世界胃肠病杂志。2014年8月28日；20(32): 11033–11053.
慢性丙型肝炎和肝纤维化
加拿大魁北克省蒙特利尔市皇家维多利亚医院消化科Giada Sebastiani H3T 1E2
Giada Sebastiani，Konstantinos Gkouvatsos，Kostas Pantopoulos，加拿大魁北克省蒙特利尔市麦吉尔大学医学系H3T 1E2
Konstantinos Gkouvatsos，Kostas Pantopoulos，Davis女士医学研究所，犹太总医院，加拿大魁北克省蒙特利尔H3T 1E2
作者贡献：塞巴斯蒂亚尼G构思并撰写了手稿；Gkouvatsos K分析了数据，并为手稿的撰写做出了贡献；潘托普洛斯·K写了这份手稿。通信地址：加拿大魁北克省蒙特利尔市科特圣卡瑟林路3755号犹太总医院戴维斯夫人医学研究所Kostas Pantopoulos博士，H3T 1E2。ac.lligcm@solopotnap.satsok公司
电话：+1-514-3408260-5293传真：+1-514-3407502
2014年1月16日收到；2014年4月14日修订；2014年6月13日接受。
版权©2014 Baisheding Publishing Group Inc.版权所有。保留所有权利。 摘要
丙型肝炎病毒（HCV）慢性感染是全球肝脏相关发病率和死亡率的主要原因，易导致肝纤维化和终末期肝脏并发症。肝纤维化是包括胶原蛋白在内的细胞外基质蛋白的过度积累，被认为是慢性肝损伤的伤口愈合反应。其分期对慢性丙型肝炎（CHC）患者的管理和预后至关重要，预计在未来几十年中，这些患者的数量将增加，这对卫生保健提出了重大挑战。本综述简要介绍了HCV流行病学的最新进展，总结了HCV依赖性肝纤维化形成的基本机制概念，并讨论了临床常用的肝纤维化评估方法。直到最近，肝活检才被认为是诊断和分期肝纤维化的金标准。然而，其侵入性和缺陷导致了非侵入性方法的发展，包括血清生物标记物、瞬态弹性成像和组合算法。对CHC患者的临床研究表明，在大多数情况下，非侵入性方法在诊断和监测肝病并发症方面是准确的。此外，它们具有较高的预测价值和成本效益。非侵入性肝纤维化评估方法正逐渐纳入新的指南，并成为标准的护理方法，这大大减少了肝活检的需要。
关键词：丙型肝炎病毒、肝纤维化、肝硬化、活检、纤维蛋白聚糖
核心提示：慢性丙型肝炎是肝脏相关发病率和死亡率的主要原因，易导致肝纤维化，即细胞外基质蛋白的过度积累。肝纤维化分期对患者的治疗和预后至关重要。本文综述了丙型肝炎病毒（HCV）流行病学的最新进展，总结了HCV依赖性肝纤维化形成的基本机制，并讨论了评估肝纤维化的常用方法。虽然肝活检直到最近才被视为金标准，但包括血清生物标记物、瞬态弹性成像和组合算法在内的新型非侵入性方法正逐渐被纳入新的指南，并正在成为护理标准。
慢性丙型肝炎的负担：筛查双重抗原
慢性丙型肝炎（CHC）是由丙型肝炎病毒（HCV）感染引起的，是一个主要的公共卫生问题，影响全球约2亿人[1]。它是肝细胞癌（HCC）的主要病因，也是西方国家肝移植的主要适应证。尽管一些数据表明HCV不会增加全因死亡率[2]，其他研究假设CHC可以将预期寿命减少8-12年[三,4]。因此，据报道，2002年，丙型肝炎病毒在欧洲造成86000多人死亡[5]。考虑到1989年后新的丙型肝炎感染率才显著下降，CHC导致的死亡率和发病率预计在未来50年内将大幅上升[6]。马尔可夫模型分析表明，到2030年，通过增加50%接受干扰素/利巴韦林治疗的患者，可预防30%的HCV相关并发症死亡[7]。随着包括NS3/4A、NS5A和NS5B抑制剂在内的新型抗-HCV药物的开发，预计治疗的成功率会更高，即使是肝硬化患者或移植后患者。
丙型肝炎病毒的急性感染经常不能自行缓解。大约80%的感染者成为慢性携带者，并可能发展为严重的肝病。根据CHC的自然病史，估计10-20%的患者将在20-30年内发展为肝硬化，1-5%的患者将发展为HCC[8]。一旦肝硬化形成，HCC的年发展率为5%-7%[9]。重要的是，流行病学研究表明，大多数患者不知道自己的HCV抗体阳性状态[6]。美国国家科学院医学研究所委托编写的一份报告强调了病毒性肝炎护理方面的不足，并估计高达75%的慢性丙型肝炎患者仍未确诊[10]。按照这些思路，疾病控制和预防中心（CDC）估计，尽管1945-1965年出生的人约占美国人口的27%，但他们占所有HCV感染的75%，占HCV相关死亡率的73%，并且更容易发生HCC和终末期肝并发症。
鉴于早期诊断和治疗可以预防肝硬化和肝癌，据估计，对1945-1965年出生的人（婴儿潮一代）进行一次性检测将在美国防止超过120000人死亡。根据这些流行病学数据和CHC治疗的最新进展，CDC现在建议采用一种通用的筛查策略，在不事先确定婴儿潮一代HCV风险的情况下进行一次性检测[6]。最近的一项研究表明，更广泛的丙型肝炎病毒筛查可能具有成本效益[11]。然而，要大幅降低HCV相关的发病率和死亡率，还需要提高转诊率、治疗率和随访率[11]。因此，一旦CHC患者从更广泛的HCV感染筛查中被确认，他们就必须得到适当的临床护理和治疗。因此，肝纤维化分期的评估是CHC临床治疗的关键，影响疾病预后和治疗指征[12]。
丙型肝炎病毒与肝纤维化：基本概念
阐明肝纤维化发生的机制对终末期肝病的管理和预防至关重要。肝纤维化是指细胞外基质（ECM）蛋白质的过度积累，如胶原蛋白、层粘连蛋白、弹性蛋白、纤维连接蛋白、，等，目前被认为是慢性肝损伤的伤口愈合反应[13]。HCV感染通过病毒蛋白直接调节信号传导和代谢途径。此外，它还间接诱导宿主抗病毒免疫反应，导致慢性炎症。这些事件共同促进肝纤维化[14]。肝星状细胞（HSC）是一种维他命a（维甲酸）储存细胞，位于Diss的窦周间隙，是关键的纤维生成因子。尽管在没有炎症刺激的情况下，HSC处于静止状态，但在肝脏损伤时，HSC被激活，并转化为增殖性、收缩性肌成纤维细胞。激活的HSC是ECM生产的主要来源[15]从而破坏ECM蛋白沉积和溶解之间的平衡，导致纤维化瘢痕形成，最终导致肝硬化（图).
