《美国流行病学杂志》。2014年8月1日；180(3): 272–279.
估计世贸中心灾难暴露与阻塞性气道疾病事件诊断之间的时间间隔
米歇尔·格拉泽,梅里斯·韦伯,* 雷切尔·齐格·欧恩斯,杰西卡·威克利,刘晓雪,芬冶（Fen Ye）,希勒尔·科恩,托马斯·奥尔德里奇,克里·凯利,安娜·诺兰,迈克尔·维登,大卫·J·普雷赞特、和查尔斯·B·霍尔 *致纽约市消防局卫生服务局Mayris P.Webber博士的信函，地址：9 Metrotech Center，5E-63-K，Brooklyn，NY 11201（电子邮件：vog.cyn.yndf@ebbew先生). 贡献者缩写：CI，置信区间；慢性阻塞性肺病；纽约市消防局；OAD，阻塞性气道疾病；世界贸易中心。
2014年2月27日收到；2014年5月1日接受。
版权©作者2014。牛津大学出版社代表约翰·霍普金斯大学彭博公共卫生学院出版。 摘要
呼吸系统疾病与职业和环境接触有关。暴露与疾病发作之间的潜伏期仍不确定。世界贸易中心（WTC）灾难为描述阻塞性气道疾病（OAD）诊断的潜伏期提供了一个独特的机会。这项针对纽约市消防员的前瞻性队列研究比较了医生诊断的OAD与WTC暴露的时间和发病率。根据WTC到达时间，暴露程度分为高（2001年9月11日上午）、中等（2001年11月11日中午后或2001年9月月12日）或低（2001年九月13日至24日）。我们通过2001年9月11日后的前5年暴露对OAD发病率的相对比率和95%置信区间进行建模，并使用变化点模型估计相对比率的变化时间。我们在2001年9月11日之后的15个月观察到了一个变化点。15个月前，高暴露组与低暴露组的相对比率为3.96（95%可信区间：2.51，6.26），此后为1.76（95%置信区间：1.26，2.46）。2001年9月11日之后，事件OAD与WTC暴露相关至少5年。在最初的15个月内，高暴露组的新发OAD发生率较高，在整个随访期间发生率较低。尽管所有接触WTC的消防员都能完全免费获得医疗服务，但这种相对接触率的差异仍然存在，这表明WTC相关的OAD风险持续存在。
关键词：变化点模型、潜伏期、阻塞性呼吸道疾病、职业接触、救援/恢复人员、世贸中心
长期以来，在职业和环境灾难期间，吸烟、感染、吸入化学品、颗粒物（灰尘和纤维）以及燃烧的不完全产物都与呼吸系统疾病有关，尤其是那些有遗传倾向的人(1–三). 也有大量关于慢性环境暴露之间关系的文献(4,5)和阻塞性呼吸道疾病（OAD）。职业接触，如地板密封剂、喷漆、金属涂层去除剂、氯、二氧化硫、氨、异氰酸酯、西方红雪松(北美乔柏)灰尘和火灾/烟雾与哮喘和支气管高反应性风险增加有关(6–9). 哮喘（过敏-免疫介导或刺激性）的剂量-反应关系已被充分记录(6–8,10)尽管对疾病发病时间与触发暴露时间的关系认识不足(8,10–13).
