胃腺癌的综合分子特征

摘要

四类胃腺癌

主要

胃癌是2012年全球第三大癌症死亡原因，导致723000人死亡¹绝大多数胃癌是腺癌，根据Lauren分类，腺癌可进一步细分为肠型和弥漫型²世界卫生组织提出的一种替代系统将胃癌分为乳头状癌、管状癌、粘液性癌（胶质癌）和低黏附性癌^三这些分类系统几乎没有临床应用价值，因此开发能够指导患者治疗的鲁棒分类器成为当务之急。

大多数胃癌都与包括细菌在内的传染源有关幽门螺杆菌⁴爱泼斯坦-巴尔病毒（EBV）。胃癌组织学亚型的分布及发病率幽门螺杆菌EBV相关胃癌在全球范围内各不相同⁵少数胃癌病例与E-cadherin的种系突变有关(CDH1型)⁶或错配修复基因⁷（Lynch综合征），而散发性错配修复缺陷胃癌具有表观遗传沉默MLH1型在CpG岛甲基化表型（CIMP）的背景下⁸.胃癌的分子分析已使用基因表达或DNA测序进行^9,10,11,12但尚未形成明确的生物分类方案。癌症基因组图谱（TCGA）的这项研究的目的是建立一个稳健的胃癌分子分类，并确定不同类别胃癌的失调途径和候选驱动因素。

样本集和分子分类

我们从295名之前未接受化疗或放疗的患者中获得了胃腺癌原发肿瘤组织（新鲜冷冻）(补充方法S1). 所有患者都提供了知情同意书，当地机构审查委员会批准了组织采集。我们使用来自血液或非恶性胃粘膜的种系DNA作为检测体细胞改变的参考。还收集了非癌胃样本进行DNA甲基化(n个=27）和表达式(n个=29）分析。我们使用六种分子平台对样品进行表征(补充方法S2–S7)：基于阵列的体细胞拷贝数分析、全基因组测序、基于阵列的DNA甲基化分析、信使RNA测序、microRNA（miRNA）测序和反相蛋白阵列（RPPA），所有六个平台测试了77%的肿瘤。对所有肿瘤DNA进行微卫星不稳定性（MSI）测试，对107个肿瘤/生殖系对进行低通（～6×覆盖率）全基因组测序。

为了定义胃癌的分子亚群，我们首先对每个分子平台的数据进行了无监督聚类(补充方法S2–S7)并综合这些结果，得出四组(补充方法S10.2). 第一组肿瘤因高EBV负担而显著增加(P（P）= 1.5 × 10⁻¹⁸)并表现出广泛的DNA启动子超甲基化。第二组为MSI组(P（P）= 2.1 × 10⁻³²)并显示出较高的突变率和高甲基化（包括MLH1型发起人）。其余两组的区别在于是否存在广泛的体细胞拷贝数畸变（SCNA）。作为定义不同胃癌亚组的另一种方法，我们使用iCluster对多种数据类型进行了综合聚类¹³(补充方法S10.3). 该分析再次表明，EBV、MSI和SCNA水平是不同亚组的特征(补充图10.3). 基于所有分子平台的分析结果，我们创建了一个决策树，将295份胃癌样本分为四个亚型(图1a、b)使用一种在临床护理中更容易应用于胃癌肿瘤的方法。肿瘤首先按EBV阳性（9%）分类，然后按MSI高状态分类，以下称为MSI（22%），其余肿瘤按非整倍体程度分为基因组稳定型（20%）或染色体不稳定型（CIN；50%）。

在单独的窗口中打开

图1

胃癌的分子亚型。

一胃癌病例分为以下亚型：EBV阳性（红色）、微卫星不稳定（MSI，蓝色）、基因组稳定（GS，绿色）和染色体不稳定（CIN，浅紫色），并按突变率排序。描述了使用所有六个平台分析的227个肿瘤的临床（顶部）和分子数据（顶部和底部）。b条，流程图概述了如何将肿瘤分为分子亚型。c（c），不同亚型之间的临床和组织学特征差异一,b条初始诊断时的患者年龄图显示了中位数、第25个和第75个百分位值（方框的水平条、底部和顶部边界），以及四分位范围1.5倍内的最高和最低值（分别为顶部和底部胡须）。GE，胃食管。