肝星状细胞是维甲酸存储细胞，在肝纤维化形成中起关键作用。在肝损伤期间，它们从静止状态转变为增殖、收缩的肌成纤维细胞。活化的HSC是胶原蛋白和其他ECM蛋白的主要来源。一些分子和途径调节ECM蛋白沉积和降解之间的平衡。HSCs：肝星状细胞；ECM：细胞外基质；PDGF：血小板衍生生长因子；EGF：表皮生长因子；TGF：转化生长因子；VEGF：血管内皮生长因子；CCR5:C-C趋化因子受体5；MMP-2：基质金属蛋白酶2。
细胞培养和动物模型的发展概括了HCV感染和肝损伤的主要方面，对于理解CHC的发病机制至关重要[16,17]。这涉及与HSC激活的启动和持续有关的途径。HSC激活的启动由邻近细胞、活性氧（ROS）、脂多糖（LPS）或凋亡小体的旁分泌刺激介导。HSC对纤维生成、增殖、趋化和炎症信号保持活性[14]。
病毒蛋白直接诱导HCV依赖性肝纤维化
丙型肝炎病毒含有一种正向单链RNA，它被翻译成一种大的多蛋白前体。后者通过病毒和宿主酶进行蛋白水解，以生成成熟的结构蛋白（核心、E1、E2和p7）和非结构蛋白（NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B）[18]。这些分子可能针对多种细胞类型，包括肝细胞、单核细胞、淋巴细胞和各种分泌细胞[19-21]从而调节细胞增殖、凋亡、氧化应激和先天免疫[22]。
实验证据表明，HCV核心蛋白和非结构HCV蛋白可能直接触发HSC激活，从而启动纤维化。核心蛋白优先激活HSC内的促细胞内途径，而NS3和NS5蛋白则特异性刺激促炎症途径通过NF-κB和JNK[23]。核心蛋白和NS3蛋白促进细胞内钙[Ca2+]我ROS水平；核心蛋白的作用取决于其与C1q受体的结合[23]。钙和ROS信号对骨桥蛋白的诱导有助于肝细胞上皮细胞向间质细胞的转化[24]。丙型肝炎病毒包膜的E2糖蛋白是另一个潜在的纤维生成因子。它促进基质金属蛋白酶2（MMP-2）与HSC CD81结合后的活化，导致HCV高密度区域正常ECM降解，并可能导致炎症细胞浸润[25]。
还应注意的是，核心、NS3和NS5A蛋白在肝细胞和单核细胞中诱导氧化应激通过NADPH氧化酶的激活[26-28]血红素加氧酶1（HO-1）的抑制[29]。此外，核心蛋白和NS3蛋白激活炎症途径通过单核细胞中调节先天免疫的Toll样受体2（TLR2）[30]。此外，对HCV复制子模型的研究表明，氧化应激的诱导以及转化生长因子β1（TGFβ1）和其他促纤维化信号的激活是对HCV增殖的响应[31,32]。
通过免疫反应和其他途径间接HCV依赖性肝纤维化
HCV感染的免疫应答在增强肝纤维化中起着关键作用。多种生长因子、炎性细胞因子和趋化因子可能调节HSC的激活及其向肌成纤维细胞的转化[33]。尤其是血小板衍生生长因子（PDGF）的免疫促进诱导和随后细胞内钙的动员引起HSC的有丝分裂效应[34,35]。库普弗细胞衍生转化生长因子α（TGFα）[36]胆汁酸诱导表皮生长因子（EGF）受体活化[37]促进HSC的扩散。此外，血管内皮生长因子（VEGF）的诱导有助于HSC的激活和增殖，以及肝脏血管生成，使该分子成为纤维生成过程的关键元素[38]。
除了增殖因子外，促进ECM产生的纤维化细胞因子在对HCV感染的免疫反应中受到正调控。TGFβ1是最有效的促纤维化细胞因子，刺激胶原蛋白的生成通过Smad信号[39,40]。此外，额外的分子，如结缔组织生长因子（CTGF/CCN2）[41]和脂肪因子瘦素[42]促进肝纤维化通过TGFβ1信号传导。瘦素的成纤维活性部分由TGFβ1介导，需要进一步的Kupffer细胞衍生刺激[43]。瘦素还充当过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）的抑制物，PPARγ是一种抗纤维化核受体，能够消除HSC激活并保持其静止[44]。
趋化因子通过纤维生成细胞的趋化性和炎症反应的放大来促进纤维生成。HSC产生多种受体并分泌多种细胞因子[45]; 它们在纤维发生的病理生理学中的作用目前是一个研究课题。最近的证据表明，NF-κB信号通路诱导C-C趋化因子配体5（CCL5，也称为RANTES）促进HSC的趋化和有丝分裂效应通过其C-C趋化因子受体5（CCR5）[46]。此外，血小板衍生趋化因子（C-X-C基序）配体9（CXCL9）具有依赖于其受体CXCR3的抗纤维化特性[47]而CXCL4发挥促纤维化作用[48]。
神经化学和神经营养因子也可能增强HSC的纤维生成功能。神经内分泌系统的几个细胞通路被激活以应对慢性肝损伤。内源性阿片样物质诱导阿片样信号传导刺激HSC增殖并增强胶原沉积[49]。沿着类似的路线，CB的激活1HSC衍生大麻素受体[50]血清素增强HSC PDGF信号[51]甲状腺激素激活HSC[52]促进纤维生成途径。
HSC通过粘附分子的表达与免疫细胞直接相互作用，导致双向细胞刺激和纤维化放大。Kupffer细胞分泌肿瘤坏死因子α和单核细胞趋化蛋白1（MCP-1）以及其他促炎细胞因子以响应NF-κB的激活[53]。这再次导致HSC激活和分泌因子，这些因子会放大炎症过程并使巨噬细胞活性永久化，例如巨噬细胞集落刺激因子[54]，白细胞介素6[55]，MCP-1[56]和RANTES[46]。此外，HSC表达包括血管细胞粘附分子1在内的细胞粘附分子[57]和细胞内粘附分子1[58]。这些参与损伤部位炎症细胞的进一步募集，从而增强纤维生成过程。其他与纤维化进展相关的细胞类型包括淋巴细胞[59]，巨噬细胞[60]和内皮细胞[61]。巨噬细胞促进活化HSC的存活通过NF-κB依赖途径[62]。相反，丙型肝炎病毒感染患者的自然杀伤细胞和T细胞促进HSC凋亡，从而发挥抗纤维化功能[63]。
最后但并非最不重要的是，氧化应激是肝纤维化的关键组成部分[64]。凋亡的薄壁细胞被活化的HSC吞噬，从而激活NADPH氧化酶[65]。后者介导ROS的产生，ROS能够启动和维持纤维化通过激活HSC、肝细胞、Kupffer细胞和炎症细胞[66]。在多不饱和脂肪酸、乙醇和铁的存在下，这一过程进一步加强。此外，凋亡肝细胞的DNA可能与HSC的TLR9相互作用，从而促进胶原蛋白的生成和沉积[67]。
轻度到中度的肝脏铁超载是CHC患者的常见表现。这在很大程度上归因于铁调节激素hepcidin的失调[68,69]HCV诱导的氧化应激可抑制其转录[70]。尽管铁通过使病毒聚合酶NS5B失活而拮抗HCV复制[71,72]，肝脏铁蓄积[73]，血清铁蛋白升高[74]或降低血清庚肽水平[75]与肝脏疾病的进展有关。血色素沉着症蛋白HFE，一种非典型的主要组织相容性复合物 我 分子，也可能作为hepcidin的上游调节因子和/或作为可能的免疫因子参与肝纤维化的形成[76,77]。
肝纤维化对预后、管理和筛查策略的影响
肝纤维化的积累是一个重要的事件，对CHC的病理发展具有重大影响[78]。这表明疾病开始进行，最终可能导致肝硬化和终末期肝脏并发症[79]。诊断为无纤维化或轻度纤维化的患者在未来20年内发生肝硬化的风险相对较低（25%-30%）。门脉和间隔纤维化都会导致肝硬化，尽管进展速度不同（门脉纤维化患者的进展速度分别为18-20年和间隔纤维化患者的发展速度分别为8-10年）[80]。因此，肝纤维化阶段对临床管理至关重要，特别是考虑到新的HCV感染患者筛查浪潮[6]。
