脂肪组织和脂肪细胞支持肿瘤的发生和转移^#

摘要

1引言

脂肪组织，尤其是脂肪细胞在肿瘤发生、生长和转移中的作用，是一个相对较新的研究领域。起初，脂肪组织被视为能量需求增加时外周器官能量储存和动员的绝缘和机械支持部位。然而，1994年发现瘦素后，脂肪组织的传统作用已演变为一个功能齐全的内分泌器官，能够调节全身能量和代谢稳态。基于两个关键观察结果，脂肪组织在癌症中的作用正在显现：（i）流行病学研究表明肥胖与某些癌症之间存在关联(例如食管和子宫内膜），以及（ii）脂肪细胞是乳腺癌和腹部转移癌肿瘤微环境的主要组成部分(例如胃、结肠和卵巢）促进肿瘤生长。

脂肪组织主导的肿瘤微环境与脂肪组织在2型糖尿病和肥胖中的明确功能之间存在一些相似之处(图1). 这两种微环境具有相似的组织学特征，包括存在炎症细胞，尤其是分泌炎症细胞因子的巨噬细胞。肥胖相关的2型糖尿病和癌症患者的脂肪细胞分泌脂肪因子，维持组织的激活状态，并促进两种疾病的进展[1]. 在糖尿病患者中，脂肪因子维持脂肪组织环境的激活状态，在癌症患者中，脂因子支持肿瘤细胞生长。肥胖患者的脂肪组织通常以慢性炎症为特征，这扩大了肥胖患者激活的炎症脂肪组织与癌症微环境之间的类比，而肿瘤微环境的特征是肿瘤内炎症，如Virchow（1863年，“癌症中的淋巴管浸润”）和Dvorak（1986年，“肿瘤是无法愈合的伤口”）所述，这种炎症可促进肿瘤的进行性生长和血管生成。

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图1

代谢性疾病和癌症中的脂肪细胞

脂肪细胞参与肿瘤发生和肥胖/2型糖尿病之间存在惊人的相似性。这些疾病状态导致包括巨噬细胞和淋巴细胞在内的免疫细胞的募集。脂肪细胞分泌细胞因子(例如瘦素、IL-6、IL-8和TNF-α）也参与这两种疾病状态。肥胖症/糖尿病和/或癌症中活化的脂肪细胞脱脂，并可能去分化为成纤维细胞样细胞。排出的营养素(例如FFA）可被癌细胞和其他非脂肪细胞吸收(例如心肌细胞、巨噬细胞和血管内皮细胞）导致代谢功能障碍。

缩写：CAA，癌症相关脂肪细胞；FFA，游离脂肪酸；胰岛素样生长因子蛋白-1；IL；白细胞介素；MCP-1，单核细胞趋化蛋白-1；活性氧；TNF-α、肿瘤坏死因子-α。

癌症研究从以癌细胞为中心的方法扩展到包括对癌症发生和发展有重要贡献的相邻“正常”细胞，这引发了一股令人兴奋的研究浪潮[2–5]. 这篇综述将总结脂肪组织和脂肪细胞如何促进肿瘤的发展和进展。综述的第一部分将讨论脂肪组织生理学、病理学和生物化学，因为它们支持脂肪细胞在肿瘤微环境中的作用。后一部分将回顾癌症特异性流行病学和实验研究中有关肥胖和脂肪细胞致癌的数据。我们的目标是简要介绍肿瘤细胞和脂肪细胞之间复杂的相互关系，同时强调可能作为癌症治疗和预防的独特临床靶点的相互作用。

2脂肪组织和脂肪细胞的生理和病理

脂肪组织主要由脂肪细胞组成，但也包含由周细胞、内皮细胞、单核细胞、巨噬细胞和多能干细胞组成的基质血管部分[6;7]. 有趣的是，来自不同脂肪组织部位的脂肪细胞具有独特的代谢功能、复制和发育潜能、细胞因子的产生以及对外部刺激的反应[8;9]. 例如，比较人类网膜的蛋白质组分析(即内脏）和皮下脂肪库发现，网膜脂肪组织表达了较高水平的参与脂质和葡萄糖代谢的蛋白质，以及持续过度表达的上皮细胞角蛋白（CK），如CK7、CK-8/18和CK-19[10]. 据报道，人体不同解剖部位（腹部）皮下组织中的基因表达和脂肪分解活性也存在差异与臀部）[11].