PowerPoint幻灯片

对这些分子亚型的临床和组织学特征的评估显示，在基因组稳定组中弥漫性组织学亚型富集（40/55=73%，P（P）= 7.5 × 10⁻¹⁷) (图1c)，与低纯度肿瘤中SCNA检测减少无关(补充图2.8). 每种亚型在整个胃中都有发现，但CIN肿瘤在胃食管交界处/贲门处的发生率较高（65%，P（P）=0.012），而大多数EBV阳性肿瘤出现在胃底或胃体中（62%，P（P）= 0.03). 基因稳定肿瘤的诊断年龄较早（中位数为59岁，P（P）= 4 × 10⁻⁷)而MSI肿瘤的诊断年龄相对较大（中位数72岁，P（P）= 5 × 10⁻⁵). MSI患者倾向于女性（56%，P（P）=0.001），但大多数EBV阳性病例为男性（81%，P（P）=0.037），如前所述¹⁴我们没有观察到东亚和西方血统患者亚型分布的系统性差异(补充方法S1.8). 该队列的初始结果数据没有揭示四个亚组之间的生存差异(补充信息S1.7)

EBV相关DNA超甲基化

9%的胃癌的恶性上皮细胞内发现EBV¹⁴使用mRNA、miRNA、外显子组和全基因组测序确定EBV状态，得出高度一致的结果(补充图9.7). 相比之下，我们只发现了零星的证据幽门螺杆菌，这可能反映了随着慢性胃炎向随后的癌症的发展，细菌计数的下降，以及标本处理过程中管腔细菌的技术损失。对未配对肿瘤样本进行的CpG甲基化的无监督聚类显示，所有EBV阳性肿瘤聚集在一起，表现出极端的CIMP，与MSI亚型不同⁸，与之前的报告一致¹⁵(图2a). 肿瘤的EBV-CIMP和MSI相关胃液-CIMP甲基化谱之间的差异反映了这些组在突变谱上的差异(图1a)和基因表达(补充图10.6a). EBV阳性肿瘤的DNA超甲基化发生率高于TCGA报告的任何癌症(补充图4.6). 显示所有经检测的EBV阳性肿瘤CDKN2A型(第16页^墨迹4a)启动子超甲基化，但缺乏MLH1型MSI相关CIMP的超甲基化特征¹⁶EBV阳性胃癌中启动子高甲基化基因沉默差异最大补充表4.3.

在单独的窗口中打开

图2

EB病毒阳性胃癌的分子特征。

一，heatmap代表295例肿瘤的CpG位点DNA甲基化的无监督聚类，分为四类：EBV-CIMP(n个=28），胃-CIMP(n个=77），集群3(n个=73）和集群4(n个= 117). 非恶性胃粘膜的轮廓位于肿瘤的左侧。b条、肿瘤包藏的比例PIK3CA公司在该数据集中或COSMIC数据库中反复发现的位点突变的分子亚型突变单独标记（顶部）。的位置PIK3CA公司带有每个突变颜色编码的样本亚型的突变（底部）。

PowerPoint幻灯片

我们观察到对PIK3CA公司先前报道提示EBV阳性胃癌的突变^17,18，带非静音PIK3CA公司该亚群中80%的人发现突变(P（P）= 9 × 10⁻¹²)，其中68%的位点突变病例在此数据集中或COSMIC存储库中复发。相比之下，其他亚型中有3-42%的肿瘤显示PIK3CA公司突变。因此，PI（3）激酶抑制可用于评估EBV阳性胃癌。PIK3CA公司在EBV阳性的癌症中，突变更为分散，但在EBV阴性的癌症中定位于激酶结构域（外显子20）(图2b). 转录率最高的EBV病毒mRNA和miRNA位于病毒基因组的BamH1A区域(补充图9.8)并且在肿瘤中显示出类似的表达模式，如单独报道的那样¹⁹.

体细胞基因组改变

为了确定复发突变基因，我们分析了215例突变率低于11.4突变/Mb（Mb）的肿瘤（没有一例MSI阳性）和74例“过度突变”肿瘤。在高突变肿瘤中，我们排除了11例突变负荷明显高于67.7个/Mb的突变病例（包括一个失活肿瘤电杆突变^20,21) (补充信息S3.2–3.3)，因为它们的大量突变对分析产生了不适当的影响。我们使用了MutSigCV²²该工具通过首先仅评估碱基替代突变，识别10个显著突变的基因，来定义其余63个超突变肿瘤中的复发突变，包括TP53、KRAS、ARID1A、PIK3CA、ERBB3、PTEN和HLA-B型(补充表3.5). 我们发现ERBB3号机组63例肿瘤中有16例发生突变，其中13例在COSMIC报告的复发部位或部位发生突变。包括插入/删除的MutSigCV分析将具有统计意义的突变基因列表扩大到37个，包括RNF43、B2M和NF1型(补充图3.9). 同样，HotNet对MSI肿瘤内突变基因的分析显示，主要组织相容性复合体I类基因发生了常见的改变，包括企业对企业和HLA-B型(补充图11.5–11.7).B2M结直肠癌和黑色素瘤的突变导致HLA-1类复合物的表达缺失²³这表明，这些事件通过减少抗原向免疫系统的呈递，对超突变肿瘤有益。