世界贸易中心（WTC）灾难为描述重大环境灾难后哮喘和慢性支气管炎等OAD的潜伏期（暴露和诊断之间的时间间隔）提供了一个独特的机会(14–23). 纽约市消防局（FDNY）的消防员在世贸中心现场担任救援和恢复工作，暴露多年后，事故OAD率继续显著上升(20,21). 世贸中心的救援和恢复工作与大多数其他环境和职业接触情况不同，因为灾难发生的日期、纽约联邦政府消防队员首次在世贸中心现场工作的日期以及首次OAD诊断的日期都是已知的。这为我们提供了一个机会，在之前健康、描述明确的纽约州联邦国防军消防员队列中，评估暴露与OAD发病之间的潜伏期，这些消防员可以从纽约州联邦政府医生那里获得完全免费的医疗服务。此外，我们使用了一种以前未在WTC暴露队列中使用的分析方法，即具有变化点的参数生存模型，来估计WTC暴露与新发OAD相关的时间长度。
本研究的目的是评估WTC观察到的OAD累积发病率的暴露-反应梯度是否完全归因于2001年9月11日后不久的较高发病率，或者是否偶发疾病的暴露-响应梯度持续超过2001年9·11日后的第一年。具体而言，我们分析了在5年的随访期间，不同WTC暴露强度的消防员是否同样可能发生突发OAD，或者WTC暴露与突发OAD之间的关联是否在研究期间减弱。
方法
人口
研究人群包括10671名纽约联邦消防局消防员，他们于2001年9月24日或之前首次抵达世贸中心现场参与救援和恢复工作。2001年9月11日之后退休的消防员，如果他们在2001年9·11日是FDNY的在职员工，则也包括在内。我们排除了以下受试者的数据：2001年9月11日之前诊断为OAD的543名受试者；女性和非白人，因为人数很少(n个= 657); 2001年9月11日在现场但未为纽约联邦国防军现役的人员(n个= 258); 那些缺少吸烟史信息的人(n个= 173); 以及那些不同意将其数据用于研究的人(n个=110），剩下8930名男性消防员进入最终分析队列。研究参与者提供了书面知情同意书。这项研究得到了纽约州布朗克斯市Montefiore医疗中心机构审查委员会的批准。
数据来源
人口统计信息来自纽约联邦储蓄银行员工数据库。从1996年开始，纽约州联邦政府卫生服务局（FDNY Bureau of Health Services）运行的纽约州联邦医疗计划转变为电子病历，根据国际疾病分类，第九次修订医生的诊断是从这些电子病历中获得的。自2001年10月以来，纽约联邦食品和药品管理局卫生服务局还从例行年度检查期间完成的自我管理健康问卷中收集了数据，从中我们获得了关于WTC暴露、吸烟状况以及当前咳嗽、气短或喘息等下呼吸道症状的信息。
随访期
由于本研究的主要目的是确定在随访期间，OAD诊断的相对发病率是否发生了显著变化，因此从FDNY医生处获得OAD诊断信息的机会必须保持不变。这意味着，在控制了其他因素后，在整个随访期内，所有暴露水平的医生就诊的可能性必须相同。2007年1月的一项计划变更为WTC涵盖的所有病症提供了免费处方药（不含自付费用或免赔额），但这需要FDNY医生的诊断。由于这增加了消防员在纽约消防局就医的可能性，我们将研究分析限制在2001年9月11日之后的前5年。
FDNY医生诊断
FDNY医生在诊断和治疗呼吸道疾病方面接受详细指导，并接受使用一致诊断标准的培训(24). 检查医生在综合患者病史、体检、肺活量测定、其他肺功能测试和胸部成像信息后确定诊断。
我们审查了2001年9月11日至2006年9月10日期间FDNY电子病历数据库中的哮喘、慢性支气管炎或慢性阻塞性肺病（COPD）/肺气肿的任何诊断，使用以下内容国际疾病分类，第九次修订，哮喘诊断代码：493.0、493.00、493.01、493.02、493.1、493.10、493.11、493.12、493.20、493.21、493.22、493.82、493.9、493.90和493.91。我们对非哮喘OAD（慢性支气管炎和COPD/肺气肿）使用了以下代码：491、491.0、491.1、491.2、491.20、491.21、491.22、491.8、491.9、492.8、494、494.1和496。如果一个人在研究期间（2001年9月11日至2006年9月10日）首次被诊断为哮喘、慢性支气管炎或COPD/肺气肿，则被认为患有新发OAD。我们的初步分析使用任何OAD诊断作为结果；二次分析使用哮喘或非哮喘OAD作为结果。为了提高OAD诊断的可靠性，我们要求在2001年9月11日之后对哮喘或COPD/肺气肿的诊断进行2次或更多的记录。当第一次诊断发生在2001年9月11日至2006年9月10日期间时，我们允许第二次或证实性诊断一直持续到2012年9月十日。慢性支气管炎需要在1年内进行2次诊断，并在接下来的3年内至少进行1次额外诊断。30天内同一诊断的多次就诊只统计一次，因为它们很可能与单次发作有关。对于所有OAD诊断，用于分析的诊断日期是首次记录的日期。
WTC暴露测量
WTC救援和恢复工作的暴露强度基于以下初始到达时间：2001年9月11日上午到达（高暴露组）；2001年9月11日下午至9月12日抵达（中度接触组）；或在2001年9月13日至2001年9月24日期间的任何一天抵达（低暴露组）(18,23,25–27).