白色脂肪细胞被认为是成年人的主要脂肪细胞亚型。人类白色脂肪组织的主要储存部位是皮下和内脏（网膜和肠系膜）部位。白色脂肪细胞的替代部位包括肾周脂肪垫、绝经后乳房和血管周脂肪垫。分化的白色脂肪细胞专门储存脂质，主要以三酰甘油的形式存在，并以游离脂肪酸（FFA）的形式释放。棕色脂肪细胞在冷暴露后通过表达高水平的解偶联蛋白1（UCP1）产生热量，尽管在成年人中很少存在。第三种类型的脂肪细胞，即米黄色脂肪细胞，最近被确认具有白色和棕色脂肪细胞的特征。与白色脂肪细胞一样，米色脂肪细胞的基础UCP1表达较低。然而，与棕色脂肪细胞一样，米色脂肪细胞对环腺苷酸（cAMP）刺激的反应是UCP1表达增加[12]. 棕色和白色脂肪细胞来源于类似的间充质干细胞，其由棕色或白色脂肪细胞特异性转录因子驱动，在早期发育中分化为白色和棕色脂肪生成[13]. 相反，米色脂肪细胞沿着白色脂肪细胞谱系进一步分化[13;14]. 白色脂肪细胞生理学中的一个关键步骤是前脂肪细胞最终分化为脂肪细胞，从而增加脂肪酸以三酰甘油形式的储存（脂肪生成）。核转录因子过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR-γ）是这一分化过程的中心调节器。与维甲酸X受体（RXR）异二聚后，PPAR-γ通过与PPAR反应元件结合来激活转录。PPAR-γ激活的转录程序调节激素敏感脂肪酶（HSL）、脂联素和脂肪酸结合蛋白（FABP）-4的表达，所有这些都参与肿瘤细胞和脂肪细胞之间的相互作用。

一旦终末分化，白色脂肪细胞通过储存和动员脂质来维持能量平衡(图2). 在急性正能量平衡（如饭后）中，脂肪细胞通过诱导酶的表达增加三酰甘油的储存(例如乙酰辅酶A羧化酶（ACC）参与甘油三酯合成和脂肪生成[15;16]. 为了进一步降低外周脂质水平，脂肪细胞促进非脂肪组织中的β-氧化(例如肝脏）[17]并分泌脂肪因子瘦素，以减少热量摄入。

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图2

脂肪细胞脂质代谢综述

脂质生成发生在细胞的细胞质中，需要乙酰辅酶A，乙酰辅酶A可通过ACLY的活性从柠檬酸盐中生成。乙酰辅酶A不可逆地形成丙二酰辅酶A，启动脂肪生成并需要ACC的活性。AMPK磷酸化并使ACC细胞因子失活(例如、瘦素、IL-6、IL-8、MCP1和TNF-α）均可触发ROS生成和AMPK激活。脂肪生成是在重复的反应序列中进行的，通过FASN活性将两个碳单元添加到不断增长的脂肪酸链中。能量过剩期间丙二酰辅酶A的积累导致CPT-1的变构抑制，CPT-1是一种速率限制酶，参与将酰化游离脂肪酸（通过FACS）穿梭到线粒体中进行β-氧化。Etomoxir通过抑制CPT-1防止β-氧化。相反，在能量不足的情况下，柠檬酸盐变得有限，细胞内丙二酰辅酶A浓度降低，提升CPT-1的变构调节，并允许通过β-氧化生成ATP。为了防止脂肪毒性，与甘油结合的脂肪酸主要以TAG的形式储存在脂滴中。TAG可被β-AR激动剂激活(例如（肾上腺素和去甲肾上腺素）启动G蛋白偶联级联反应，导致HSL和PLIN磷酸化。磷酸化导致PLIN的构象改变，使HSL能够接触到脂滴。三酰甘油通过以下活性完全水解：（i）ATGL去除一种形成DAG的脂肪酸，（ii）HSL去除DAG中的另一种脂肪酸，从而产生MAG，以及（iii）MAGL去除甘油主链中的最终脂肪酸。FFA可以通过CD36和FATP等脂肪酸受体进出口。FABP4是细胞内游离脂肪酸的伴侣。