通过对215例非超突变肿瘤的MutSigCV分析，我们确定了25个显著突变的基因(图3). 这个基因列表再次包含TP53、ARID1A、KRAS、PIK3CA和RNF43号机组β-catenin途径中的基因(空气污染指数和CTNNB1公司)，TGF-β途径(座椅模块组件4和座椅模块组件2)、和拉沙1是RAS的负调节因子。ERBB2号机组是一个治疗靶点，发生了显著突变，15个突变中有10个发生在已知热点；4例患者患有S310FERBB2号机组激活和药物敏感的突变²⁴.

在单独的窗口中打开

图3

非过度突变胃癌中的显著突变基因。

一，Bars代表215个样本的体细胞突变率，同义和非同义突变率以颜色区分。b条，MutSigCV识别的显著突变基因按q个值（右），其中样本按子类型分组。突变颜色表示突变的类别。

PowerPoint幻灯片

除了PIK3CA公司突变，EBV阳性肿瘤ARID1A公司(55%)和BCOR公司(23%)突变和罕见TP53型突变。BCOR、，编码抗凋亡蛋白，在白血病中也发生突变²⁵和髓母细胞瘤²⁶在CIN肿瘤中，我们观察到TP53型71%的肿瘤发生突变。CDH1型体细胞突变在基因组稳定亚型中富集（37%）。CDH1型种系突变是遗传性弥漫性胃癌（HDGC）的基础。然而，种系分析显示只有两种CDH1型多态性，这两种都不是致病性的。与EBV亚型一样，失活ARID1A公司突变在基因组稳定的亚型中普遍存在。我们发现了RHOA公司如下文所述，几乎只存在于基因组稳定的肿瘤中。

我们分析了胃癌肿瘤中碱基变化的模式，并注意到CpG二核苷酸的C到T转换率升高。我们观察到食道腺癌中AA二核苷酸的3′腺嘌呤，尤其是AAG三核苷酸的A到C颠倒率升高²⁷在CIN、EBV和基因组稳定中，A到C的颠倒是显著的，但正如之前所观察到的²⁷，不在MSI肿瘤中(补充图3.10).

我们确定RHOA公司16例发生突变，这些突变在基因组稳定亚型中富集（15%的基因组稳定病例，P（P）= 0.0039). RHOA，当处于活性GTP结合形式时，通过多种效应物发挥作用，包括ROCK1、mDIA和蛋白激酶N，控制肌动蛋白-肌球蛋白依赖性细胞收缩性和细胞运动性^28,29激活STAT3促进肿瘤发生^30,31.RHOA公司突变集中在两个相邻的氨基末端区域，预计位于RHOA与ROCK1和其他效应器的界面(图4a、b).RHOA公司这些突变不在RAS家族GTPase的致癌突变类似的位点。尽管有一例患者携带密码子17突变，但我们没有发现T细胞肿瘤中的显性阴性G17V突变^32,33相反，本研究中发现的突变可能会调节RHOA下游的信号传导。生化研究发现，RHOA Y42C突变减弱了蛋白激酶N的激活，而没有消除mDia或ROCK1的激活³⁴在五种肿瘤中突变的RHOA Y42对应于HRAS上的Y40，该残基在突变时选择性地减少RAF的HRAS激活，但不减少其他RAS效应物³⁵考虑到RHOA在细胞运动中的作用，RHOA的调节可能会导致不同的生长模式和缺乏细胞凝聚力，这是弥漫性肿瘤的特征。

