尚不清楚CAF的特定标记，但上述标记的组合可以帮助识别CAF(表1).

表1

CAF标记。

阳性标记阴性标记
α-SMA细胞角蛋白
成纤维细胞激活蛋白CD31型
肌腱蛋白
骨膜蛋白
神经胶质抗原-2
波形蛋白
Desmin公司
血小板衍生生长因子受体
成纤维细胞特异蛋白-1

CAF可以从多种癌症类型中分离出来，如乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、胆管癌、肺癌、胃癌和结直肠癌。然而，CAF在脑癌、肾癌和卵巢癌中相对罕见[21,22,23,24,25,26,27,28,29].

2.2. CAF的异质性和起源

关于CAF的起源有几种理论，这一主题仍在争论中。到目前为止，越来越多的研究报告了几种细胞的起源。例如，常驻组织成纤维细胞、骨髓源性间充质干细胞、造血干细胞、上皮细胞（上皮-间充质转化；EMT）和内皮细胞（内皮-间质转化；EndMT）都被认为是CAF的可能前身。CAFs可能来源于几种细胞类型，因此是异质性的[8,16] (图1).

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癌相关成纤维细胞（CAFs）的起源：CAFs被认为来源于各种细胞，如常驻成纤维细胞、脂肪细胞、上皮细胞（通过上皮-间质转化：EMT）、内皮细胞（通过内皮-间质转换：endMT）、骨髓源性间质干细胞、，和造血干细胞。

2.2.1. 常驻成纤维细胞

CAF起源的一个常见理论指向常驻组织成纤维细胞。最近的研究表明，癌细胞通过miRNAs（miR-31、miR-214和miR-155）的作用重新编程成纤维细胞成为CAF[30]. 小岛等。利用联合移植瘤异种移植模型证明，在肿瘤进展过程中，常驻人类乳腺成纤维细胞可以转化为CAF[31]. 活性氧（ROS）还通过低氧诱导因子（HIF）-1α转录因子和CXCL12趋化因子的积累，促进成纤维细胞转化为高度迁移的肌成纤维细胞[32]. 招募的骨髓间充质干细胞（BM-MSCs）可能通过分泌的转化生长因子-β1（TGF-β1）的改变将正常成纤维细胞转化为CAF-样成纤维细胞[33]. 因此，一个合理的假设是，癌细胞分泌的某些细胞因子促进常驻成纤维细胞转化为CAFs。然而，CAF和常驻成纤维细胞在某些特征上确实有所不同。我们的结果显示，来自恶性肿瘤间质的CAF与来自非恶性肿瘤间基质的正常间质成纤维细胞之间IL-6的表达存在一些差异。另一方面，当用脂多糖（一种炎症模型）刺激正常基质成纤维细胞并与癌细胞株共培养时，IL-6的表达没有差异。这一现象提示正常成纤维细胞可能转化为CAF并获得CAF的特征[27].

2.2.2. 脂细胞

在癌症组织结构中也可以观察到脂肪细胞。脂肪组织衍生干细胞（ASC）位于癌细胞附近，并与肿瘤细胞直接相互作用。此外，与CAF类似，存在于肿瘤基质中的脂肪细胞被称为癌症相关脂肪细胞（CAA），并已成为癌症研究的另一个感兴趣的领域。利用移植有GFP标记骨髓的野生型小鼠，几项研究表明，CAA来自骨髓中的循环祖细胞[34,35]. CAF可能至少部分来自CAA[36,37]. 然而，很少有报告详细说明从CAA到CAF的转换。约祖（Jotzu）等。证明当暴露于人类乳腺癌细胞系MDAMB231和MCF7的条件培养基时，有很大比例的ASC分化为α-SMA和tenascin-C阳性的CAF-样肌纤维母细胞表型[38].