缩写：ACC，乙酰辅酶A羧化酶；酰基辅酶A合成酶裂解酶；ACLY，ATP柠檬酸裂解酶；AMPK、AMP激酶；AR，肾上腺素能；脂肪甘油三酯脂肪酶；CPT-1，肉碱棕榈酰转移酶1；DAG，二酰甘油；电子传输链；脂肪酸结合蛋白4；脂肪酰基辅酶A合成酶；脂肪酸合成酶；脂肪酸转运蛋白；游离脂肪酸；激素敏感脂肪酶；MAG，单酰甘油；单酰甘油脂肪酶；MCP-1，单核细胞趋化蛋白-1；P、 磷酸化；蛋白激酶A；PLIN，紫苏素；标签，三酰甘油；TCA；三羧酸；TNF-α、肿瘤坏死因子-α。

由于脂肪组织强大的内分泌功能，当脂肪细胞功能失调时，会导致许多疾病。例如，功能失调的脂肪细胞产生的过量脂肪酸破坏邻近细胞的细胞膜，导致内质网应激和线粒体损伤[17]. 为了减轻毒性，将游离脂肪酸酯化为甘油，生成惰性三酰甘油。随着能量失衡向过剩方向加剧，过量的甘油三酯积累导致脂肪细胞肥大，最终导致肥胖。肥胖，尤其是内脏肥胖，被认为是代谢性疾病（包括2型糖尿病、心血管疾病和癌症）的主要危险因素[18]. 2型糖尿病/高血糖、胰岛素不敏感、高血压、中心性肥胖和血脂异常综合征被称为“代谢综合征”。

当过剩能量处于慢性状态（肥胖、代谢综合征）时，脂肪组织作为内分泌器官的功能会恶化。特别是，肥大的脂肪细胞分泌越来越多的促炎性脂肪因子，包括单核细胞趋化蛋白-1、肿瘤坏死因子-α、IL-6、IL-8、PAI-1和瘦素[9]. 炎性肽分泌增加导致淋巴细胞、巨噬细胞和基质细胞浸润；显著改变脂肪组织微环境。事实上，在肥胖受试者中，巨噬细胞和炎性细胞可能占脂肪组织细胞含量的50%，而在瘦受试者则为5-10%[19]. 巨噬细胞大量浸润脂肪组织导致慢性炎症，不仅改变局部代谢，还影响系统能量稳态[20–22]. 脂肪组织中活化的巨噬细胞是促炎细胞因子的重要贡献者。与炎症在细胞因子分泌中的中心作用一致，研究表明，减少或抑制促炎性脂肪因子MCP-1，可以减少小鼠巨噬细胞的积聚和胰岛素抵抗[21]. 这些细胞因子介质由功能失调的脂肪细胞和新招募的巨噬细胞协同分泌[23]导致脂肪细胞中脂肪分解增加和甘油三酯合成减少，从而提高循环游离脂肪酸[24]并对代谢平衡产生负面影响。释放的游离脂肪酸积聚在非脂肪组织中，主要在肝脏、骨骼肌、胰腺β细胞和内皮细胞中，导致器官脂肪变性、胰岛素抵抗，最终导致2型糖尿病[17].

3脂肪细胞生物化学

脂肪细胞严格控制能量储存和利用。多余的能量以三酰甘油的形式储存，在能量需求增加时，三酰甘油发生水解。脂肪酸储存和释放的循环至少部分由胰岛素调节。胰岛素诱导脂肪酸进入脂肪细胞，抑制脂肪分解，并刺激三酰甘油的脂肪生成。

甘油三酯通过甘油磷酸途径在脂滴中合成和储存（参见[25]). 在这个过程中，脂肪酰基辅酶A合成酶从游离脂肪酸形成两个脂肪酰基CoA分子。脂肪酰基辅酶A分子被酰化为甘油3-磷酸，生成磷脂，再去磷酸化形成二酰甘油。甘油三酯合成的最后一步是通过二酰肌醇酰基转移酶进行的，该酶将第三个脂肪酰基辅酶a连接到甘油骨架[26]. 脂肪酸合成的主要限速酶是ACC。

脂解是从脂肪细胞中动员能量并释放游离脂肪酸的过程。在这个过程中，三酰甘油被水解成游离脂肪酸和甘油。这需要三种关键酶的活性，每种酶从甘油部分中去除一种脂肪酸(图2). 第一种酶是脂肪甘油三酯脂肪酶（ATGL），它将甘油三酸酯转化为二甘油。第二步涉及HSL，产生单酰基甘油，最终水解反应通过单酰基丙三醇脂肪酶（MAGL，图2) [27;28]. 尽管如此，有人认为小鼠脂肪细胞中95%以上的甘油三酯水解是通过ATGL和HSL发生的[29]. 据报道，侵袭性上皮肿瘤细胞系和原发性肿瘤过度表达MAGL，这有助于产生原癌脂肪酸产品[30]. 当MAGL过度表达时，它会诱导卵巢癌和前列腺癌细胞的侵袭和迁移。表达MAGL的癌细胞系更具侵袭性，经历上皮-间充质转化，并表达干细胞标记物[31]. 这些发现表明MAGL可能是一个有吸引力的治疗靶点。