在单独的窗口中打开

图4

RHOA公司和ARHGAP6/26号机组体细胞基因组改变在基因组稳定的胃癌中反复发生。

一GTPase的错义突变RHOA公司，包括残基Y42和D59，通过氢键连接（红色电弧）。b条，突变区域（颜色如面板所示一)绘制在RHOA和ROCK1的结构上。c（c），示意图CLDN18–ARHGAP26号机组融合转录物和预测的融合蛋白显示易位。SH3表示SRC同源3结构域。d日，的频率RHOA公司和CDH1型突变，CLDN18型–ARHGAP6号机组或ARHGAP26型胃癌亚型之间存在融合。电子,RHOA公司突变和CLDN18型–ARHGAP6号机组或ARHGAP26型在基因组稳定的肿瘤中，融合是相互排斥的。

PowerPoint幻灯片

RHO信号传导失调进一步与复发性结构基因组改变的发现有关。107个肿瘤的全基因组测序显示5696个结构重排，其中74个预计会产生框架内基因融合(补充信息S3.7–3.8).从头开始mRNA测序数据汇编证实170个结构重排(补充信息S5.4a)包括两例染色体间易位CLDN18型和ARHGAP26型(GRAF公司). ARHGAP26是一种GTPase激活蛋白（GAP），可促进RHO GTPase转化为GDP状态，并与增强细胞运动有关³⁴CLDN18是紧密接合粘合结构的一个组成部分³⁶.未确定全基因组测序的肿瘤RNA测序数据CLDN18–ARHGAP26号机组另外9例肿瘤融合，另有2例显示CLDN18型融合到由编码的同源GAPARHGAP6号机组共有13例进行了这些重组(补充表5.6).

融合连接的第5外显子CLDN18型至外显子2(n个=2）第页，共页ARHGAP6，至外显子10(n个=1），或外显子12(n个=10）第页，共页ARHGAP26型(图4c). 当这些融合发生在CLDN18型外显子5终止密码子，它们似乎不太可能实现融合蛋白的翻译。然而，mRNA测序显示了一个成熟的融合转录本，其中ARHGAP26型或ARHGAP6号机组剪接受体激活CLDN18，在终止密码子之前，产生一个框架内融合，预计可以维持CLDN18的跨膜结构域，同时将ARHGAP26或ARHGAP6的大部分片段融合到CLDN18细胞质的羧基末端。这些嵌合体蛋白保留ARHGAP26/6的羧基末端GAP结构域，可能影响ARHGAP对RHOA和/或细胞运动的调节。此外，这些融合也可能破坏野生型CLDN18，影响细胞粘附。这个CLDN18–ARHGAP公司融合是相互排斥的RHOA公司突变并在基因组稳定肿瘤中富集（62%，P（P）= 10⁻³) (图4d). 在基因组稳定的亚型中，30%的病例有RHOA公司或CLDN18–ARHGAP公司变更。使用Paradigm-Shift算法预测RHOA驱动通路的激活，评估假定由RHOA调节的通路中的基因表达状态(补充图11.4a–c)，表明这些基因组畸变有助于弥漫性胃癌的侵袭表型。

使用GISTIC进行SCNA分析，发现30个局部扩增，45个局部缺失，染色体臂经常发生改变(补充图2.3-2.9). 针对癌基因的局部扩增，如ERBB2、CCNE1、KRAS、MYC、EGFR、CDK6、GATA4,GATA6协议和ZNF217号。此外，我们还发现编码胃干细胞标志物CD44的基因扩增，以及在9p24.1处包含JAK2号机组,CD274型和PDCD1LG2系列.JAK2号机组编码一个受体酪氨酸激酶和潜在的治疗靶点。CD274型和PDCD1LG2系列编码PD-L1和PD-L2，免疫抑制蛋白目前被评估为增强抗肿瘤免疫反应的靶点。值得注意的是，这些9p扩增在EBV亚组（15%的肿瘤）中得到了丰富，与EBV阳性淋巴癌中PD-L1表达升高的研究一致^37,38mRNA评估显示JAK2、PD-L1和PD-L2型在放大的情况下(补充图2.10). 更广泛地说，EBV阳性肿瘤中PD-L1/2的表达升高，这表明PD-L1/2拮抗剂和JAK2抑制剂可在该亚组中进行测试。在肿瘤抑制基因的位点发现了局灶性缺失，如PTEN公司,SMAD4、CDKN2A和ARID1A公司有关四种分子亚型的其他GISTIC分析，请参见补充图2.5-2.6.