吸烟状况
截至2006年9月10日，吸烟状况以自我报告为特征。如果参与者在2006年9月11日之前报告曾吸烟，则被视为“曾经吸烟者”。如果参与者在所有问卷中始终报告从不吸烟，则被视为“从不吸烟”。如果在研究期间没有吸烟状态，但参与者后来报告说从未吸烟，则他或她被视为“从未”吸烟。如前所述，那些吸烟状态持续缺失的人(n个=173）被排除在最终分析队列之外。
统计分析
随访时间始于2001年9月11日，结束于以下事件的最早日期：首次OAD诊断、最后一次FDNY医生就诊或2006年9月10日。如上所述，WTC暴露通过到达时间（3组）建模，并用于所有相对速率分析。在单独的分析中，中度和低暴露组均被用作参考人群。研究结束时，吸烟被建模为吸烟状态。所有车型均包括2001年9月11日的车龄。纽约联邦国防军现役退休被建模为一个时间相关变量。
我们估计了2001年9月11日后前5年OAD发病率的相对比率和95%置信区间，作为暴露组（高、中、低）的函数。这些模型首先用于OAD结果，然后使用哮喘或非哮喘OAD结果进行敏感性分析。在哮喘或非哮喘OAD亚型分析中，患者在同一天同时诊断为哮喘和非哮喘OADs(n个=6）被认为仅患有哮喘。我们使用以3个月为增量的分段指数生存模型作为时间间隔，考虑到每个3个月间隔的新基线发病率，并通过最大似然法对模型进行拟合。该方法得出的相对比率估计值几乎总是与从Cox回归模型中获得的相对危害相似（并具有相对危害解释），但其优点是具有测量良好性的完全可能性。模型中使用了变化点分析来估计3个月间隔（季度），其中相对发病率从一个季度到下一个季度发生了显著变化（减少或增加）(28). 分析的目的是确定一个变化点，在该变化点之后，相对发生率与1没有显著差异，这将表明WTC暴露和事件OAD之间的暴露-反应关系仅限于变化点之前的时期。
使用剖面似然确定变化点(29). 首先，我们拟合了一个无变化点的模型，该模型假设在整个随访期间每个暴露组的发病率不变。然后，我们拟合了一系列具有单个变化点的模型，允许每个模型以3个月的间隔在不同的随访时间改变发病率，变化点在2001年9月11日后的3个月到57个月之间变化，从而得出总共19个可能的模型。作为变化点函数的每个模型的最大似然形成了轮廓似然，所有19个模型的最大可能性确定了最佳拟合模型；与该模型相关的变化点是我们报告的变化点的最大似然估计(29). 相同的过程用于具有2个或3个变化点的模型，其中每个变化点组合在单独的模型中运行，然后通过最大似然进行比较。使用似然比检验确定具有适当数量变化点的模型。为了避免在后续时间内出现过多变化点的过拟合，采用了更严格的标准来包含更多的变化点。将模型与第页使用将点更改为模型第页−1个变化点，aP（P）（0.05）×（0.5）的值第页用作选择较大模型的阈值。因此，要将具有1个更改点的模型与具有0个更改点、P（P）阈值为0.025；要将具有2个更改点的模型与具有1个更改点、P（P）使用的阈值为0.0125，依此类推。此顺序测试程序控制所有涉及0.05个变化点的测试的最大I型错误率，无论考虑的变化点数量如何(28).
WTC暴露也被建模为顺序预测因子（低暴露组编码0，中等暴露组编码1，高暴露组编码2），以检验暴露-反应关系中线性趋势的假设，并使用类似的变化点分析描述该线性趋势如何随随访时间变化。模型的详细说明见附录。
结果
在研究过程中，共有962例OAD确诊病例，其中包括537例哮喘和425例非哮喘OAD，其中417例为慢性支气管炎，8例为COPD/肺气肿。FDNY医生就诊的中位数和首次就诊的时间在暴露组之间没有差异；因此，它们不包括在最终模型中。不同暴露组唯一不同的变量是OAD发病率（表); 暴露组之间的差异对于任何OAD和两种亚型都是显著的（基于泊松模型χ的似然比2任何OAD、哮喘和非哮喘OAD的统计数据分别为53.02、31.63和21.49，均具有2个自由度P（P）< 0.001).