脂肪细胞能量储存的控制受到激素和交感神经信号的严格调控。其中，胰岛素和儿茶酚胺信号是研究最彻底的。禁食期间，儿茶酚胺(例如（肾上腺素和去甲肾上腺素）与脂肪细胞表面的β肾上腺素能受体结合。受体结合激活G蛋白偶联级联反应，包括第二信使cAMP和蛋白激酶a（PKA），并最终导致HSL的活化/磷酸化[32]. 此外，空腹期间会释放糖皮质激素，通过增加ATGL的转录来促进脂肪分解。相反，餐后胰岛素释放通过阻止cAMP的积累和PKA的激活，刺激游离脂肪酸酯化为甘油（三酰甘油合成）。除了这些系统形式的能量调节外，脂肪细胞自身分泌的因子（自分泌）和脂肪组织邻近的常驻细胞（旁分泌）对脂肪分解的局部调节也同样重要。这些分泌因子包括细胞因子和前列腺素。

4肥胖在肿瘤发生和癌症进展中的作用

几项流行病学研究表明肥胖与癌症发病率和死亡率之间存在关联[33;34]. 并非所有的癌症都与肥胖有关，相对风险（RR）似乎在不同的癌症部位有所不同。在流行病学研究中，癌症风险通常被量化为每5 kg/m风险的比例变化²体重指数（BMI）增加，这是肥胖的一种测量方法。使用该公式，与肥胖关系最密切的癌症是子宫内膜癌（RR 1.52）、男性食管癌（RR1.59）和肾癌（RR1.24）。一些研究报告，肥胖者子宫内膜癌的RR高达6.3[35]. 此外，代谢综合征和胰岛素抵抗都与子宫内膜癌的高风险相关[36]. 对于大多数其他癌症（如黑色素瘤、直肠、胆囊、白血病），每5 kg/m的RR²小于1.17或不显著（胰腺癌、前列腺癌、胃癌和卵巢癌）[33]. 因此，与吸烟相比，吸烟会使个人患肺癌的风险增加10至20倍[37]，与肥胖相关的癌症风险的增加是适度的。唯一的例外是子宫内膜癌。

肥胖不仅会影响患癌症的风险，还会影响癌症的存活率。总体而言，肥胖与男性和女性癌症死亡率分别增加52%和88%有关[35]. 这种增加不仅仅与肥胖有关。肥胖患者通常有合并症，包括中风、心血管疾病、肾脏疾病和/或代谢综合征，这可能导致该队列中的死亡率较高。鉴于所有肥胖癌症的总体风险较低，肥胖不太可能导致癌症，但应被视为肿瘤促进剂。目前有三种广泛传播的假说可以解释肥胖如何促进癌症的发展和生长。所有这些都涉及脂肪组织的内分泌和代谢功能[38]并概述如下：

无可反驳的雌激素癌假说

脂肪组织是芳香酶的主要来源，芳香酶是一种将雄激素、雄烯二酮转化为雌酮的酶，导致雌激素分泌过量。这一现象与子宫内膜癌高度相关，因为考虑到子宫内膜上皮细胞表达雌激素受体，它们对激素非常敏感。在肥胖患者中，脂肪生成的雌酮持续刺激子宫内膜是发生高分化子宫内膜癌的重要危险因素。无异议的雌激素假说在很大程度上解释了肥胖女性子宫内膜癌风险增加的原因[39].