基因表达和蛋白质组分析

我们对每个表达平台的分析显示，有四个mRNA、五个miRNA和三个RPPA簇(补充方法S5–S7). 一些表达式集群在不同平台上类似(补充方法S10)和/或与特定分子亚型对应。例如，mRNA簇1、miRNA簇4和RPPA簇1有大量重叠，无论是单独还是作为一个群体，都与基因组稳定肿瘤密切相关；所有三种分配的34例病例主要在基因组上稳定（20/34，P（P）= 2 × 10⁻⁸). 类似地，mRNA簇3、miRNA簇2和RPPA簇3相似，并且作为一个组与MSI亚型相关（12/22，P（P）= 5 × 10⁻⁴). 然而，表达簇和分子亚型之间的绝对对应并不总是可见的。例如，RPPA簇3与MSI和EBV均呈中度关联(P（P）=0.018和P（P）分别为0.038），miRNA簇的CIN比例相似（与P（P） < 0.05). 总的来说，表达数据概括了分子分类的特征，表明了这种分类的稳健性。

我们分析了选择性剪接事件的mRNA序列数据，发现遇见272例患者中有82例（30%）外显子2跳跃与MET表达增加相关(P（P）= 10⁻⁴). 我们还发现了遇见其中第18和/或19外显子被跳过（47/272；17%；补充图5.5). 有趣的是，这些改变去除的外显子编码激酶结构域的区域。

通过对RPPA数据的监督分析，我们观察到45个蛋白的表达或磷酸化与四种分子亚型相关(补充图7.2). CIN亚型中EGFR（pY1068）的磷酸化显著升高，与表皮生长因子受体在该子类型中。我们还发现p53表达升高，与频繁TP53型CIN亚型的突变和非整倍体。

综合路径分析

我们整合了SCNA和突变数据，以表征已知信号通路中的基因组变化，包括候选治疗靶点(图5a，b). 我们重点关注受体酪氨酸激酶（RTK）、RAS和PI（3）激酶信号的改变。包含EBV阳性肿瘤PIK3CA公司突变和复发JAK2号机组和ERBB2号机组放大。尽管MSI病例通常缺乏靶向扩增PIK3CA公司,ERBB3、ERBB2和表皮生长因子受体我们注意到，在其他癌症的“热点”部位有许多突变(补充图11.14). MSI胃癌患者BRAF公司V600E突变，常见于MSI结直肠癌³⁹虽然基因组稳定的亚型表现出复发RHOA公司和CLDN18型事件，几乎没有观察到其他明确的治疗靶点。在CIN肿瘤中，我们确定了RTK的基因组扩增，其中许多RTK可以被当前使用或开发中的治疗药物阻断。鉴于VEGFR2靶向抗体ramucirumab的胃癌活性，编码配体VEGFA的基因重复扩增显著⁴⁰此外，细胞周期介质的频繁扩增(CCNE1、CCND1和川东北6)提示了治疗性抑制细胞周期素依赖性激酶的潜力(补充图11.15).

在单独的窗口中打开

图5

胃癌的综合分子描述。

一，在按分子亚型组织的样本中显示了选定基因的突变、拷贝数变化和易位。此数据集中或COSMIC存储库中经常出现的突变通过颜色进行区分。改变频率表示为所有情况的百分比。b条，跨分子亚型的RTK/RAS和RTK/PI（3）K信号通路的改变。红色表示预计激活；蓝色表示预测失活。c（c），热图显示，与非恶性胃粘膜相比，四种亚型中的每一种NCI-PID通路均显著升高（红色）或降低（蓝色）。

PowerPoint幻灯片

我们比较了每种亚型与其他亚型的表达，以及与非恶性胃组织的表达(n个= 29) (补充图11.2). 我们计算了NCI通路相互作用数据库中每条通路的总分⁴¹并通过与随机生成的路径进行比较来确定统计显著性(补充方法S11). 样本和路径的层次聚类(图5c)揭示了几个显著的模式，包括AURKA/B和E2F等有丝分裂网络成分的高表达，MYC激活的靶点，FOXM1和PLK1信号和所有亚型的DNA损伤反应途径，但在基因组稳定的肿瘤中的程度较低。相比之下，基因组稳定的亚型表现出细胞粘附通路的高表达，包括B1/B3整合素、syndecan-1介导的信号转导和血管生成相关通路。这些结果提示了其他候选治疗靶点，包括极光激酶（AURKA/B）和类Polo（PLK）家族成员。EBV阳性肿瘤中IL-12介导的信号特征的强度表明存在强大的免疫细胞。当结合PD-L1/2过度表达的证据时，这一发现为在EBV阳性胃癌中测试免疫检查点抑制剂提供了理论依据。

