支气管肺发育不良：NHLBI慢性肺部疾病初级预防研讨会

BPD初级预防研究的挑战

初级预防干预的最佳时机尚不清楚。BPD是否启动子宫内分娩时，还是产后早期？产前暴露和产后事件之间的相互作用如何调节BPD的风险或严重程度？各种BPD表型如何随时间演变？有必要使用经验证的生物标记物来预测以后的疾病，并作为长期呼吸结果的替代物。对BPD的病理生理机制的进一步了解将有助于开发量身定制的个性化治疗方法，同时降低医疗成本和广泛应用这些疗法的风险。然而，必须承认的是，在随机化前改进患者的内分型，同时潜在地提高新疗法RCT的安全性和有效性，可能会增加筛查成本，并导致需要更大的多中心协作努力的合格婴儿更少。

早产儿研究的固有挑战是进行适当干预研究以预防BPD的障碍。BPD是一种具有不同表型的罕见疾病，需要多机构合作。道德方面的挑战包括平衡预防策略的风险和益处，因为我们知道一些不注定会发展成BPD的早产儿将面临具有潜在不利影响的实验治疗。机构审查委员会对早产儿和其他弱势人群的同意面临着独特的挑战，尤其是当治疗范围较窄，各种器官系统处于不同的发展阶段，且易受毒性影响时(21——23). 对于极早产儿来说，一个特别值得关注的问题是，在没有益处保证的情况下，极早产儿可能会受到伤害，而这种伤害又叠加在显著的死亡或严重发病的基线风险上。对婴儿和儿童进行肺成像或肺功能测试需要镇静，这是阻碍BPD初级预防研究进展的另一个障碍。不幸的是，制药公司不愿意研究死亡率高、限制期长的危重患儿群体(24).

必须克服科学知识差距，才能成功实施初级预防议程。这些差距包括对正常肺生长和修复机制的不完全理解；对疾病的时间、轨迹和机制了解不足；在不同的孕龄和产后年龄段，很少有正常和患病肺部的人类存储库。不完善和昂贵的动物模型系统也阻碍了研究进展。人类疾病固有的异质性使这一问题更加复杂。早产羔羊是一种有用的模型，但在分娩机制、胎盘结构以及胎肺发育轨迹方面与人类不同。非人类灵长类动物与人类BPD密切相关，并允许翻译子宫内学习，但费用要高得多；长期以来专门关注BPD和早产后遗症的灵长类动物中心资源不再得到资助。针对啮齿动物的临床前研究已经确定了多种有希望的治疗方法，但资金有限和制药行业缺乏支持，推迟了转化为早期临床试验。

最后，一级预防战略受到方法学障碍的阻碍，其中最重要的是通过治疗定义疾病以及使用不提供病理生理学、疾病进展或表型变异信息的定义的固有缺陷。目前定义的BPD诊断与儿童后期呼吸道疾病发病率之间的相关性相对较差(25,26). 未能确定具有不同疾病机制（内切型）的亚群，导致接触到不太可能有益于个体患者的治疗方法，以及对可能有益于部分高危婴儿的生物合理治疗方法持怀疑态度。需要开发先进的肺结构/功能成像技术以及适用于婴幼儿的无创肺基线和激发性功能测试。

产科和产后实践

预防早产是降低其发病率（包括BPD）的最有效措施。一些干预措施，如孕酮(58)和戒烟(59)，在选定的患者群体中显示了疗效，但研究设计未能严格检查长期婴儿结局，包括BPD。

新生儿重症监护病房的临床实践差异很大，BPD的发病率也是如此。侵入性较小的呼吸支持方式和避免过大的压力/体积可以防止肺部损伤并保护肺部结构和功能。在一些但不是所有的研究中，早产儿保持较高的动脉血氧饱和度与较差的呼吸结局相关(60,61). 营养和感染预防策略以及药理学实践，包括肌肉内维生素A的使用(2)以及咖啡因治疗的最佳使用(1)，可能会预防BPD，但没有得到一致的实施，也没有得到充分的研究。事实证明，BPD预防策略的捆绑方法可能比单一干预更有效。然而，使用集群、随机、对照设计实施“最佳实践”的结果并不一致(62).

预防BPD及其持久性肺后遗症的长期研究蓝图的策略和前提条件

有效的BPD初级预防策略需要对健康足月儿进行研究，进行纵向和横断面研究，并在整个生命周期内进行多学科合作。研究应旨在确定子宫内与宫外环境相比，是否发生“追赶性”生长，在什么情况下，以及肺功能正常下降时正常衰老过程的影响。

以下研究领域对于确定肺部发育改变的机制和干预机会至关重要，这些干预措施将促进肺部健康，避免与早产和BPD相关的长期肺部疾病。

• 1
  跨胎龄谱对健康足月儿和早产儿进行纵向和横断面研究，以描绘与不同表型相关的轨迹，从无明显肺部疾病到已解决的早期肺部疾病，再到早产儿持续性肺部疾病(63,64)
• 2
  开发和采用新方法（先进的功能成像技术、无创婴儿肺功能测试、生物特征监测）评估新生儿和儿科人群的肺功能；将这些经验证的工具纳入临床试验设计，以评估新干预措施的有效性及其作为肺健康替代终点和替代措施的价值
• 3
  验证一系列敏感和特异的早期“组学”特征，这些特征可以根据疾病的潜在机制来区分BPD内切型，随后进行研究设计，其中包括使用生物标记物和针对潜在病理生物学的实验疗法的“个性化药物”
• 4
  评估微生物组的作用以及母婴营养对呼吸结果的影响
• 5
  产前和产后早期表观遗传学和环境影响对肺健康、恢复力和疾病的作用的调查
• 6
  药物动力学和随机对照试验将动物模型中确定的有希望的治疗方法应用于床边，包括联合治疗的临床试验。这一战略优先事项的促进者包括：

  • a。
    行业和政府资助者之间的伙伴关系以及鼓励制药公司研究新生儿人口
  • b。
    组织学术“联合会”，有能力在临床研究中招募大量早产儿，收集数据和生物样本，测量经验证的生物标记物，并利用国家转化科学促进中心的资源进行快速干预循环