CHC患者的临床治疗取决于肝纤维化的两个不同阶段[81]：（1）相当大的纤维化，组织学分类为间隔纤维化（METAVIR分级为F3期），是计划抗病毒治疗而非推迟抗病毒治疗的明确指征；（2）肝硬化（METAVIR诊断为F4期）需要进行特定和定期的随访，包括筛查HCC和食管静脉曲张。除了抗病毒治疗的适应症外，更晚期的肝纤维化阶段还需要干预以控制已知的疾病进展的负性辅因子（表). 这些包括生活方式的改变（饮食、减肥、定期锻炼）、戒酒和戒毒、转诊专家（肝病学家、代谢诊所、营养师、心理学家）、特定药物（他汀类药物、胰岛素增敏剂）。因此，对婴儿潮一代这一大群体开放的新筛查策略应该与对所有新发现患者的诊断和治疗干预相结合。
表1
| 不可修改 | 可修改 |
| HCV感染持续时间 | 酒精消耗量高（≥20-50 g/d） |
| 感染高龄 | 胰岛素抵抗 |
| 男性 | 肥胖 |
| 基线纤维化的存在 | 代谢综合征 |
| HIV或HBV合并感染 | 每日大麻使用 |
| HCV基因型3感染 |
| 铁过载/炎症途径中的基因多态性 |
| 拉丁民族 |
肝脏活检：所有闪光物都不是黄金
多年来，通过肝活检来评估肝纤维化，肝活检被认为是直接组织学评估肝脏疾病严重程度的金标准。
病理学家在肝活检中的作用：样本错误和读数变异性
通过肝活检获得的肝脏样本的代表性和病理学家的经验仍然是诊断准确性的主要决定因素。肝活检样本不足会导致对肝纤维化分期的低估[82]。在一组CHC患者中，从两个肝叶采集的样本表明，其中33.1%的患者在纤维化阶段存在至少一个等级的差异，14.5%的患者对纤维化的诊断不足[83]。在单盲经皮肝穿刺活检中，10%-30%的样本遗漏了肝硬化[84-86]。由于肝活检仅涉及整个器官的一小部分（约1/50000），因此可能会错过纤维化的诊断，尤其是在病变不均匀分布于实质的情况下。
获得足够大小和质量的标本可以减少肝纤维化阶段的误判。一些作者建议，一个足够的肝脏样本应该至少有15毫米长，并且应该包含5个以上的入口[87-89]。通过批判性评估已发表的文献，Guido等人[90]结论是，不可接受的方法学限制往往会破坏肝活检结果；此外，他们建议样本大小为20mm或更大，包含至少11个完整的门静脉束，以便进行可靠的分期。其他作者建议分析长度达25mm的更大尺寸样品[91,92]。根据美国肝病研究协会（AASLD）的规定，肝活检样本应至少包含11个完整的门静脉道，长度不小于20mm，而肝纤维化应通过简单（METAVIR）而非复杂（Ishak）系统进行评分[93]。
在肝脏活检样本的病理评估中，观察者之间/内部也存在显著的差异。病理学家的实践知识和经验通过较长的医学生涯或学术领域内的联系表现出来，可能对诊断的解释产生更大的影响，而不是样本量[94]。具有肝病专业知识的病理学家应解释活检，最好与执行手术并照顾患者的临床医生协调。在缺乏这种相互作用的情况下，超过25%的患者报告了非专业病理学家的诊断错误[95,96]。如果建议自由使用肝脏病理专家的第二意见，这可能会增加成本和等待时间。
最近的研究表明，肝活检不应被视为金标准，而应被视作为肝脏疾病分期的最佳参考点[97,98]。通常通过利用曲线下面积（AUC）评估替代品，并以肝活检为参考。梅塔和同事们认为理想的替代者在任何时候都不会达到最大值（1）[97]。通过考虑活检的准确度范围和实质性纤维化的流行程度范围，他们证明，即使在最佳条件下并使用完美的标记物，在评估实质性纤维化时也不可能达到AUC≥0.90[97,98]。
从临床医生的角度看肝活检的侵袭性和成本
进行肝活检无疑具有优势，因为它可以提供与纤维化、坏死炎症活动、脂肪变性阶段以及肝脏铁沉积有关的重要和直接信息，这些都是CHC反复出现的组织学表现和潜在的合并症。然而，临床医生也可能存在缺点，例如程序的侵入性和成本（表). 肝活检患者最常见的并发症（84%）是疼痛。0.01%-0.04%的病例发生出血，而死亡很少与手术相关（≤0.01%）。临床研究证明，经皮肝活检并发症的发生率与操作者的经验呈负相关[99,100]，但也报告了相反的数据[101]。
表2
肝活检、血清生物标志物和瞬态弹性成像主要特征的比较
| 肝脏活检 | 血清生物标志物 | 瞬态弹性成像 |
| 优势 | 肝纤维化的直接评估 | 即时结果 | 即时结果 |
| 分期纤维化分类 | 快速（一次性血样） | 检查持续时间5分钟 |
| 共存疾病的评估（炎症、脂肪变性、铁超载） | 患者友好型 | 方便操作员和患者 |
| 限制 | 并发症（疼痛、出血） | 成本（每名患者专利检测的单一成本） | 成本（每台机器一次） |
| 采样误差、观测器内部和观测器之间的可变性 | 未分类患者的高比率（APRI、Fib-4、Forns指数、Lok指数） | 5%的患者失败（25%的肥胖患者） |
| 经常需要住院治疗（日间医院） | | 15%的病例结果不可靠（肥胖、腹水、操作员经验有限） |
| 成本 | 显著纤维化的诊断性能较低 | 显著纤维化的诊断性能较低 |
| 延迟结果（2-4周） | 无法区分纤维化的中间阶段 | 无法区分纤维化的中间阶段 |
| 禁忌症 | 绝对：不合作患者、严重凝血病、肝外胆道梗阻 | 无 | 起搏器，妊娠 |
| 亲属：腹水、病态肥胖、可能的血管病变、淀粉样变 |
| 错误的风险因素 | 活检样本长度<2 cm，包含<10个完整的门静脉束；缺乏经验的病理学家 | 自身免疫性血小板减少症；吉尔伯特综合征，肝外胆汁淤积，溶血性贫血（纤维蛋白试验） | 转氨酶闪光；急性病毒性肝炎；非禁食患者；血管性肝充血；肝外胆汁淤积；IQR≥30% |
医生们对肝活检及其在评估纤维化中的作用仍存在一些争论。一项对法国1177名全科医生的调查显示，高达59%的CHC患者因其侵袭性而拒绝接受手术，约22%的医生有类似的考虑[102]。112名美国医生中有29%的人没有进行肝活检，原因如下：安全性（72.7%）、费用低（66.7%）、后勤问题（45.4%）[103]。
最近加拿大一项关于肝纤维化诊断模式的全国性调查显示，对于近一半的医生来说，肝活检是主要的诊断方法。非侵入性工具的使用/可用性限制以及缺乏补偿是一个重大障碍[104]。早些时候，法国也进行了类似的调查，该国首次推出了非侵入性肝纤维化诊断方法，自2007年以来，正在实施适当的报销政策。有趣的是，只有4%的医生做出了回应，常规要求进行肝活检[105]。意大利肝病学家的一项调查发现，他们在如何以及何时对CHC患者进行肝活检方面存在差异[106]。
成本是临床实践中实施肝活检的主要问题，尤其是考虑到最近更广泛的丙型肝炎筛查策略，在美国，成本目前为1032美元，如果手术期间和之后出现并发症，成本可能会增加至2745美元[107]。在加拿大，需要住院治疗的复杂肝活检的平均费用为4579美元[108]。
肝活检和非侵入性工具在指南中评估肝纤维化
鉴于肝活检的缺点，用于评估肝纤维化的非侵入性工具已引起肝病学家的关注。表比较了HCV感染患者肝活检和/或肝纤维化分期非侵入性工具的推荐指南。总的来说，尽管先前的共识是，至少F2级的肝纤维化是抗病毒治疗的明确指征，但最近的指南建议，不应存在阻止患者进行抗病毒疗法的阈值。亚太肝脏研究协会（APASL）建议对组织学评分为F1或以上的患者进行治疗[109]。病毒基因型为1-3的丙型肝炎患者无论处于何种疾病阶段都可以接受治疗。感染HCV基因型2或3的患者不必为了开始治疗而进行肝活检。然而，在开始治疗前进行肝活检可以提供预后信息。在APASL指南发布时，不建议使用非侵入性方法。