表1。
2001年9月11日至2006年9月10日，纽约市纽约世贸中心灾难暴露水平下纽约联邦国防军消防员的特征
| 特性 | 暴露水平一
|
|---|
高曝光率(n个= 1,425)
| 中度暴露(n个= 6,437)
| 低风险敞口(n个= 1,068)
| 总计(n个= 8,930)
|
|---|
| 中位数（IQR） | 不。 | % | 中位数（IQR） | 不。 | % | 中位数（IQR） | 不。 | % | 中位数（IQR） | 不。 | % |
|---|
| 2001年9月11日年龄，岁 | 39.5 (34.7–44.8) | | | 39.2 (34.3–44.5) | | | 40.6 (35.1–45.7) | | | 39.4 (34.5–44.7) | | |
| 曾经吸烟者 | | 415 | 29.1 | | 1,855 | 28.8 | | 335 | 31.4 | | 2,605 | 29.2 |
| 学习期间退休 | | 257 | 18 | | 1,120 | 17.4 | | 236 | 22.1 | | 1,613 | 18.1 |
| 医生就诊次数 | 21 (11–33) | | | 19 (11–31) | | | 17 (9–29) | | | 19 (10–31) | | |
| OAD诊断 | | 222 | 15.6 | | 668 | 10.4 | | 72 | 6.7 | | 962 | 10.8 |
| 哮喘 | | 125 | 8.8 | | 373 | 5.8 | | 39 | 3.7 | | 537 | 6 |
| 非哮喘OAD | | 97 | 6.8 | | 295 | 4.6 | | 33 | 3.1 | | 425 | 4.8 |
| 每100人年OAD总发病率 | | 3.60 | | | 2.28 | | | 1.49 | | | 2.39 | |
| 总人员时间，月 | | 71,341.2 | | | 339,200.6 | | | 55,826.6 | | | 466,368.4 | |
| 人时，月 | 50.1 (16.8)b条 | 52.7 (13.8)b条 | 52.3 (14.2)b条 | 52.2 (14.4)b条 |
根据剖面的可能性，单变化点模型的变化点被确定为2001年9月11日之后的15个月。单变化点改进模型与无任何变化点的模型拟合(P（P）< 0.001). 添加第二个更改点并没有改善模型拟合(P（P）= 0.338); 因此，不考虑三变点模型。对暴露反应的线性趋势的分析发现，在15个月时有相同的变化点，该模型比没有变化点的相应模型拟合得更好(P（P）< 0.001). 我们还发现，通过添加第二个更改点，拟合度没有提高(P（P）=0.442）与单变点模型相比。
在2001年9月11日后的前15个月内，暴露程度最高的组与暴露程度最低的组相比，OAD的相对发病率为3.96（95%置信区间：2.51，6.26），15个月后为1.76（95%置信区间：1.26，2.46）（表). 这些变化点前后的差异在高暴露与低暴露比较中都具有统计学意义(P（P）=0.005）和高暴露与中度暴露的比较(P（P）< 0.001). 在最终的线性趋势模型中，较高的WTC暴露水平是OAD的显著预测因素，这两种情况都发生在(P（P）<0.001）及之后(P（P）=0.001）15个月的变化点。OAD亚型的敏感性分析显示出类似的结果。哮喘患者的最佳模型是15个月时的单一变化点。15个月前，与最低暴露水平相比，最高暴露水平的相对比率为4.61（95%CI:2.43，8.73）。15个月后，相对发病率为1.78（95%CI:1.14，2.79）。非哮喘OAD的15个月变化点模型具有类似的结果（表). 尽管高暴露和中等暴露对任何OAD和亚型的对比都不显著，而中等暴露和低暴露对亚型的比较也不显著，但哮喘和非哮喘OAD的趋势测试在之前都是显著的(P（P）<0.001）及之后(P（P）=0.013（对于哮喘）；P（P）=0.030（对于非哮喘OAD）15个月的变化点。
