cGMP信号通路作为保留射血分数心力衰竭的治疗靶点

舒张功能

左室舒张功能障碍在HFpEF中普遍存在，许多患者有左室重量或相对壁厚增加的证据。²⁶sGC可能降低肌丝钙敏感性，并对跨桥分离产生有益影响，这与NO供体硝普钠增加cGMP生成和加速LV舒张的能力一致。²⁷最近的一个特征化机制可能是cGMP依赖性蛋白激酶的激活，这已被证明对心室肥厚、舒张松弛和僵硬有良好的影响。^13，28–30

收缩功能

尽管左室射血分数保持不变，但许多HFpEF患者并发收缩功能障碍。³¹组织多普勒局部收缩功能测量可能显示纵向和径向心室收缩功能降低。^32–35此外，收缩期弹性和被动心室僵硬也有所增加。^31，36在心肌中，sGC调节收缩性并减弱肾上腺素能刺激。^37–43然而，除了这些心肌效应外，逆转心脏内皮功能障碍可能会改善继发于冠状动脉血流改善的心室性能。⁴⁴

结构性心脏变化

许多HFpEF患者左室重量或相对壁厚增加，可能存在同心重塑或肥厚。左室总大小通常正常或接近正常，但心肌细胞本身的直径可能比HFrEF增加。⁴⁵同样，已经描述了间质基质的变化，尤其是纤维化。心脏成纤维细胞活化的实验模型通过产生弥散性纤维化，⁴⁶这反过来又与舒张功能障碍有关⁴⁷以及心律失常或死亡的风险。^48–50靶向cGMP信号传导的药物可诱导抗肥厚作用，并可能在不影响血压的剂量下对心脏重塑产生有利影响⁵¹并减轻心脏纤维化。^52–53

cGMP依赖性蛋白激酶磷酸化

对正常和衰竭心肌中心脏机械传导的新分子理解为cGMP和蛋白激酶G（PKG）在HFpEF中的作用提供了新的视角。Titin是一种固定在肌节Z线上的蛋白质，是心肌被动张力和僵硬的主要决定因素，可以通过磷酸化进行调节。^54–55虽然cAMP依赖性蛋白激酶A磷酸化titin的能力已经众所周知，但最近发现PKG可以在狗和人的心脏中介导类似的磷酸化。^29，56这种翻译后修饰促进了基于TIN的被动张力的降低，因此可能是降低心肌僵硬度的一个有希望的治疗靶点。一项对HFpEF、HFrEF和主动脉狭窄患者心肌活检的研究评估了心脏PKG、心肌细胞静息张力和上游调节与cGMP、利钠肽和氧化应激水平之间的关系。¹³在这3个队列中，HFpEF显著降低PKG和cGMP活性，心肌静息压升高，氧化应激程度升高(图3).¹³与患有HFrEF和主动脉狭窄的患者相比，体外注射PKG可显著改善HFpEF患者的静息张力。

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图3。

射血分数降低且保持不变的心力衰竭患者和主动脉狭窄患者心肌组织中PKG活性和cGMP浓度。AS表示主动脉狭窄；环鸟苷一磷酸cGMP；HFpEF，射血分数保持的心力衰竭；HFrEF，射血分数降低的心力衰竭；PKG，蛋白激酶G。经van Heerebeek等人许可进行改编和修改。¹³

血管功能和僵硬

HFpEF患者通过运动显著损害了全身血管舒张功能，限制了压力下的心输出储备，^57–59与年龄匹配的健康对照组相比，显示出有限的血流介导的血管舒张，⁵⁸暗示内皮功能障碍的作用。此外，内皮功能障碍与心衰症状、运动能力和劳力不耐受的严重程度相对应。⁵⁸NO依赖性调节是血管张力的重要调节剂，HFpEF中NO生物利用度的降低有利于血管收缩和血管僵硬，增加后负荷。NO生物利用度降低也可能上调交感驱动和儿茶酚胺释放，⁶⁰并增强内皮素-1诱导的血管收缩。⁶¹