表3
| 裁判。 | 抗病毒治疗最终适应症阈值 | 肝纤维化分期的推荐方法 | 非侵入性方法可以取代肝活检吗？ |
| APASL公司[109], 2007 | 一层楼 | 肝脏活检 | 不 |
| AASLD公司[190], 2009 | 地上二层 | 肝活检、血清生物标记物、瞬态弹性成像 | 不 |
| EASL公司[81], 2014 | 地上二层 | 肝活检、血清生物标记物、瞬态弹性成像 | 是的 |
| CASL公司[111], 2012 | 无 | 肝活检、血清生物标志物、瞬时弹性成像 | 是的 |
AASLD指南指出，在CHC中，如果患者和医疗服务提供者希望了解纤维化阶段，以便对治疗方案做出明智的决定和/或预测可能的结果，则应考虑肝活检。感染HCV基因型2和3的人可能不需要进行肝活检，因为其中80%以上的人能获得持续的病毒学应答（SVR）。然而，对于HCV基因型为1的CHC患者是否因为其SVR率较低而需要进行活检，目前仍有争论。同样，对于HCV基因型不太常见的CHC患者（4-6），是否需要进行肝活检尚不清楚。目前有可用的非侵入性工具，可用于确定是否存在晚期纤维化；然而，在常规临床护理实践中，它们不应取代肝活检。
关于特定慢性肝病管理的最新指南给出了不同的观点。因此，根据欧洲肝脏研究协会（EASL），尽管肝活检仍是CHC的金标准，但也可以使用非侵入性方法代替[110]。同样，加拿大肝脏研究协会（CASL）的指南指出，可接受的肝纤维化分期方法包括肝活检、纤维蛋白聚糖®和血清生物标志物[111]。此外，CASL指南明确指出，如果F2是抗病毒治疗的最终候选阈值，那么任何纤维化阈值都不应阻止CHC患者接受治疗。总的来说，肝活检和评估肝纤维化的非侵入性方法的诊断价值在指南中逐步发展。在最近的研究中，不再建议明确限制抗病毒治疗的适应症。此外，我们还见证了肝活检推荐强度的演变与非侵入性纤维化评估工具，最近的指南对此漠不关心。
肝纤维化的非侵入性评估：流行病学和临床依据
CDC指南建议对婴儿潮时期出生的人进行一次丙型肝炎病毒感染筛查，这意味着新一波已确认的慢性携带者将很快出现在丙型肝炎流行病学的全景中。一旦发现这些新患者，应提供适当的管理。肝纤维化分期是影响CHC自然病史的最重要因素。这对预后和加快开始治疗至关重要。然而，通过肝活检对所有患者进行肝纤维化分期是不切实际的，而且成本极高。如今，该程序应被视为大规模筛查HCV感染肝纤维化的诊断漏斗。因此，为了限制活检，非侵入性工具是绝对必要的。一般来说，非侵入性方法可分为两大类：基于生物学方法的血清生物标记物；以及基于物理方法的方法，包括瞬态弹性成像、声辐射力脉冲成像、磁共振弹性成像。任何非侵入性方法都应该理想地满足某些特征：它应该简单、易用、易于解释、高度准确、肝脏特异性和令人满意的验证。
验证的概念至关重要，它包含了理想的血清生物标记物应该具备的一些特征。首先，非侵入性方法应具有良好的诊断准确性。具体而言，与简单、经济的工具相比，昂贵且获得专利的工具在诊断准确性方面具有明显优势。其次，应该有足够数量的独立研究人员的验证研究。第三，考虑到慢性肝病的每种病因都具有特定的发病机制、自然病史和相关的合并症，应提供非侵入性方法的特定病因验证。例如，当考虑慢性肝炎和慢性乙型肝炎（CHB）时，前者有特定的相关共病，如脂肪变性和糖尿病，后者的特征是更严重的坏死性炎症[112]。因此，在CHB环境下开发的非侵入性工具应在CHC患者中进行专门验证。第四，应仔细评估非侵入性工具错误和失败的风险因素，以便在临床实践中进行充分解释。第五，血清生物标记物应在特殊的HCV感染人群中进行专门验证，例如联合感染人类免疫缺陷病毒的患者。最后，当处理血清生物标记物，特别是专利标记物时，应考虑分析条件，例如根据制造商的建议对试剂和分析仪进行标准化。肝纤维化非侵入性诊断工具及其主要验证功能的概述如表所示.
表4
| 裁判。 | 参数 | 独立验证研究 | 病原学验证研究 | 错误风险因素特征 | 特殊HCV人群的验证 |
| AAR公司[138] | 天冬氨酸转氨酶、丙氨酸转氨酶 | + | + | + | + |
| 亚太资源研究所[142] | AST、血小板 | + | + | + | + |
| ELF（极低频）[131] | 年龄、TIMP-1、透明质酸、III型前胶原 | +/- | + | + | - |
| 光纤-4[145] | 年龄、ALT、AST、血小板 | + | + | + | + |
| 纤维测定仪®[122] | 血小板、凝血酶原指数、AST、α2-巨球蛋白、透明质酸、尿素、年龄 | +/- | + | + | + |
| 瞬时弹性扫描仪®[167] | 肝硬度测量 | + | + | + | + |
| 纤维组织检查®[132] | 透明质酸、TIMP-1、α2-巨球蛋白 | +/- | - | - | - |
| 纤维蛋白-纤维变性®[132] | γGT、总胆红素、结合珠蛋白、α2-巨球蛋白、载脂蛋白A1、年龄、性别 | + | + | + | + |
| 福恩斯指数[144] | 年龄、γGT、胆固醇、血小板 | + | + | + | + |
| 赫帕斯科尔[129] | 年龄、性别、胆红素、γGT、透明质酸、α2-巨球蛋白 | +/- | + | - | + |
| 透明质酸 | 透明质酸 | + | + | + | + |
| 洛克指数[191] | AST、ALT、血小板 | - | - | + | - |
评估肝纤维化的血清生物标志物
有直接和间接的血清生物标志物用于评估肝纤维化。前者是肝基质化合物的片段；例如，透明质酸、胶原蛋白合成或降解产物以及纤维生成机制的调节器。后者是可以通过常规外周血测试计算的生化参数。计算使用肝源性分子，如凝血因子、胆红素、胆固醇、白蛋白和转氨酶。直接生物标记物反映了肝脏ECM的代谢，可能用于评估肝纤维化的动力学。然而，它们可能并非在每一家医院都常规提供，从而限制了它们的临床应用。间接生物标志物与肝纤维化分期相关。桌子和概述CHC中最成熟的生物标记物的性能。
表5
| 索引 | ≥二层/四层
|
| AUC公司 | 灵敏度（%） | 特异性（%） | PPV（%） | 净现值（%） | 左后+ | 左后- |
| 透明质酸[113-115,119,128] | 0.73-0.86/ 0.89-0.92 | 64.5-75/ 79.2-100 | 81.0-91.2/ 80.0-89.4 | 44.0-86.3/ 63.0-100 | 78.5-93/ 99.0-100 | 3.94-7.32/ 5.00-7.47 | 0.30-0.38/ 0.00-0.23 |
| 纤维测定仪[122,124] | 0.85-0.89/ 0.91 | 80.5-89/ 94.1 | 84.1-89.9/ 87.6 | 82.0-86.3/ 68 | 77.6-82.5/ 94.7 | 5.56-7.97/ 7.46 | 0.13-0.21/ 0.06 |
| 纤维蛋白Spect[122,126-128] | 0.82-0.87/纳 | 71.8-93.0/不适用 | 66.0-73.9/不适用 | 60.9-82.6纳 | 77.7-94/不适用 | 2.73-2.75/不适用 | 0.10-0.24/不适用 |