表2。
2001年9月11日至2006年9月10日，纽约市纽约FDNY消防员OAD、哮喘和非哮喘OAD的变化点模型一
| WTC暴露水平b条 | 相对速率 | 95%置信区间 | P（P）价值 |
|---|
| 办公自动化 |
| <15个月 | | | |
| 高曝光与低曝光 | 3.96 | 2.51, 6.26 | <0.001 |
| 高暴露与中等暴露 | 2.21 | 1.76, 2.77 | <0.001 |
| 中度接触与低接触 | 1.79 | 1.16, 2.77 | 0.009 |
| 15-60个月 | | | |
| 高曝光与低曝光 | 1.76 | 1.26, 2.46 | 0.001 |
| 高暴露与中等暴露 | 1.21 | 0.98, 1.48 | 0.079 |
| 中度接触与低接触 | 1.46 | 1.09, 1.96 | 0.011 |
| 哮喘 |
| <15个月 | | | |
| 高曝光与低曝光 | 4.61 | 2.43, 8.73 | <0.001 |
| 高暴露与中等暴露 | 2.15 | 1.60, 2.90 | <0.001 |
| 中度接触与低接触 | 2.14 | 1.16, 3.95 | 0.015 |
| 15-60个月 | | | |
| 高曝光与低曝光 | 1.78 | 1.14, 2.79 | 0.012 |
| 高暴露与中等暴露 | 1.22 | 0.92, 1.61 | 0.170 |
| 中度接触与低接触 | 1.46 | 0.99, 2.17 | 0.059 |
| 非哮喘OAD |
| <15个月 | | | |
| 高曝光与低曝光 | 3.29 | 1.71, 6.35 | <0.001 |
| 高暴露与中等暴露 | 2.30 | 1.62, 3.26 | <0.001 |
| 中度接触与低接触 | 1.43 | 0.77, 2.68 | 0.258 |
| 15-60个月 | | | |
| 高曝光与低曝光 | 1.76 | 1.06, 2.90 | 0.028 |
| 高暴露与中等暴露 | 1.20 | 0.88, 1.63 | 0.254 |
| 中度接触与低接触 | 1.47 | 0.94, 2.28 | 0.088 |
在15个月的变化点之前，超过88%的队列患者因任何原因第一次就诊于纽约联邦纽约州FDNY医生，并且该比率在不同暴露组之间没有显著差异(P（P）= 0.109). 在15个月变化点之前诊断的所有个体在此期间报告了至少1种下呼吸道症状。在15个月变化点后诊断的患者中(n个= 599), 71.8% (n个=430）在变化点之前报告了至少1个下呼吸道症状。
讨论
我们发现WTC暴露与OAD新诊断之间存在关联，该关联持续了5年，即2001年9月11日的随访期。这一结论得到了统计上显著的趋势检验、高暴露组和低暴露组之间持续存在的显著差异以及过去15个月不存在显著变化点的支持。相对比率的增加表明，这种职业/环境接触对OAD诊断的影响时间比先前怀疑的要长。尽管在整个研究期间，相对速率保持在较高水平，但在2001年9月11日之后的15个月，震级开始减弱。根据哮喘和非哮喘亚型分析OAD时，15个月前和15个月后的变化点相对比率相似，表明观察到的相关性并非由特定诊断驱动。
在多变量分析中，无论模型中包含哪些协变量，我们报告的WTC暴露与OAD之间的关联都是相似的。我们在最终的模型中包括吸烟状况和退休，因为在之前的研究中，包括我们自己的研究，他们被证明与OAD风险增加有关(2,14,21,30).