2.2.3. 骨髓间充质干细胞（MSC）和造血干细胞（HSC）

骨髓中有两种类型的干细胞。一种是间充质干细胞（MSCs），另一种是造血干细胞（HSC）。骨髓源间充质干细胞分化为多种细胞类型，如骨、软骨、肌肉、肌腱、脂肪和基质细胞。石井的一项研究等。，将人胰腺癌细胞系Capan-1皮下异种移植到接受骨髓细胞移植的小鼠体内[39]. 当检查肿瘤基质时，癌巢内和癌巢周围均存在骨髓源性内皮细胞和α-SMA阳性肌成纤维细胞[39]. 同样，使用胰腺胰岛素瘤小鼠模型，将标记有绿色荧光蛋白的男性供体α-SMA阳性间充质细胞移植到女性受体。据报道，这些胰腺肿瘤中约25%的肌成纤维细胞是供体或衍生的[40]. Quante公司等。还显示，至少20%的CAF来源于骨髓，并且来源于间充质干细胞[41]. 关于这一进程的机制，有几份报告。肿瘤衍生骨桥蛋白（OPN）在微环境中产生MSC-CAF转化，通过OPN-髓样锌指1（MZF1）-TGF-β1途径促进肿瘤生长和转移[42]. 另一方面，骨髓来源的造血干细胞分化为白细胞、红细胞和血小板等造血细胞。最近的研究表明，HSC不仅可以进入这些造血细胞，还可以进入CAF[43]. 在小鼠肿瘤模型中，将源自单一增强型绿色荧光蛋白（EGFP）阳性HSC的细胞克隆群体移植到小鼠体内。观察到EGFP阳性的HSC衍生细胞具有成纤维细胞形态，I型胶原和α-SMA在肿瘤基质膜内的表达[43,44]. 这些发现表明骨髓源性MSC和HSC可能发展为CAF。

2.2.4. 上皮细胞：上皮间充质转化（EMT）

20世纪80年代初，格林伯格等。提出了上皮-间质转化（EMT）这一术语[45]. EMT是具有紧密连接的上皮细胞转换为具有松散细胞-细胞接触的间充质细胞并获得间充质特性的过程。该过程在胚胎发生、伤口愈合、癌症转移和纤维化中观察到[46,47]. 伊瓦诺等。在一项使用骨髓嵌合体和转基因报告小鼠的研究中报告了成纤维细胞的起源。肾纤维化过程中，通过局部上皮-间质转化（EMT）大量产生FSP1阳性成纤维细胞[48]. 彼得森等。表明，在适当的条件下，乳腺癌细胞可以转分化为肌上皮细胞，最终成为肌成纤维细胞，即CAF的祖先[49]. 然而，王等。表明，在喉异种移植瘤中，CAF不是通过EMT从癌细胞中衍生出来的[50]，尽管原因尚不清楚。众所周知，EMT信号主要由TGF-β诱导。最近的研究表明，经TGF-β1处理的肺泡上皮2型细胞系RLE-6TN通过Ras-ERK途径被EMT转化为肌成纤维细胞[51]. EMT是CAF中的一个重要过程。

2.2.5. 内皮细胞：内皮-间充质转化（EndMT）

内皮-间充质转化（EndMT）首次在胚胎期心脏形成过程中观察到[52]. 在此期间，TGF-β信号从心脏组织中的内皮细胞转换为成纤维细胞样细胞[53]. 几项研究表明，癌症基质也存在类似现象。当小鼠肺内皮细胞暴露于TGF-β1时，细胞获得纺锤形成纤维细胞样形态。内皮标志物如CD31的表达下调，而间充质标志物如FSP-1、αSMA和纤维连接蛋白的表达被诱导[54,55,56]. 泽伊斯伯格等。证明CAF起源于血管内皮细胞[54].