| 赫帕斯科尔[124,129,130] | 0.79-0.85/ 0.85-0.94 | 53.08-82/ 71.0-76.5 | 65.0-92.0/ 84.0-89.8 | 70-88年/64.9年 | 63.5-78/ 89.6-98 | 2.34-6.62/ 4.78-6.96 | 0.27-0.51/ 0.27-0.32 |
| ELF得分[122,131] | 0.80/不适用 | 90/不适用 | 31/NA（北美） | 27.5/不适用 | 92/北美 | 1.30/不适用 | 0.32/不适用 |
| AAR公司[137,192] | 不适用/0.51-0.83 | 不适用/46.7-78.0 | 不适用/95.9-100 | 不适用/73.7-100 | NA/80.7-89 | 不适用/19.02 | 不适用/0.22-0.43 |
| 亚太资源研究所[122,124,133,137,142,192-194] | 0.69-0.88/ 0.61-0.94 | 41-91/ 57-89 | 47-95/ 75-93 | 61-88/ 38-57 | 64-86/ 93-98 | 1.71-8.20/ 3.56-8.14 | 0.19-0.62/0.10-0.46 |
| 洛克指数[137,191] | 不适用/0.78-0.81 | 编号：37-92 | 不适用/30-94 | 北美/32-75 | NA/84-91号 | 不适用/1.31-6.16 | 不适用/0.26-0.67 |
| 福恩斯索引[122,124,133,144,192,193] | 0.60-0.86/不适用 | 79.8-94纳 | 61.2-95.0/不适用 | 66-94.7/不适用 | 63.8-96/北美 | 2.42-15.96/不适用 | 0.09-0.21/不适用 |
| 光纤-4[145] | 0.82-0.89/ 0.79-0.91 | 37.6-74.3/不适用 | 80.1-98.2/不适用 | 82.1/不适用 | 94.7个/年 | 3.73-20.77/不适用 | 0.32-0.63/不适用 |
| 纤维蛋白测试仪[122,124,132,133,135] | 0.74-0.87/ 0.71-0.87 | 65-77/ 50-87 | 72-91/ 70-92.9 | 76-80/ 57.9-93 | 66.7-81/ 44-90.5 | 2.75-7.22/ 2.9-7.04 | 0.31-0.38/ 0.17-0.53 |
肝纤维化的直接生物标志物
CHC肝纤维化最常见的直接标志物包括层粘连蛋白、透明质酸、III型前胶原、IV型胶原、YKL-40、MMPs及其抑制剂（表和). 透明质酸是一种由HSC合成并在肝窦细胞中降解的糖胺聚糖[113]。在326例CHC患者的研究中，显著纤维化和肝硬化的AUC分别为0.86和0.92，临界值为110μg/L[113]。然而，一项涉及400多名患者的不同队列研究报告，显著纤维化的AUC仅为0.73[114]; 排除肝硬化，阴性预测值（NPV）为100%，临界值为50μg/L，AUC为0.97。在另一项对486名患者的研究中，透明质酸值<60μg/L用于排除NPV为99%的肝硬化[115]。IV型胶原的AUC为0.83，用于诊断显著纤维化[116]。透明质酸和IV型胶原诊断CHC的比较显示前者作为CHC标志物的优越性[117]。
层粘连蛋白是由肝星状细胞合成的一种非胶原蛋白，沉积在肝脏基底膜中。层粘连蛋白的诊断价值不如透明质酸和IV型胶原的诊断价值高[118]。因此，一项涉及243名慢性肝病患者的研究报告，层粘连蛋白在CHC亚组中检测显著肝纤维化的准确率为77%[119]。MMP-2和MMP-1和MMP-2组织抑制剂（TIMP-1和TIMP-2）也显示出检测CHC肝纤维化的一些诊断潜力[120]。
YKL-40是几丁质酶家族成员的糖蛋白。在人类软骨和肝脏中强烈表达，并参与纤维生成过程。在109例CHC患者中，显示出显著肝纤维化AUC 0.81的离散表现，特异性为81%，敏感性为78%。然而，其预测肝硬化的准确性较低，AUC为0.795。此外，还评估了III型前胶原评估的可能诊断价值；然而，与IV型胶原和透明质酸相比，它的质量较差[113,121]。
还建议将直接标记作为组合面板，以提高单个参数的诊断性能。纤维测定仪®是一项专利测试，结合了年龄、血小板、透明质酸、AST、凝血酶原指数、尿素和α2-巨球蛋白。据报道，CHC患者的AUC值在显著肝纤维化的0.85-0.89和肝硬化的0.91之间[122-124]。纤维组织检查®是透明质酸、TIMP-1和α2-巨球蛋白的组合，显示显著纤维化的AUC为0.82-0.87[125-127]。纤维细胞学诊断性能的比较研究®透明质酸和YK-40治疗CHC显著纤维化[128]。有趣的是，记录的纤维组织检查®AUC为0.66，透明质酸为0.76。赫帕斯科尔®是另一项专利测试，结合了年龄、性别、透明质酸、胆红素、γGT和α2-巨球蛋白。在CHC患者中，Hepascore的AUC值®显著纤维化诊断为0.79-0.85，肝硬化诊断为0.89-0.94，表现良好[124,129,130]。欧洲肝纤维化研究小组提出的直接非侵入性标记物包括透明质酸、TIMP-1、III型胶原和年龄。在一项涉及1000多名慢性肝病患者的队列研究中，该小组在CHC亚组中检测到显著的肝纤维化，AUC为0.77[131]。
在结合肝纤维化诊断参数的专利面板中，Fibrotest-Fibrosure®是最有效的。其公式中的参数包括γGT、总胆红素、结合珠蛋白、α2-巨球蛋白、载脂蛋白A1、年龄和性别[132]。该测试错误的风险因素包括与纤维化无关的胆红素水平升高（例如，由于胆汁淤积或吉尔伯特综合征），与溶血相关的触珠蛋白减少，非肝脏炎症导致的触珠蛋白和α2-巨球蛋白升高。纳入独立研究的患者人数超过5000人。显著纤维化的AUC值在0.74-0.87之间，肝硬化的AUC在0.71-0.87之间[89,132-134]。一项包括9项针对1679名慢性丙型肝炎患者的研究在内的系统综述得出结论，Fibrotest Fibrosure®对肝硬化的诊断准确率很高，但对早期纤维化的诊断不准确[135]。
肝纤维化的间接生物标志物
肝纤维化的非侵入性间接生物标记物包括血清参数及其组合面板，如血小板、转氨酶和白蛋白。血小板计数在肝硬化患者中表现出离散性，临界值为150×109/五十、 净现值为84%至95%[119,136,137]。基于凝血酶原时间的凝血酶蛋白指数显示，NPV范围为82%至91%，排除肝硬化[119,137]。然而，这些简单而廉价的标记物并不能提供显著肝纤维化的分类。
最常用的间接生物标志物之一是AST与ALT的比值（AAR），它被广泛用于CHC患者肝纤维化的分期。正常值<0.8。AAR的增加反映了进行性肝功能损害，而比率≥1则表示肝硬化[138]。AAR以60%-83.6%的准确率、31.5%-81.3%和53%-100%的特异性区分肝硬化患者和非肝硬化患者[138-141]。在不同的研究中，其表现是可变的，AUC在0.51-0.83之间。该测试在日常临床环境中易于执行，且无需任何费用；然而，一个主要局限性是它不能诊断出明显的纤维化，而饮酒可能会影响数值[119]。