大多数队列患者在15个月的变化点之前报告了与下呼吸道有关的症状，其中72%的患者在变化点之后才得到诊断。这与我们之前关于2001年9月11日后第一年高度流行的下呼吸道症状的报告一致(26)随后，一些症状类别有所下降。例如，咳嗽的流行率从2001年9月11日后第一年的54%下降到第二年的16%。早期症状报告可能代表急性炎症，对某些患者而言，急性炎症已得到解决，而对其他患者来说，急性炎症更为棘手，导致早期诊断，但对其他患者而言，无论是消长还是持续，进展速度较慢，导致稍后诊断。然而，没有早期诊断的早期症状也可能出现，因为一些消防员可能希望继续在纽约消防局工作，尽管有症状。OAD诊断可能导致强制退役，因为这些条件可能会限制消防的安全性能。因此，消防员可能会尽量避免OAD诊断，以便继续工作。然而，我们在整个随访期间观察到一个一致的暴露-反应梯度，高暴露组的OAD发病率最高，这表明WTC暴露在整个5年随访期间继续影响OAD的诊断。
刺激性暴露后是否会出现潜伏期以及潜伏期的长短尚不清楚。很难找到对潜伏期的研究。如果可用，它们可能会受到小数量的限制；不精确的暴露测量；只测量直接接触的持续时间，而不测量接触停止和疾病诊断之间的时间间隔；以及可能导致观察到长时间延迟的未记录或未知的医疗服务访问(10,11,13). WTC灾难发生后，我们发现WTC暴露与新诊断的OAD之间存在关系，这种关系至少持续了前5年。该队列中存在WTC相关刺激性OAD的潜伏期可能是由于多次同时或连续暴露于有毒气体、蒸汽、烟雾和颗粒形式所致(31–33)多次吸入。此外，在该队列中，免疫介导机制在WTC暴露后OAD的发展中起到了作用(34–36)尽管尚不清楚他们能否区分早发和晚发患者。对于免疫介导的哮喘，从暴露到诊断新发哮喘之间的潜伏期可能更长，因为需要时间来获得对病因的“敏感性”(12)或发生慢性炎症或气道重塑。也有可能，一些被诊断患有OAD的人有潜在的细支气管炎病例，类似于接触黄油味挥发物（包括双乙酰）的工人所报告的情况(37–43)潜伏期为暴露后9个月至14年(37–43).
这项研究有一些潜在的局限性。如上所述，考虑到这一群体在2002年7月24日之前继续参与世贸中心的救援和恢复工作，非重病消防员的诊断可能会被推迟。此外，对于那些在2001年9月11日后不久还没有退休的大多数队列成员来说，最初的WTC暴露与随后或持续的消防暴露之间可能存在相互作用。然而，我们认为，退休状态与OAD发病率没有显著相关性，并且我们发现在整个研究期间，WTC暴露反应梯度具有统计学意义，这表明即使在后期，WTC暴露仍与OAD诊断相关，从而缓解了这一问题。此外，没有证据表明高暴露人群在世贸中心灾难后有不同的消防暴露。尽管如此，OAD潜伏期仍有可能是对累积暴露的反应，尽管是受WTC暴露的影响，并且受单个消防员暴露于非WTC火灾的数量或类型或无数据可用的非职业暴露的影响。同样，也可能与呼吸道病毒感染等非职业性事件发生相互作用(44). 最后，我们承认，除了WTC灾难和其他暴露外，与任何疾病一样，OAD的易感性在一定程度上受遗传易感性的影响(三).
这项研究有很多优点。我们成功地实施了一种以前未用于分析WTC暴露队列的统计方法，以估计WTC暴露与新发OAD相关的时间量。这在未来的WTC研究和其他不太明显的暴露-反应关系分析中有着广泛的应用。事实上，我们希望这项技术能够帮助更好地理解急性或慢性职业暴露与随后疾病之间的关系。另一个优势是有限的参与偏见，因为我们知道所有队列成员的暴露状态，并且几乎所有成员都被纳入了研究。此外，由于该队列在2001年9月11日之前没有OAD，我们确信这些是事件诊断。在本研究期间，所有消防员都可以免费、无限制地获得医疗服务，这使得随访损失非常有限（6.4%），并为他们提供了无与伦比的机会，能够在所有暴露水平下及时获得诊断。由于分析侧重于相对发病率，我们的结果不受潜在混杂因素的影响，如治疗的时间和开始或诊断的季节。此外，我们的结果一致表明，在整个研究期间，所有模型中，WTC暴露-反应与OAD增加率之间存在显著的关系。在未来的研究中，我们计划使用类似的方法来分析头5年以后OAD的发病率，以确定是否存在其他变化点，并研究WTC暴露后症状的发展和持续性。
致谢
作者单位：纽约布朗克斯蒙特菲奥雷医疗中心医学部（米歇尔·格拉泽、雷切尔·齐格·欧文斯、杰西卡·威克利、刘晓雪）；纽约布朗克斯蒙特菲奥雷医学中心和阿尔伯特·爱因斯坦医学院流行病学与人口健康系流行病学处（梅里斯·韦伯，希勒尔·科恩）；纽约市布鲁克林消防局（Michelle S.Glaser、Mayris P.Webber、Rachel Zeig-Owens、Jessica Weakley、Xiaoxue Liu、Fen Ye、Kerry J.Kelly、Anna Nolan、Michael D.Weiden、David J.Prezant）；纽约布朗克斯蒙蒂菲奥里医疗中心肺科（Thomas K.Aldrich，David J.Prezant）；纽约布朗克斯阿尔伯特·爱因斯坦医学院流行病学和人口健康系生物统计学部（Hillel W.Cohen，Charles B.Hall）；以及纽约州纽约市纽约大学医学院肺、危重症护理和睡眠医学部（Anna Nolan，Michael D.Weiden）。
这项工作得到了国家职业安全与健康研究所（合作协议）的支持U01-OH010412和合同编号200-2011-39383和200-2011-9337).