3.CAF的作用

3.1. 肿瘤-基质相互作用

几十年前，人们认为肿瘤的增殖、侵袭和转移是癌症进展的结果。然而，最近的研究表明，CAF通过分泌各种生长因子、细胞因子、趋化因子和细胞外基质（ECM）蛋白的降解，而不是癌细胞，促进肿瘤的增殖、侵袭和转移[57]. 最近的一项研究报告了CAF中几个基因的表达与预后的相关性。LOXL2的强表达与结肠癌患者预后不良相关[58]. 当从人类乳腺癌和乳腺癌细胞系（MCF-7）中分离出的CAF被皮下注射到免疫缺陷（裸鼠）小鼠中时，与有正常成纤维细胞的乳腺癌相比，有CAF的乳腺癌生长更快，因为前者基质细胞衍生因子1（SDF-1）分泌增加[59]. 肿瘤基质由成纤维细胞、ECM、血管内皮细胞和免疫细胞组成，在促进肿瘤发生和药物传递方面起屏障作用。ECM由纤维蛋白和结构蛋白、蛋白多糖、整合素和蛋白酶组成[60]. 大鼠结肠癌中的CAF与结肠癌联合注射促进非侵袭性癌细胞的肿瘤转移[61].

为了使癌症侵袭和转移，必须从原发区退出。当乳腺癌细胞与正常成纤维细胞共培养时，上皮粘附分子E-钙粘蛋白的表达高于不含成纤维细胞的癌细胞。另一方面，当它们与CAF培养时，通过免疫荧光观察到E-cadherin表达下调[62]. 此外，CAF还通过表达基质金属蛋白酶家族（MMPs）的成员在ECM重塑中发挥作用。基质金属蛋白酶分为膜型或可溶性。MMP-2和MMP-9选择性降解构成基底膜的IV型胶原和层粘连蛋白，促进肿瘤增殖。MMP-9被MMP-3和MMP-13激活[63]. 乳腺癌细胞分泌的肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和转化生长因子-β诱导成纤维细胞MMP-9的表达[64]. ω-3多不饱和脂肪酸抑制CAF分泌MMP-9的抗肿瘤作用[65]. 如上所述，CAF有助于癌症的增殖和侵袭性，包括基质重塑。此外，CAF调节肿瘤血管生成。因此，CAFs会扩大肿瘤体积并促进转移[66] (图2).

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肿瘤-肿瘤相互作用和CAF的作用。CAF通过多种因素促进肿瘤的增殖、侵袭、转移和血管生成。

3.2. 血管生成

血管生成是恶性肿瘤发生的重要机制。福克曼等。据报道，肿瘤的生长和进展依赖于血管生成，并提出了抗血管生成疗法作为一种治疗手段[67]. 1989年，费拉拉发现了血管内皮生长因子（VEGF），这是一种关键的血管生成因子[68]. VEGF受体也很快被发现[69]. 根据目前的研究，许多类型的癌细胞已被证明能分泌VEGF。这些血管生成因子是由缺氧环境和各种化学因子诱导的。为了应对缺氧条件，人类乳腺成纤维细胞上调VEGF mRNA，并根据缺氧程度增加VEGF蛋白水平[70]. VEGF、成纤维细胞生长因子（FGF）、血小板衍生生长因子（PDGF）、胰岛素样生长因子（IGF）、TGF-β、血管生成素和几种趋化因子被称为促血管生成因子。血栓反应蛋白-1、血管抑素和内皮抑素被称为抗血管生成因子[71]. 最近的研究还表明，CAF通过多种机制影响肿瘤中的血管生成：通过分泌VEGF和其他血管生成因子。

3.2.1. 血管内皮生长因子

VEGF在血管生成中起着关键作用，并与多种因素相关。许多研究人员发现，许多癌症都分泌VEGF，其分泌程度影响患者的预后[72,73,74]. CAF在肿瘤血管生成中的作用尚未阐明。此前，我们的实验室证明，几种类型的成纤维细胞在IL-6的影响下释放VEGF，并且不同类型的成细胞分泌水平不同。皮肤和非恶性结肠成纤维细胞的VEGF分泌水平可以忽略不计。IL-6激活后，VEGF的分泌几乎达到CAF中VEGF段的水平。当LPS联合TNF-α刺激成纤维细胞作为炎症模型时，IL-6分泌增强，成纤维细胞获得与CAF相似的特性。我们证明，正常成纤维细胞分泌与CAF相同数量的IL-6，并在LPS或TNF-α刺激下获得CAF的特征[27]. 我们可以假设，来自癌细胞的某些细胞因子促进了常驻成纤维细胞向CAF的转化，这种变化导致了IL-6的分泌。IL-6是一种多功能细胞因子，在炎症和其他免疫反应的调节中起着核心作用。它具有血管生成细胞因子的特征。许多报告表明，在几种癌症中，IL-6在癌症进展中发挥重要作用，包括增殖、迁移和血管生成[75]. 我们证明，从结肠癌分离的基质成纤维细胞产生大量IL-6，并刺激癌细胞增强IL-6的产生。此外，IL-6增强了成纤维细胞产生的VEGF，从而诱导血管生成。体内与靶向异种移植癌细胞的抗IL6受体抗体相比，靶向基质组织的抗IL-6受体抗体表现出更强的抗肿瘤活性[27].