AST与血小板比率指数（APRI）是另一个简单的评分，用于对严重纤维化和肝硬化进行分类。APRI是通过使用AST和血小板计数来计算的，这使得临床医生几乎可以免费获得它[142]。这是一个有用的工具，可以显示或排除明显的肝纤维化（截止值0.5-1.5）和肝硬化（截止值1-2）。然而，在大量患者（30%-50%）中，APRI值处于中间区域，因此分类不可靠。尽管如此，迄今为止，APRI仍是肝纤维化最有效的非侵入性生物标志物之一，也是指南中引用最多的标志物之一[89]。在最初的研究中，APRI显示了预测显著纤维化（AUC 0.88）和肝硬化（AUC 0.94）的高精度[142]。然而，随后的研究表明，AUC在0.69-0.88之间的显著纤维化和0.61-0.94之间的肝硬化中表现不规则[89,133]。这种变异性可以部分地由每项研究中选择的不同截止值和种群异质性来解释。最近对包括8739例CHC患者在内的40项研究进行的荟萃分析得出结论，当其他临床症状和检查不具决定性时，APRI可用于临床实践，以确认重度纤维化/肝硬化[143]。此外，由于它既便宜又简单，因此应将其视为一种参考测试，其他非侵入性方法应能证明其提高了精确度和成本效益。此外，在医疗资源有限的地区，APRI仍是CHC患者识别纤维化的首选方法。
Lok指数是结合血小板计数、INR和AAR102的APRI的修改。截断值0.2或0.5分别用于排除或排除肝硬化。然而，Lok指数在检测显著纤维化方面并不可靠。为此，Forns等人[144]开发了一个基于常规记录的临床变量的简单面板：年龄、γGT、血小板计数和胆固醇水平。Forns指数利用4.2或6.9的临界值分别排除或排除显著纤维化，而中间值无法分类。一项涉及476名CHC患者的研究显示，Forns指数在检测显著纤维化方面具有较高的诊断性能，AUC为0.81-0.86[144]。值得注意的是，4.2的下限值在排除显著肝纤维化方面的NPV为96%。相反，6.9的高截止值在显示显著纤维化方面的阳性预测值仅为66%。进一步的研究发现，Forns指数的表现略有下降，AUC为0.76-0.79[124,133]。Forns指数的主要局限性在于，它不能提供有关肝硬化的结论性信息，而留下了大量未分类的病例。
Fib-4是另一个结合简单生物标记物的指数，基于年龄、血小板计数、AST和ALT[145]。Fib-4分别使用1.45或3.25的临界值来排除或排除显著的纤维化。在一项涉及529名CHC患者的研究中，Fib-4能够正确识别严重纤维化和肝硬化患者，AUC为0.85[145]。其他研究也得出了类似的结论[146]。尽管如此，总的来说，Fib-4并没有提供足够的肝硬化线索，并且持续存在一些未分类的病例。另一方面，它既简单又便宜，并且已经在许多研究中得到验证。
瞬时弹性成像对肝纤维化的非侵入性评估
瞬态弹性成像法测量肝硬度为评估肝纤维化提供了一种公认的非侵入性方法[147]。使用纤维蛋白聚糖进行®（Echosens，巴黎），一种由安装在振动器轴上的超声波换能器探头组成的设备。换能器传输的振动幅度较小且频率较低。这会产生一个弹性剪切波，并通过下面的组织传播。通过脉冲回波超声采集监测剪切波的传播。其速度与组织直接相关：剪切波传播速度越快，组织越坚硬。肝硬度由Fibroscan测量®体积约为1厘米宽、4厘米长的圆柱体，位于皮肤以下2.5至6.5厘米之间。这个体积比典型的活检样本大得多（至少是100倍）。
纤维蛋白聚糖®该检查无痛、快速（在不到5分钟的时间内完成）且易于使用。这是对一名患者进行的，他/她平躺在地上，右臂缩在头后。探头传感器放置在患者皮肤上，位于肋骨之间，与用于获取活检样本的肝右叶处于同一水平。操作员需要获取10个有效测量值，然后获取Fibroscan®软件计算中值。每个度量的成功与否取决于软件本身。肝硬度在2.5-75 kPa之间。瞬时弹性扫描仪®5.2-8.9 kPa之间的临界值与显著的纤维化相一致，而10.1-17.6 kPa之间的值则表明肝硬化[79,148]。Fibroscan的主要特点®CHC患者的研究总结见表.
表6
每个Fibroscan®研究的临界值、性能和患者数量
| 裁判。 | 切断≥F2（千帕） | F4切断（kPa） | AUC用于≥地上二层 | F4的AUC | 包括的患者人数 |
| Sandrin等人[147], 2003 | 7.6 | 14.4 | 0.88 | 0.99 | 106 |
| Castéra等人[167], 2005 | 7.1 | 12.5 | 0.83 | 0.95 | 183 |
| Ziol等人[195], 2005 | 8.7 | 14.5 | 0.79 | 0.97 | 327 |
| Kettaneh等人[196], 2007 | 6.8 | 17.6 | 0.79 | 0.91 | 935 |
| Arena等人[197]2008年 | 7.8 | 14.8 | 0.91 | 0.98 | 150 |
| 克罗斯等人[198], 2010 | 8.9 | 10.1 | 0.89 | 0.97 | 187 |
| Degos等人[199], 2010 | 5.2 | 12.9 | 0.75 | 0.90 | 913 |
总的来说，瞬态弹性成像的准确性与用于评估显著肝纤维化的专利血清生物标记物的准确性相当，AUC<0.80。然而，在所有报告的研究中，由于AUC≥0.90，因此瞬态弹性成像显示出对肝硬化诊断的卓越性能[79]。荟萃分析数据表明®仅仅检查并不能提供足够的信息来诊断显著的肝纤维化。相反，Fibroscan®可以与结合无创血清生物标记物的算法一起使用[149]。另一方面，荟萃分析验证了当其他检查和临床征象不确定时，瞬态弹性成像在肝硬化诊断中的卓越准确性。应该指出的是，法国人圣母上Autoritéde Santé建议使用纤维蛋白聚糖®、纤维蛋白测试®或纤维测定仪®用于CHC患者肝纤维化一线评估。
纤维蛋白聚糖的适用性®在临床实践中
即使是Fibroscan®检查就其本身而言直截了当地说，必须由专业临床医生对结果进行解释，临床医生必须了解患者的临床背景和可能影响肝硬度测量的条件。影响纤维蛋白聚糖适用性的因素®在临床实践中可分为三类：（1）失败的危险因素；（2） 低质量的风险因素；假阳性的危险因素。
肝硬度测量失败的风险因素包括肥胖、肋间狭窄和腹水[79]。故障率在2.4%至9.4%之间[150,151]。考虑到肥胖在普通人群中的发生频率，肥胖是导致失败的主要因素。2114项检查的研究表明，体重指数（BMI）≥28 kg/m2是唯一与失败独立相关的因素[152]。在同一条线上，Wong及其同事发现，如果BMI<30 kg/m，失败率为2.6%2如果BMI≥30 kg/m，则为25.5%2[153].克服肥胖患者使用纤维蛋白聚糖的高失败率®标准探针（M），一种新型FibroScan®探头（“XL”探头）已经开发出来。这使用了一个具有较低频率、较大振幅、较深焦距和较高测量深度的超灵敏超声波换能器。在M探针失败的肥胖患者中，61%的患者使用XL探针获得了可靠的结果[154]。
制造商表示，纤维蛋白聚糖质量差的风险因素®检查包括超过中位数30%的四分位范围（IQR），这反映了验证测量的可变性，以及小于60%的成功率，即有效测量的百分比。有趣的是，一项调查254名CHC患者的研究表明，虽然IQR确实是高估肝纤维化的一个因素，但成功率并不是显著影响Fibroscan准确性的因素®[151].