5脂肪细胞：肿瘤微环境的积极贡献者

肿瘤发生涉及肿瘤细胞和邻近正常细胞之间的持续通讯。肿瘤微环境，即与癌前细胞和恶性细胞相互作用的正常细胞，最近被认为支持获得肿瘤发生所需的标志性特征[49;52–54]. 事实上，如果没有对肿瘤微环境的全面描述，就不可能理解癌症。大多数关于肿瘤微环境的研究集中于癌相关成纤维细胞（CAF）的促肿瘤作用[2]以及正常成纤维细胞向CAF的转化[55]. CAF的生物学功能也可以帮助我们理解脂肪细胞的功能，因为前脂肪细胞类似于成纤维细胞，并且来源于相同的间充质干细胞系[13]. 这些见解促使Dirat小组（法国图卢兹大学）在2010年创造了“癌相关脂肪细胞”一词[1]. 如下文所述，一些研究表明，癌细胞附近的假定癌相关脂肪细胞通过脂肪因子或直接接触促进肿瘤生长。

脂肪细胞是良性脂肪组织中的主要细胞类型，但也存在其他细胞类型，即血管细胞（包括血管内皮细胞）、巨噬细胞、成纤维细胞和脂肪前体细胞。鉴于我们对从良性成纤维细胞向CAF转变的理解，有理由推测脂肪组织的所有元素可能被癌细胞吸收并用于促进肿瘤生长。一些报告表明，在癌细胞存在的情况下，脂肪细胞通过脱脂作用从成熟的分化脂肪细胞恢复为前脂肪细胞，这是脂肪细胞分泌脂质的过程[56;57]. 此外，脂肪细胞不仅在局部微环境中发挥作用，而且作为内分泌细胞在全身发挥作用(图1)。

癌症相关恶病质患者的研究结果也支持一种模型，即癌细胞诱导脂肪细胞的代谢变化，从而增强脂肪分解活性。恶病质在患有晚期疾病的癌症患者中很常见，通常会导致脂肪组织萎缩、脂肪分解增加以及脂肪细胞中无法正确储存三酰甘油[58]. 恶病质癌症患者的脂肪组织中明显存在高脂解酶活性以及游离脂肪酸和甘油的释放[59]. 已确定的机制之一是脂肪细胞中HSL活性增加。因此，缺乏ATGL或HSL基因的小鼠可以免受癌症相关恶病质的影响[58].

6脂肪细胞与癌症

许多肿瘤生长在脂肪细胞附近(例如乳腺癌）或转移到腹腔内以脂肪细胞为主的宿主环境(例如胃癌和卵巢癌）。在过去十年中，将脂肪细胞与肿瘤发生联系起来的研究数量有所增加，主要集中在乳腺癌、前列腺癌和结肠癌。60年代中期，Spector（NIH，Bethesda）的开创性工作首次提出脂肪细胞在肿瘤发展中的可能作用。Spector博士表示，虽然¹⁴直接注射到腹膜液中的C-棕榈酸酯被纳入Ehrlich腹水肿瘤细胞，只有1%¹⁴将C-葡萄糖并入细胞脂质[60]. 后来的一项研究对患有埃利希腹水肿瘤的小鼠进行了检查，这些小鼠通过腹腔或静脉注射氚化棕榈酸酯。腹膜内注射的棕榈酸酯迅速并入肿瘤细胞脂质中。然而，静脉注射棕榈酸酯只能使肿瘤中的外部脂质掺入最小。作者假设，肿瘤不是利用血浆中的外部脂质，而是利用直接从宿主腹腔液中转移的脂肪酸[61].

在脂肪组织为主的微环境中生长的肿瘤中，脂肪细胞消失，成纤维细胞样细胞积聚，继而形成促结缔组织增生性基质。例如，在卵巢癌和肾细胞癌中，肿瘤细胞取代并侵入脂肪细胞微环境，脂肪细胞消失(图3). 对这些和其他腹部转移癌（结肠癌、胃癌、胰腺癌）的组织学研究证实，肿瘤侵袭前沿的脂肪细胞变小，成纤维细胞样细胞增多，提出了一种有趣的可能性，即成纤维细胞样细胞可能是来源于去分化成熟脂肪细胞的前脂肪细胞。

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图3

侵犯脂肪组织的乳腺癌和肾细胞癌

与卵巢癌类似，乳腺癌和肾癌都侵袭并吞噬邻近的脂肪组织。（A） 绝经后乳腺导管癌患者浸润邻近的乳腺脂肪组织。距离肿瘤较远的脂肪细胞大小正常，而距离肿瘤较近的脂肪细胞则小得多。该观察结果表明成熟脂肪细胞向前脂肪细胞（400x）的去分化和脱脂。（B） 肾细胞癌侵犯肾周脂肪垫（100倍）。