德博克等。经CAF、MSCs或重组TGF-β1处理的MSCs分泌的检测蛋白[76]. Tommelein对这些蛋白质的重新分析等。研究表明，细胞因子、趋化因子（GDF-15、TGFβ-2、CCL-5、CXCL-12、CCL-11、CSF-1、CSF-2、IFNγ）、生长因子（EGF、FGF-2、IGF-1）和其他蛋白质（PPP2CA、PPP2R1A、CLTB、LRP-1、MMP-3、PGM-1、CD44、MFGE-8、PA2G4、UBE2D3、NRP-2、IGFBP-1、AGT、MAPK、RUVBL-1、HSPD-1）与血管生成有关[76,77].

3.2.2. 其他血管生成因子：PDGF、FGF和SDF-1

PDGF从血小板中分离出来，在胚胎发育过程中诱导组织发生，参与伤口愈合，与炎症疾病、缺血性心血管疾病、糖尿病、糖尿病视网膜病和癌症有关。它在血管稳定性方面也起着重要作用。PDGF信号通过直接诱导VEGF转录和分泌间接调节血管生成[78]. 人结肠癌中PDGF-Rβ主要由肿瘤相关基质细胞和肿瘤血管周细胞表达[79]. PDGF受体在结直肠癌CAFs上以糖蛋白stanniocalcin-1（STC1）依赖的方式表达与结直肠癌的转移和不良预后有关[80].

据报道，FGF独立于VEGF促进血管生成[71,81]. 朱利亚内利等。证明乳腺癌激素依赖性肿瘤的CAF表达的FGF-2水平高于激素依赖性癌的CAF[82,83]. CAF分泌的SDF-1也有助于血管生成。乳腺癌CAF通过分泌SDF-1（CXCL-12）招募内皮祖细胞促进血管生成[59]. 总之，CAFs通过分泌各种细胞因子在血管生成中发挥着至关重要的作用(图3).

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血管生成和CAF。CAF产生IL-6。由IL-6和其他几种因子（FGF、PDGF和SDF-1）诱导的VEGF促进血管生成。

3.3. CAF的代谢：Warburg效应和反向Warburge效应

20世纪20年代，奥托·沃伯格（Otto Warburg）假设，尽管存在氧气，大多数癌细胞仍依赖厌氧糖酵解产生ATP，而不是线粒体中的氧化磷酸化。这种现象被称为“沃伯格效应”[84]. 2009年，研究表明癌细胞在邻近的CAF中诱导了Warburg效应。癌细胞的机制如下：氧化应激下调小窝蛋白-1，增加NO的生成。导致线粒体功能紊乱[85]. CAF通过糖酵解途径分泌乳酸和丙酮酸作为能量代谢产物[86]. 癌细胞可以吸收这些能量代谢物，并在线粒体TCA循环中使用它们。利桑蒂等。把这个概念称为“反向华伯格效应”[87]，因为CAF是癌细胞的能量来源。小窝蛋白-1在乳腺癌中的过度表达预示着良好的预后[88]. 在最近的研究中，癌症组织中这种形式的能量代谢已成为抗癌治疗的目标[89]. 二甲双胍（一种抗糖尿病药物）是一种广泛研究的药物。二甲双胍通过抑制厌氧糖酵解途径激活AMPK并抑制癌细胞增殖[90]. 还有其他化合物（如咖啡因和雷帕霉素）通过华伯格效应和逆转华伯格效应抑制癌症进展。在乳腺癌中，咖啡因还上调了几种蛋白质，如p16、p21、p53和Cav-1，并使癌肌成纤维细胞失活[91]. 雷帕霉素的哺乳动物靶点（mTOR）是雷帕霉素已知的靶点。后一种药物通过抑制PI3K/Akt/mTORC1途径抑制癌细胞增殖[92].