许多情况会导致纤维蛋白聚糖假阳性®检查。急性病毒性肝炎增加肝僵硬[155,156]。因此，需要考虑坏死性炎症状态，尤其是在无肝纤维化或低阶段肝纤维化患者中。在相关研究中[155,156]，ALT水平与纤维蛋白聚糖相关®值。相反，另一项研究表明，低AST是与纤维蛋白聚糖之间不一致相关的变量®测量和肝活检诊断显著纤维化[157]。作者得出结论：Fibroscan®受CHC中肝病生化活性的主要变化影响，低AST水平下的肝僵硬可能低估纤维化。因此，对纤维蛋白聚糖的年龄和AST进行调整®结果可能会显著提高准确性。
在肝外胆汁淤积症患者中，肝硬度与胆红素水平显著相关，并导致纤维蛋白聚糖假阳性®测量[158]。瞬时弹性扫描仪®胆红素引流成功后，该值显著降低。同样，肝血管充血会错误地增加纤维蛋白聚糖®值。这种效应在纠正心血管功能障碍后是完全可逆的[150]。禁食对避免过高估计纤维蛋白聚糖也很重要®测量。Arena等人的研究[159]显示了一顿饭对CHC患者肝硬度准确性的混杂影响。作者建议在进行检查之前禁食120分钟。在同一条线上，Berzigotti等人[160]研究表明，肝硬化患者餐后充血伴随着肝硬度的显著增加。
使用Fibroscan的瞬态弹性成像®是一种高度重复的技术[161]。观察者之间和观察者内部的波动受高等级肝脂肪变性、轻度纤维化（METAVIR的F1-F2）和BMI≥25 kg/m的影响2[161]然而，纤维蛋白聚糖的适用性®可能不如生物标志物的效果好。总的来说，在13369项检查的研究中，近20%的病例无法解释肝硬度数据，主要是因为未能根据制造商的建议获得可靠的测量值。技术局限性归因于患者肥胖，尤其是腰围增加，以及操作员经验有限[162]。
肝纤维化非侵入性评估方法的组合算法
为了提高单一方法的诊断性能，特别是对于严重纤维化的诊断，在诊断算法中结合了非侵入性方法。其基本原理是结合非侵入性方法，如Fibroscan®和血清生物标记物，或不同的、无关的血清生物标记。这样的策略大大减少了肝脏活检的次数，提高了诊断准确性，这已被EASL和CASL等指南所推荐。在最近的一次审查中，Pinzani等人[163]建议对CHC患者应用两种无关的非侵入性方法，并仅对其中一个亚组进行肝活检。在同一条线上，曼宁和阿夫达尔[164]建议每年进行生物标记物分析加瞬时弹性扫描仪®使用组合算法并不能完全消除肝活检的需要；然而，它可以大大减少这种情况，并将其限制在血清生物标记物数据没有显示可靠准确性的情况下。临床环境中使用的组合算法能够提供后续反应：（1）是否存在显著的肝纤维化，这表明是否需要进行抗病毒治疗；（2） 是否有肝硬化，这表明是否要进行食管静脉曲张和肝癌的特异性筛查；（3）肝活检需要正确分期肝纤维化。文献中提出的用于评估肝纤维化的非侵入性方法的组合算法如表所示.
表7
| 算法名称 | 类型 | 采用非侵入性方法 | AUC用于≥地上二层 | F4的AUC | 保存肝脏活检>F2（%） | F4保存的肝脏活检（%） | 研究数量（患者） |
| SAFE活检[133,165] | 逐步 | APRI，纤维测试® | 0.89-0.94 | 0.87-0.92 | 43.8-54.0 | 74.8-93.4 | 6 (4118) |
| 波尔多算法[167,168] | 同步 | 纤维蛋白测试仪、纤维蛋白聚糖® | 0.88至0.91 | 0.93-0.95 | 71.9-77.0 | 78.8-79.0 | 3 (875) |
| 勒罗伊算法[124] | 同步 | APRI，纤维蛋白测试® | 0.94 | 纳 | 19.0-29.2 | 纳 | 3 (1381) |
| Fibropaca算法[134] | 同步 | APRI、Fibrotest、Forns指数 | 0.88 | 0.85 | 51.7 | 76.2-81.3 | 2 (1248) |
| 愤怒算法[171] | 同步 | 纤维蛋白测试仪、纤维测定仪® | 0.892 | 0.917 | 79.8 | 89.7 | 1 (390) |
| 布列尔算法[166] | 逐步 | APRI，赫帕斯科尔 | 91%-96%（准确度） | 33-45 | 1 (467) |
| 纤维测定仪®+纤维蛋白聚糖[172] | 同步 | 纤维测定仪，纤维蛋白聚糖 | 86.7% | 100 | 1（1785年） |
逐步组合算法
Sebastiani等人[133,165]提出了一种结合APRI和Fibrotest的方法®顺序。之所以选择这些方法，是因为它们经过了高度验证并且广泛可用。纤维化评估（SAFE）活检的序贯算法旨在减少准确分期肝纤维化所需的肝活检数量，并尽量减少错误分类。针对严重肝硬化和纤维化的算法的逐步建模旨在实现≥90%的准确性。该模型使用APRI作为一线测试，因为其简单性和低成本，以及Fibrotest®作为二线测试，因为它的准确性和更高的成本。重要的是，它仅在联合的非侵入性生物标记物无法准确分类的情况下，才使用肝活检作为第三行检测。逐步算法的建模是基于单个生物标志物的预测值建立的。SAFE活检已通过对2035名以上CHC患者的多中心研究获得的数据进行验证（表). 它们显示出卓越的诊断性能和显著减少的肝活检（50%用于显著纤维化，80%用于肝硬化）。另一种提出的逐步算法结合了Hepascore®，专利测试，带有APRI[166]。这种方法的诊断准确率为91%，显著纤维化的肝活检减少了45%。迄今为止，其主要缺点是缺乏Hepascore的广泛验证数据®与APRI、Fibrotest相比®和Forns指数。
同步组合算法
Castéra等人[167]提出了Bordeaux算法，该算法结合了Fibrotest®和纤维蛋白聚糖®这种方法提高了显著纤维化诊断的准确性。随后在302例CHC患者中比较了波尔多算法和SAFE活检的性能[168]。这两种算法都节省了大量的肝活检来诊断肝硬化，而波尔多算法在预防肝活检以诊断显著纤维化方面更为有效。这两种算法对严重纤维化的准确度相似，而波尔多算法对肝硬化的诊断更准确。然而，波尔多算法需要使用纤维蛋白测试®和纤维蛋白聚糖®在所有患者中，这增加了成本。SAFE活检更便宜，因为它需要使用纤维蛋白测试®仅限于无法按APRI分类的患者亚组。
另一种由Forns指数组成的组合算法Fibrotest®而APRI是由Bouriere等人提出的[169]在诊断严重纤维化和肝硬化方面表现出非常好的表现，分别节省了约50%和80%的肝活检。Leroy等人[124]，提出了一种使用Fibrotest的同步算法®和APRI一致，在诊断严重纤维化方面表现出非凡的表现。然而，与其他组合算法相比，保存的肝活检数量相对较少。
SAFE活检、Fibropaca算法和Leroy算法应用于1013例CHC患者[170]。Fibropaca算法和SAFE活检的准确性相似；然而，SAFE活组织检查减少了活组织检查的次数，并且需要获得较少的非侵入性生物标记物，从而节省了成本。Boursier等人[171]描述了Angers的算法，该算法结合了Fibrotest®和纤维测定仪®，并表明这可以节省44.8%的肝活检，总体准确率为95.3%。此外，他们认为同步组合算法可能比顺序算法更有效，包括SAFE活检，目前这一点尚有争议。在同一条线上，一项对1785名CHC患者的研究比较了八种诊断算法的性能[172]。作者发现，同步使用纤维蛋白聚糖进行肝活检的比率高达0%®和纤维测定仪®然而，尽管它显示了极好的准确性，纤维测定仪®与用于SAFE活检和波尔多算法（APRI、Fibroscan®和纤维蛋白测试®)，在许多国家没有Fibrotest的许可证®.