肺动脉高压

在左室射血分数正常的老年患者中，HFpEF是肺动脉压升高的最常见原因。⁶²肺动脉压升高是HFpEF死亡率增加的预测因素。⁶³高左室舒张末期压力既可通过逆行压力传递导致肺动脉压力被动增加，也可导致肺血管阻力反应性增加，肺内梯度升高与左室舒张末压力不成比例。⁶⁴增强肺动脉高压患者的cGMP可改善血流动力学、功能状态和运动能力。⁶⁵鉴于舒张功能不全和肺动脉高压之间存在显著重叠，人们假设对肺动脉高压有效的cGMP调节剂对HFpEF有益，但这尚未得到明确证明。¹¹

肾功能

临床前数据表明cGMP在肾功能调节中的作用，可能的机制包括血管内皮功能和器官纤维化的血液动力学相关和血液动力学无关调节。在急慢性肾小球肾炎中直接刺激sGC可减轻肾功能不全，限制进行性硬化和基质沉积。^23，66–67在慢性肾功能衰竭大鼠模型中，长期sGC激活可阻止血压升高，保护肾功能，改善利钠肽水平，减少左室肥厚，减缓肾脏疾病进展。⁶⁸在犬HF模型中，cGMP的药物靶向性增加了肾血流量，降低了平均动脉和肺毛细血管楔压，而肾小球滤过率没有同时降低或肾素-血管紧张素-醛固酮系统上调。⁶⁹

一氧化氮供体和硝酸盐

NO位于cGMP通路的最上游位置，多项研究已将其作为HFpEF的治疗靶点。高剂量外源性NO对心室舒张早期产生负性肌力效应⁷⁴并导致长度-张力关系右移。^75–76冠状动脉内输注硝普钠导致左室峰值收缩压降低，舒张膨胀性增加。⁷⁷除了对收缩性和心室顺应性的影响外，NO还通过调节线粒体呼吸、耗氧量和底物利用来调节心肌能量学。⁷⁷然而，耐受性是有机硝酸盐公认的局限性，氧化应激和HF中NO生物活性受损可能会减弱硝酸盐治疗的长期效果。⁷⁸此外，硝酸盐的慢性治疗可能通过增加内皮素的表达引起氧化应激，从而可能加剧内皮功能障碍。⁷⁹此外，HFpEF患者使用硝普钠减少中风量的可能性是HFrEF患者的4倍，这表明减少预负荷的可能性更大。⁸⁰因此，尽管NO供体可能有助于降低LV充盈压力，但通过具有不同区域血管活性的其他药物增强cGMP可能是首选，以将耐受性限制预负荷和血压降低的风险降至最低。美国国立卫生研究院（National Institutes of Health）计划对口服硝酸盐评估HFpEF患者的运动耐受性进行一项小型试点研究，以进一步探讨硝酸盐对cGMP的调节作用。

磷酸二酯酶‐5抑制

另一种方法是通过抑制PDE‐5来抑制cGMP的分解代谢。PDE‐5抑制减弱肾上腺素能刺激，⁴⁰减轻不适应的心肌重塑，³⁰改善内皮功能，⁸¹增强肾脏对利钠肽的反应。⁸²通常用于肺动脉高压，⁶⁵一些小型研究探索了西地那非在HFrEF患者中的应用，取得了良好的结果。^70，83–85在HFpEF中，对44名患者进行的单中心研究发现，PDE‐5抑制显著改善了中心血流动力学、左右心室功能和肺功能。¹⁰然而，在多中心RELAX试验中，包括216名稳定的动态HFpEF患者，¹¹西地那非在24周时未能显著改善运动峰值耗氧量、临床状态等级评分或6分钟步行距离。此外，与该药物治疗HFrEF和继发性肺动脉高压的研究一致，没有血流动力学影响，包括全身血管阻力的变化。⁸⁴此外，西地那非组和安慰剂组的血浆cGMP水平没有显著差异。研究人员推测，与Guazzi及其同事的研究相比，缺乏阳性试验结果可能与RELAX试验中相对适度的肺动脉高压和左室肥厚有关，在该研究中，右心室功能明显受损，基线右心房压力为23 mm Hg，平均基线肺动脉收缩压>50 mm Hg，LV质量指数>160 g/m².¹⁰另一种解释是，西地那非对血浆cGMP缺乏显著增加，表明未能充分验证cGMP增强假说。沿着这些路线，PDE‐5的上调尚未明确证明是HFpEF中cGMP信号减少的潜在机制，如果cGMP生成减少反而是主要问题，那么抑制这种酶可能不那么重要。^13，30