7癌症中的代谢共生

癌细胞并不是作为单独的细胞类型存在于塑料组织培养皿中进行研究，也不是像格林斯坦在1954年所说的那样，“肿瘤不会在真空中生长”。肿瘤细胞是决定其代谢的复杂组织环境的一部分。随着肿瘤的生长，区域由于其微环境的改变而进化出特定的代谢功能。Dewhirst及其同事（杜克大学，达勒姆）首次证明肿瘤缺氧区产生大量乳酸，乳酸被转化为丙酮酸，并被氧合较好的肿瘤细胞在线粒体中利用。他们将这个过程命名为代谢共生，并进一步证明阻断单羧酸转运体会导致肿瘤缺氧区死亡[79]. 此外，组织微环境可以极大地影响肿瘤细胞的生长。利桑蒂研究小组（费城托马斯·杰斐逊大学）的开创性工作证明了这一点，该研究表明CAF的代谢物被癌细胞转移和利用，促进肿瘤生长和转移[53;80]. 他们创造了这种现象，即“反向华伯格效应”，在这种效应中，CAF进行有氧糖酵解，向癌细胞提供乳酸，然后将乳酸转化为丙酮酸，用于线粒体产生能量。这些研究表明，肿瘤细胞具有高度的代谢灵活性，并提供充足的氧气供应，利用线粒体产生能量和重要的代谢中间产物[3]. 在基质细胞（包括成纤维细胞或脂肪细胞）存在下生长的癌细胞将调整其代谢（氧化磷酸化和β-氧化），以充分利用当地宿主细胞提供的代谢物（乳酸、酮、谷氨酰胺、脂肪酸）[54]. 线粒体氧化磷酸化在转移性黑色素瘤中的作用最近得到了研究。令人惊讶的是，刚从转移性黑色素瘤中分离出来的细胞显示出高水平的氧化磷酸化，组织芯片显示转移性黑素瘤中复合物V的水平很高[81]. 这些数据表明线粒体功能在转移中很重要，并且与脂肪酸可以帮助满足这种生物能量需求的观点一致。脂肪细胞与癌细胞的代谢相互作用([77]在中讨论[54])与“代谢共生”相一致[3]在癌细胞和宿主基质细胞之间。这些研究还强烈表明，生长在脂肪细胞为主的微环境中的肿瘤细胞高度依赖线粒体β-氧化生成ATP。

8结论和未来研究领域

总之，目前的证据清楚地支持了一种模型，即癌细胞将脂肪细胞重新编程为CAA。重新编程的脂肪细胞产生促进生长的细胞因子，并向癌细胞提供脂质和其他代谢物，促进不受控制的肿瘤生长。

脂肪细胞的促肿瘤功能是参与脂质止血的激素的全身作用和脂肪细胞在肿瘤微环境中的局部作用的结果。癌变过程中脂质代谢的改变可能是癌症预防和治疗的独特靶点。事实上，一种常用的糖尿病药物二甲双胍针对所讨论的几种途径。目前正在进行前瞻性临床试验，以测试二甲双胍作为乳腺癌辅助治疗的疗效[82]. 抑制调节脂肪分解的酶，如HSL或MAGL，可能被证明是额外的靶点[27–29].

虽然我们对脂肪细胞在癌症生物学中的作用的理解在过去几年中有了显著提高；许多重要问题仍然存在。未来的研究应侧重于确定脂肪细胞是否在肿瘤的发生或发展中发挥作用。文献支持脂肪细胞在转移和肿瘤生长中的作用，但在肿瘤发生的早期阶段，脂肪细胞是否在肿瘤的发生和促进中起作用？这个问题的答案对于理解肥胖和脂肪细胞是否是癌症初级预防或辅助治疗的可行靶点至关重要。第二个新的研究领域是了解癌细胞如何在肿瘤微环境中重新编程脂肪和基质细胞。癌细胞将脂肪细胞重新编程为CAA时发出的旁分泌信号是什么？与肿瘤和基质细胞的糖酵解相比，线粒体β-氧化的相对贡献是什么？第三个研究领域是了解与肥胖个体相比，瘦个体的肿瘤细胞与脂肪细胞的相互作用是否存在差异？换句话说，肥胖症患者激活的脂肪组织中炎症细胞含量高，细胞因子分泌增加，是否会影响脂肪细胞与肿瘤细胞的相互作用？

了解微环境中脂肪细胞的生物学将确定代谢靶点，并使我们能够引入一类新的化合物来治疗癌症。为此，减肥和锻炼可以被视为预防癌症和提高生存率的策略，尤其是对于乳腺癌和结直肠癌[83;84]. 此外，恢复癌相关脂肪细胞的代谢和内分泌功能可能是癌症防治的一个值得研究的方向。

致谢

脚注

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