综上所述，组合算法可以显著提高单一非侵入性方法的诊断准确性，特别是在诊断显著肝纤维化时。此外，它们可以安全地减少临床实践中所需的肝活检次数。临床实践中使用的算法的选择可能基于以下考虑：（1）本地可用的算法；（2） 更有效的是什么；（3） 什么不受患者共病影响；（4）医生觉得哪种方法更合适。
肝病并发症的监测
几项研究表明，代偿性肝硬化的肝脏并发症可以通过无创技术进行监测。因此，肝硬化患者的肝硬度值随着肝脏疾病的进展而增加。在一项对711名患者的回顾性研究中，肝硬度值与慢性肝病的严重程度在Child-Pugh评分、临床参数（腹水、静脉曲张、出血史、肝癌）、生化参数（白蛋白、胆红素、血小板和INR）方面显著相关和其他适应症（食管大静脉曲张、超声脾肿大、结节状表面、异质性实质）[152]。瞬时弹性扫描仪®对于食管大静脉曲张、腹水史、肝癌和食管出血，27.5、49.1、53.7和62.7 kPa的截止值的NPV分别大于90%。在同一条线上，Vizzutti等人[173]报告了肝静脉压力梯度（HVPG）评估的肝僵硬度与门脉高压之间的相关性。纤维蛋白聚糖的截止压力为17.6 kPa®对食管静脉曲张有90%的敏感性。
99例纤维蛋白试验的研究®显示出排除大食管静脉曲张的高NPV（100%），检测大静脉曲张的截止值为0.75[174]。在另一项对70名患者的研究中，Fibrotest®显示92%的NPV用于排除特定截止值（0.78）的大型食管静脉曲张，总AUC为0.75；瞬时弹性扫描仪®AUC为0.87[137]。血小板计数低与食管静脉曲张有关。鉴别阈值在68000至160000/mm之间3[137,175]然而，其他研究得出结论，血小板计数并不是食管静脉曲张的一个充分的无创标记[176]。对于食管静脉曲张的诊断，Giannii等人[177]总准确率为86%，灵敏度为91.5%，血小板计数与脾脏直径之比为909。
在一项针对510名肝硬化患者的研究中，研究了7种非侵入性肝纤维化生物标志物在预测食管静脉曲张中的价值[175]。Lok指数≥96%的NPV可排除食管静脉曲张，截止值为1.5。重要的是，结合Forns指数（8.5分界点）和Lok指数（0.9分界点值）可以排除具有临床意义的食管静脉曲张，定义为需要对出血进行初级预防的静脉曲张（大食管静脉曲曲张或带有红色体征的小静脉曲张或Child-Pugh C级），其NPV为91%。同样，Casteéra等人也报告了Lok指数在诊断静脉曲张方面的良好表现[137]，AUC为0.87。
肝硬化的并发症，包括食管静脉曲张、腹水和肝性脑病，发生于门脉高压。诊断门脉高压的金标准，即HVPG的测量，是有创性的，仅限于高度专业化的中心。Berzigotti等人[178]证明用Fibroscan测量肝脏硬度®与HVPG相比，预测门脉高压的AUC为0.88。此外，当Fibroscan®结合血小板或脾脏大小（高达0.935 AUC）。在一项对100名CHC患者的连续研究中，证明脾脏僵硬可以准确预测HVPG。此外，脾脏硬度的临界值41.3能够排除食管静脉曲张，敏感性为98%，特异性为66%[179]。
尽管目前肝纤维化的非侵入性方法不能取代内镜检查食管静脉曲张，但它们可能有助于肝硬化患者风险等级的分层，并可能减少内镜检查的数量。
非侵入性方法对肝纤维化的预测价值
评估肝纤维化的分期不仅是患者管理的关键，也是长期预后的关键。如果CHC患者在诊断时有轻度纤维化，则只有25%-30%的患者在20年内进展为肝硬化。然而，几乎所有确诊为门脉纤维化的患者都将在18-20年内发展为肝硬化，而所有确诊为间隔纤维化的患者只需8-10年即可发展为肝硬化。此外，终末期并发症主要发生在晚期疾病患者中。门脉高压、腹水或肝癌与较短的生存期相关。鉴于纤维化程度可以预测肝脏相关并发症和存活率，因此早期评估预后不良的风险有助于医生管理肝硬化患者并做出肝移植的决定。
肝活检不符合连续监测和替代终点标记工具的标准，因为其侵入性、采样错误、观察者内部和观察者之间的可变性、成本以及患者不愿意接受连续监测，研究了非侵入性肝纤维化方法在预测CHC临床结局中的价值。Ngo等人[180]显示Fibrotest-Fibrosure®与生存率呈显著相关，在预测肝硬化失代偿和生存率方面，其5年预后价值与肝活检相似。同样，Nunes等人[181]显示透明质酸、APRI和Fib-4与死亡率显著相关。还描述了CHC患者肝僵硬度与HCC发生风险之间的关系[182]。
Vergniol等人的一项研究明确证明了非侵入性方法对肝纤维化的长期预测作用[183]。在1457名CHC患者的连续队列中，研究人员调查了纤维蛋白原纤维变性的作用®在5年随访期内，APRI、Fib-4和肝硬度在预测死亡、肝相关死亡和肝移植中的作用[183]。所有非侵入性纤维化方法都可以预测较短的生存期，包括肝硬度和纤维蛋白测定®显示较高的预测值。此外，随着肝僵硬和纤维蛋白试验，患者预后恶化®值增加。在同一方面，最近对3927例CHC患者的研究表明，Fibrotest®和纤维扫描®预测10年内严重肝脏相关并发症、HCC、静脉曲张出血和肝衰竭的发生率[184]。
最近在我们中心进行的一项研究调查了纤维蛋白聚糖的价值®诊断亚临床肝硬化时，以肝硬度≥13kPa、无血小板减少、晚期肝病/脾肿大、食管静脉曲张和腹水的超声征象为定义[185]。在1492名平均随访18个月的连续患者中，我们发现亚临床肝硬化患者的肝硬化相关事件发生率高于非肝硬化患者，包括肝癌。然后我们得出结论，用纤维蛋白聚糖进行筛选®可能有助于早期识别亚临床肝硬化，按风险对患者进行分层，并建立肝癌和静脉曲张的监测计划。
肝纤维化的非侵入性治疗方法和抗病毒治疗：监测、反应、恢复
CHC的抗病毒治疗是中期和昂贵的，除了病毒学和生物化学反应外，监测组织学数据可能具有临床价值。即使在对抗丙型肝炎病毒感染的抗病毒治疗的迅速变化中，费用仍然是一个主要问题。初始数据显示Fibroscan显著改变®和纤维测试®CHC患者在抗病毒治疗期间和之后的价值。在91例CHC患者中，Hezode等人[186]研究聚乙二醇化干扰素-α和利巴韦林抗病毒治疗期间肝僵硬度的动力学。治疗期间观察到肝僵硬度显著改善，仅在达到SVR的患者治疗后继续。有趣的是，肝硬化患者也观察到类似的肝僵硬动力学与非肝硬化患者。在多变量分析中，只有SVR与肝硬度的长期改善相关。作者假设这些变化反映了纤维化的消退。这与成对肝活检的组织学改善报告一致[187,188]。同样，如果Fibroscan的基线值为®或纤维蛋白测试®较低，应答者治疗结束时患者的平均值较低[189]。综上所述，这些数据表明抗病毒治疗可以促进肝纤维化的消退。需要进行更大的前瞻性研究以进行进一步验证。
结论
肝纤维化分期对CHC患者的治疗和预后至关重要。肝活检由于其侵袭性和缺点，不能用作筛查工具，特别是考虑到最近建议大规模筛查丙型肝炎病毒感染。肝纤维化分期的非侵入性方法准确、成本效益高且对患者友好。组合算法可以帮助优化临床实践中非侵入性方法的实施。一种合理的方法是使用结合最认可的非侵入性方法的算法对肝纤维化进行一线筛查，并仅对非侵入性检测结果不可靠或不准确的患者进行活检。评估肝纤维化的非侵入性方法也可以预测CHC患者的肝硬化相关并发症和长期结果。因此，它们可以用于按风险等级对患者进行分层，并优先考虑抗病毒治疗和肝移植。最后，非侵入性方法可用于监测抗病毒治疗后肝纤维化的消退。
脚注
加拿大自然科学与工程研究委员会（NSERC）对Pantopoulos K的资助，编号：RGPIN 288283-2011；Gkouvatsos K是圣奎贝奇基金会（FRSQ）博士研究金的获得者；塞巴斯蒂亚尼G和潘托普洛斯K分别获得了FRSQ颁发的切尔切尔-巴西耶奖和切尔切尔国家职业奖
P-审核人：Adler MG、Fraquelli M、Yoshioka K S-编辑：Ma YJ L-编辑：A E-编辑：马S
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