讨论

通过对胃癌分子和基因组基础的研究，我们描述了胃癌的分子分类(图6)它定义了胃癌的四种主要基因组亚型：EBV感染的肿瘤；MSI肿瘤；基因组稳定肿瘤；染色体不稳定肿瘤。这种分类可以作为组织病理学的一种有价值的辅助手段。重要的是，这些分子亚型显示出明显的基因组特征，为在不同人群胃癌患者的临床试验中评估靶向药物提供了指导。通过现有的MSI和EBV检测，以及使用新兴的基因组分析来查询突变和扩增的聚焦基因集，通过这项研究开发的分类系统可以应用于新的胃癌病例。我们希望这些结果将促进临床试验的发展，以探索特定患者的治疗方法，最终提高这种致命疾病的生存率。

在单独的窗口中打开

图6

胃癌亚型的主要特征。

这张示意图列出了胃癌四种分子亚型中每一种的一些显著特征。从胃不同区域获得的肿瘤中分子亚型的分布由插图表示。

PowerPoint幻灯片

方法总结

根据IRB批准的方案，从295名患者中获取新鲜冷冻胃腺癌和匹配的生殖系DNA样本。对基因组材料和（如果可用）蛋白质进行单核苷酸多态性阵列体细胞拷贝数分析、全基因组测序、mRNA测序、miRNA测序，基于阵列的DNA甲基化分析和反向蛋白质阵列。对样本子集进行全基因组测序。初步分析集中在胃癌分类方案的制定上。随后的分析确定了每个基因组/分子平台的关键特征，寻找胃癌的特征和胃癌各亚型的特征。主要数据和处理过的数据存放在数据协调中心(https://tcga-data.nci.nih.gov/tcga/tcga下载.jsp); 主要序列文件存放在CGHub中(https://cghub.ucsc.edu/). 样本列表和支持数据可在(https://tcga-data.nci.nih.gov/docs/publications/stad_2014/).

补充信息

致谢

作者贡献

癌症基因组图谱研究网络为本研究做出了共同贡献。生物样本由组织来源地提供，并由生物样本核心资源进行处理。数据生成和分析由基因组测序中心、癌症基因组特征化中心和基因组数据分析中心执行。所有数据均通过数据协调中心发布。NCI和NHGRI项目团队协调项目活动。以下胃分析工作组的TCGA研究人员对本手稿的分析和撰写做出了重大贡献。项目负责人，A.J.Bass、P.W.Laird、I.Shmulevich；数据协调员V.Thorsson；分析协调员，V.Thorsson，N.Schultz；稿件协调员M.Sheth；图形协调员，T.Hinoue；DNA序列分析，A.Taylor-Weiner，A.Pantazi，C.Sougnez，K.Kasaian；mRNA分析，R.Bowlby，A.J.Mungall；miRNA分析，A.Chu，A.Gordon Robertson，D.Yang；DNA甲基化分析，T.Hinoue，H.Shen，P.W.Laird；拷贝数分析，A.Cherniack；蛋白质分析，J.-S.Lee，R.Akbani；路径/综合分析，N.Weinhold、S.Reynolds、C.Curtis、R.Shen、S.Ng、B.Raphael、H.-T.Wu、Y.Liu、V.Thorsson、N.Schultz；病理学专业知识和临床数据，A.Boussioutas、B.G.Schneider、J.Kim、J.E.Willis、M.L.Gulley、K.Garman、M.Blanca Piazuelo、V.Thorsson、K.M.Leraas、T.Lichtenberg、J.A.Demchok、A.J.Bass；微生物组分析，C.S.Rabkin、M.L.Gulley、R.Bowlby、A.J.Mungall、A.Chu和C.Pedamallu。

竞争性利益

提交人声明没有相互竞争的经济利益。

脚注

参与者信息

癌症基因组图谱研究网络

亚当·J·巴斯¹，针对分析工作组：Dana-Farber癌症研究所

亚当·J·巴斯

¹美国马萨诸塞州波士顿Dana-Farber癌症研究所肿瘤内科和癌症基因组发现中心，02215

查找文章的依据亚当·J·巴斯

亚当·J·巴斯¹，针对分析工作组：Dana-Farber癌症研究所

Adam J.Bass，电子邮件：ude.dravrah.icfd@ssabmada.

亚当·J·巴斯

¹美国马萨诸塞州波士顿Dana-Farber癌症研究所肿瘤内科和癌症基因组发现中心，02215

查找文章的依据亚当·J·巴斯