3.4. 耐化学性

20世纪90年代，泰彻等。表明乳腺癌细胞具有耐药性体内当他们接触这些药物时，不再表现出明显的耐药性在体外[93,94]. 耆那教等。据报道，血管和间质等细胞外隔室是治疗药物传递的屏障[93]. 这些报告表明，肿瘤细胞获得耐药性的机制不仅与细胞自主过程有关，如遗传和表观遗传改变，还与肿瘤微环境有关，包括CAF。最近，越来越多的研究检查了包括CAF在内的基质细胞与耐药性之间的关系[95,96,97]. 米兹等。对CAF在耐药性中的作用进行分类，即在可溶性因子介导的耐药性（SFM-DR）和细胞粘附介导的耐药（CAM-DR）中[98].

史陶斯曼等。采用由23个基质细胞和45个癌细胞株组成的共培养系统，研究肿瘤微环境对耐药性的影响。当与成纤维细胞共同培养时，BRAF激活的黑色素瘤细胞株增殖并对PLX4720（RAF抑制剂）产生耐药性。同样，接触成纤维细胞培养上清液的黑色素瘤细胞株也表现出耐药性。蛋白质组分析显示肝细胞生长因子（HGF）基质分泌物与PLX4720耐药性之间的相关性[99]. 当对PLX4720敏感的黑色素瘤细胞系在小鼠皮下组织中培养时在体外，他们表现出对PLX4720的耐药性。然而，当在胶原基质中培养时，它们对PLX4720没有耐药性。此外，当CAF添加到胶原基质中时，观察到对PLX5720的耐药性。这些结果表明，CAF通过分泌各种因素影响药物的敏感性[100].

近年来，关于CAF获得耐药性机制的一些研究已被报道。在头颈部鳞状细胞癌中，CAF诱导MMP-1保护细胞免受西妥昔单抗（表皮生长因子受体（EGFR）靶向单克隆抗体）的侵袭[101]. CAF分泌碳酸酐酶IX（CA IX）可诱导细胞外酸化并增强MMP-2和9的活性。结果，EMT被诱导并获得了耐药性[102]. CAF还通过过度表达抗凋亡蛋白BCL-XL保护前列腺癌细胞免受索拉非尼（多酪氨酸激酶抑制剂）的细胞毒性作用[103]. 靶向FAP（在肿瘤基质中表达）的DNA疫苗提高了小鼠结肠癌和乳腺癌对阿霉素的药物摄取。DNA疫苗联合化疗被认为是有效的[104].

CAF还支持癌症干细胞（CSC）。CSC维持在静止状态，对化疗和放射有抵抗力[105]. 化疗后通过前列腺素E2信号选择性富集CSC[106]. 因此，提示CSC与肿瘤的复发和转移有关。在结直肠癌中，经5-氟尿嘧啶或奥沙利铂治疗后，CAFs衍生的条件培养基和外泌体促进了CSC的克隆形成和肿瘤生长[107]. 化疗治疗的CAF通过分泌IL-17A维持癌诱导细胞（CIC）及其耐药性[108]. 在乳腺癌中，CAF分泌的IL-6通过降解ER-α促进三苯氧胺抵抗[109].

CAM-DR通过癌细胞与ECM蛋白（如纤维连接蛋白、胶原和层粘连蛋白）的粘附介导的治疗逃逸[110]. 多发性骨髓瘤细胞与纤维连接蛋白的粘附降低了马法兰的敏感性[111]. 在卵巢癌中，他们通过VI型胶原的过度表达对顺铂产生耐药性[112]. 最近的研究表明，GPER/EGFR/ERK信号上调β1-整合素的表达并激活下游激酶，这有助于成纤维细胞诱导的细胞迁移和三苯氧胺耐药乳腺癌细胞的上皮-间充质转化。GPER很可能通过与肿瘤微环境的相互作用以β1-整合素依赖的方式导致三苯氧胺耐药性[113]. CAF增加的透明质酸生成也会诱导药物敏感乳腺癌细胞产生耐药性[114].