利益冲突：未声明。
附录
评估世贸中心暴露与阻塞性气道疾病事件诊断之间的时间间隔的分析中包含的模型的详细描述
在用于比较3个暴露组（低、中、高）的分析的模型方程中，假设低暴露强度为参考组。这些模型是包含变化点的分段指数生存模型，用于模拟随时间变化的相对速率。
让(t吨k个−1,t吨k个]定义k个第个随访间隔t吨02001年9月11日=0；在我们的分析中，我们有20个3个月的时间间隔。此外，让我为时间间隔内存在的所有协变量组合编制索引k个。零模型假设整个随访期间的相对发病率不变，因此不包含变化点，可表示为：
模型1中数据和参数的含义如下：Y（Y）伊克是疾病的偶发病例数，根据给定协变量的泊松分布进行建模。T型伊克是与时间间隔相对应的特定地层的总风险时间k个以及由x个我1,x个我2.αk个模型1中的s表示基线发病率的对数（即低暴露组的发病率z（z）伊尔都采用值0和w个伊克作为指示地层时间间隔的虚拟变量）。如上所述，x个我1和x个我2是虚拟暴露变量x个我1中度暴露取1，否则取0，以及x个我2高曝光值取1，否则取0；β1因此是中度和低暴露组之间的对数相对危险度，以及β2是高暴露组和低暴露组之间的对数相对危险度。这个z（z）伊尔的是模型中包含的附加协变量，而γ我的是额外协变量的对数相对风险。泊松似然在数学上等同于指数生存模型的泊松似然，用于模型拟合和拟合优度度量。
在非零模型中，引入了变化点，以允许暴露组之间的相对危险在后续时间内发生变化。下面的表达式显示了具有第页不同的重要变化点：
在模型2中，β1j个和β2j个是针对j个第h期随访(t吨j个−1,t吨j个]，定义为时间τ的变化点之间j个−1和τj个，带τ0=0和τ第页+1=2001年9月11日起60个月，时间变量t吨伊克定义类似。1（−）是一个伪变量函数，当参数为true时取值为1，否则取值为0。
对于第页≥ 1, τ1, τ2,…, τ第页将是重要的变化点。对于第页=1，模型2简化为模型1。具有不同数量变化点的模型可以通过使用似然比进行比较。对于具有1个或多个变化点的模型来说，显著更好的拟合表明暴露-响应关系会随着时间而变化。如果一段时间后τj个，都不是β1,j个+1或β2,j个+1与1显著不同，这表明世贸中心暴露与突发性阻塞性气道疾病之间的暴露-反应关系仅限于第一τj个随访个月。
对于检查暴露-反应关系趋势的分析，只有1个暴露变量，如该模型所示：
在这里，x个我对于低曝光，取值为0，对于中等曝光，取值为1，对于高曝光，取值为2。如果一段时间后τj个, βj个+1与0无显著差异，则世贸中心暴露与突发性阻塞性气道疾病之间的单调暴露-反应关系仅限于第一τj个随访个月。
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