sGC激活和刺激

在过去的15年中，发现了两类能够以非NO依赖的方式调节sGC的化合物，即所谓的sGC激活剂和sGC刺激剂(图4).⁸⁶

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图4。

NO非依赖性sGC刺激物和sGC激活物与NO/sGC/cGMP途径相适应的机制示意图。氧化应激是几种心血管疾病的危险因素，与活性氧物种的形成增加有关，活性氧物种已知会氧化和灭活许多生物分子，最终导致组织损伤。特别是ONOO⁻氧化sGC，导致血红素基团丢失。不含血红素的sGC不能对NO产生反应，可以被视为一种功能失调的酶形式（NO只刺激天然形式的sGC）。sGC的刺激物具有双重作用模式：它们直接刺激酶的天然形式，使其对内源性NO更敏感。sGC的激活物特异性激活功能失调或无血红素的sGC。刺激天然sGC和激活无血红素sGC都会导致cGMP的形成增加，从而发挥深刻的、多方面的细胞保护作用。cGMP表示环磷酸鸟苷；GMP，鸟苷酸；GTP，鸟苷三磷酸；NO、一氧化氮；一氧化氮合酶；ONOO公司⁻，过氧亚硝酸盐；磷酸二酯酶；sGC，可溶性鸟苷酸环化酶。经Hobbs和Stasch许可改编和修改。⁸⁶

除了降低NO的生物利用度外，活性氧物种还能够通过sGC失活调节下游cGMP途径。sGC需要减少亚铁血红素修复基团，以促进NO依赖性cGMP刺激。氧化应激使细胞内天然sGC水平向氧化、功能失调、无血红素形式转变，这种形式对内源性和外源性NO均无反应。^15，87NO抗性的概念为sGC激活剂与未被占领的sGC血红素结合位点结合提供了理论基础，从而有利于活性酶状态。⁸⁸已在心肌梗死、慢性肾功能衰竭和肺动脉高压的各种体内模型中研究了静脉sGC激活剂西那瓜的药理学疗效。在犬心衰模型中，西那瓜导致了前负荷和后负荷的剂量依赖性降低，并伴随着心输出量和肾血流量的增加，而没有进一步的神经激素激活。⁸⁹迄今为止，已发表的关于人HF中sGC激活剂的研究仅限于HFrEF。尽管这些药物在不影响啮齿动物模型血压的剂量下表现出减弱重塑的能力，⁹⁰在HFrEF二期项目中短期输注西那瓜必须提前终止，部分原因是过度低血压。⁹¹需要进一步研究，以测试在使用sGC激活剂的动物模型中观察到的血管和心肌益处是否能在HFpEF患者中重现。

与激活剂相比，sGC刺激剂通过模拟NO来刺激酶，从而克服了相对的NO缺乏状态。⁸⁸使用这些药物的临床前模型表明，肾和心脏纤维化减少，左室重量减少，抗炎特性。^53，92–93最近，发表了2项安慰剂对照III期试验，证明sGC刺激剂riociguat对WHO第1组和第4组肺动脉高压患者的6分钟步行距离、利钠肽水平和功能分级具有有益影响。^94–95在HFrEF患者身上进行的IIb期研究中，测试了里奥雪茄，但未能显示出对肺动脉压主要终点的益处，但确实显示出肺和全身血管阻力、心输出量、中风量和生活质量评分的改善。⁹⁶为了在HFpEF中进一步测试这一途径，目前正在使用每日一次的口服sGC刺激器BAY1021189进行试验。