除了作为药物结构屏障的肿瘤基质外，间质性高血压也是药物输送的物理屏障[115]. 间质流体压力（IFP）与药物渗透到肿瘤组织和药物向肿瘤细胞的传递相关[110]. PDGF通过抑制基质细胞（包括CAF）上表达的PDGF受体在IFP中发挥关键作用，并降低IFP[116,117,118]. 伊马替尼等药物可降低IFP[119].

还报道了与CAF相关的其他耐药机制的研究。高迁移率族蛋白1（HMGB1）是一种核蛋白，在化疗和放疗破坏癌组织时释放出来。HMGB1与耐药性有关。阿霉素诱导乳腺癌细胞死亡后，细胞外HMGB1在条件培养基中强烈表达，其在经CAFs衍生-CM预处理的细胞中的表达高于非肿瘤相关成纤维细胞-CM[120]. 如上所述，肿瘤微环境，特别是包括CAFs在内的肿瘤间质，在癌症治疗中至关重要。

4.结论

在癌症研究中，“肿瘤微环境”是当前一个热门话题。CAF是肿瘤基质的主要成分，在肿瘤的增殖、侵袭、转移和血管生成中起着至关重要的作用。尽管如此，CAF对癌症进展影响的机制仍不清楚。因此，对这些机制的阐明可能会导致针对CAF和癌-瘤相互作用的新的抗癌治疗。

致谢

这项工作是在我们的实验室进行的，并得到了实验室和秘书助理的部分支持。我们声明与当前研究没有利益冲突。

缩写

CAF公司癌相关成纤维细胞
白介素-6白细胞介素-6
α-SMAα-平滑肌肌动蛋白
FAP公司成纤维细胞活化蛋白
天然气2神经元胶质抗原-2
PDGFR公司血小板衍生生长因子受体
FSP-1型成纤维细胞特异蛋白-1
电子病历上皮-间充质转化
结束MT内皮-间充质转化
ROS公司活性氧物种
高强度聚焦低氧诱导因子
骨髓间充质干细胞骨髓间充质干细胞
转化生长因子β-1转化生长因子-β1
液化石油气脂多糖
ASC公司脂肪组织源性干细胞
计算机辅助分析癌症相关脂肪细胞
移动交换中心间充质干细胞
HSC公司造血干细胞
OPN公司骨桥蛋白
MZF1型髓样锌指1
EGFP公司增强型绿色荧光蛋白
发动机控制模块细胞外基质
SDF-1型基质细胞衍生因子1
基质金属蛋白酶基质金属蛋白酶
肿瘤坏死因子-α肿瘤坏死因子-α
血管内皮生长因子血管内皮生长因子
功能梯度函数成纤维细胞生长因子
PDGF公司血小板衍生生长因子
IGF公司胰岛素样生长因子
STC-1型糖蛋白锡钙蛋白-1
mTOR公司雷帕霉素的哺乳动物靶点
SFM-DR公司可溶性因子介导的耐药性
凸轮-DR细胞粘附介导的耐药性
HGF公司肝细胞生长因子
表皮生长因子受体表皮生长因子受体
客户服务中心癌症干细胞
CIC公司致癌细胞
国际单项体育联合会间隙流体压力
HMGB1标准高移动性分组盒1

作者贡献

志贺：这份手稿的主要作者研究了文学并完成了大部分写作。原正彦：设计和编写本手稿大纲的作者；长崎隆行、佐藤隆文、高桥博吉：修改文本的作者；Hiromitsu Takeyama：指导这项工作的作者。

利益冲突

作者声明没有利益冲突。

工具书类

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文章来自癌症由以下人员提供多学科数字出版研究所（MDPI）