Nat Rev Neurol公司。作者手稿；PMC 2013年8月9日提供。
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帕金森病的白质损害
密歇根大学医学院放射科和神经病学系，地址：美国密歇根州安阿伯市东医疗中心路1500号，邮编：48109；弗吉尼亚州安阿伯尔医疗系统，地址：2215 Fuller Road，Ann Arbor，MI 48105
摘要
无黑质路易体病理学证据的单纯血管性帕金森综合征可能作为一种独特的临床病理实体发生，但更常见的是特发性帕金森病（PD）中年龄相关性白质病变（WML）的并存。WML与其他正常老年人的运动和认知症状相关。因此，预计合并WML会导致PD的临床症状。对PD中WML的研究在WML负荷评估方法和选择用于分析的患者群体方面有所不同，但综合证据表明姿势稳定性和步态运动功能主要受到影响。WML被描述为导致阿尔茨海默病中的痴呆，新出现的但尚未确定的证据表明，WML在PD中的作用类似。在本文中，我们回顾了有关WML在帕金森病中的发生和影响的文献，并认为WML可能会加重或导致与帕金森病相关的一些运动和认知缺陷。我们回顾了研究白质病理学的现有和新兴方法体内并提出未来的研究方向。
介绍
白质病变（wMLs），也称为白血病，通常在老年人的成像研究中观察到，在t2加权MRI研究中可能表现为信号高信号。1年龄相关的wML与健康老年人的平衡障碍、活动能力和认知缺陷有关。2–5考虑到这些功能障碍中的一些与帕金森病（PD）的特征重叠，预计合并WML会导致这种情况下的临床症状。
本综述将着重于特发性帕金森病患者中wMLs的共病存在及其与运动和认知症状的关系。我们简要回顾了wMLs对衰老中运动和认知功能下降的贡献，血管病理学对帕金森病的贡献，以及已建立和新兴的评估wMLs的方法。然后，我们对帕金森病患者wMLs的研究进行了详细回顾，并讨论了wMLs在帕金森病中的可能临床相关性以及与这种情况下神经退行性病变的相互作用。最后，我们讨论了未来可能对wML和PD进行的研究。
存在白质损伤
非残疾老年人
白质疏松症和残疾（LaDis）研究发现，非残疾老年人中存在wML与跌倒史相关，并与行动障碍相关，如行走速度下降、平衡能力下降和体力活动水平降低。4wML还与老年人的注意力、执行功能和处理速度不足有关。6,7
2010年，默里等报告的wML负荷、认知数据和运动数据来自特征良好的无痴呆老年人。1在这一队列中，大脑几个区域的wML负荷与执行功能呈负相关，但与记忆、语言或视觉空间功能障碍无关。在运动功能方面，wML负荷增加与步态速度降低和步态、姿势和姿势不稳定的统一PD评分（uPDrs）恶化相关。在一项涉及大量健康老年人的研究中(n个= 429; 年龄范围50-85岁）de Laat等描述了与步态异常相关的wML，具体表现为步速减慢、步长缩短和步宽增加。8
血管病理学与帕金森综合征
wML被认为发生在心血管疾病的背景下。9一项神经病理学研究发现，wMLs与血管完整性丧失之间存在关联，表明这些病变的血管起源。10血管损伤反过来可能损害血脑屏障的完整性，从而提供了wML进化的一种机制。室周wML的Mri病理相关性研究显示相关的血管变化，包括小动脉扭曲、血管密度降低以及与静脉功能不全和血管源性水肿相关的闭塞性静脉胶原病。11–13此外，还发现激活的小胶质细胞、少突胶质细胞凋亡、碎屑树突状星形细胞增多和低氧相关标记物上调。
脑室周围wML也可能是由于原发性新皮质神经元丢失引起的Wallerian变性导致髓鞘密度降低所致。14然而，wML通常不包括皮层下U纤维，如果Wallerian变性是主要原因的话，则预计会受到影响。12wML形成的其他可能机制包括低血压、，15轻度炎症，16和代谢因子，如维生素B12缺乏。17
由于缺乏路易体病理学的脑血管疾病引起的帕金森综合征（血管性帕金森综合症）是一种独特的临床病理实体，可能占所有帕金森综合病病例的4-12%。18,19血管性帕金森综合征脑成像中常见的病变是腔隙、wML和罕见的大血管梗死。18,20在700例临床诊断为帕金森综合征的连续尸检病例中，27例（3.9%）大脑基底节、白质或脑干出现皮质下血管病变，无明显黑质病变。21在英国帕金森病学会脑库临床病理学系列中，24例被神经科专家误诊为终身特发性帕金森病的患者中，有3例在死后表现出腔隙状态，但没有路易体病理学特征。22虽然只有一小部分帕金森综合征患者存在纯粹的血管病因，但死后并发血管病变更为常见，并且在19–50%的路易体认PD患者中有报道。21,23,24
体内影像学研究表明，30–55%的PD患者存在wML。25–27一些研究还表明，与正常老年人相比，wML在PD患者中更常见。28–30然而，其他研究未能发现帕金森病中wML的发病率增加。25,31,32
在中枢多巴胺系统中已经观察到明显的与年龄相关的变化。3325至75岁之间，一个人平均可能失去约33%的纹状体多巴胺能神经支配，34虽然这一数字没有PD严重，但PD的损失往往超过50-80%。35据估计，在PD的特定临床症状和体征显现之前，大约50%的多巴胺能细胞必须被破坏，后部壳核多巴胺能神经支配减少80%。35–37然而，亚临床年龄相关的黑质纹状体多巴胺能损失和wMLs的联合存在可能会导致老年人的运动障碍。例如，Louis及其同事描述了16.7%的社区老年人中与wML负担显著相关的轻度帕金森病特征。38可以想象，wMLs可能会降低老年人患年龄相关性和病理性黑质纹状体多巴胺能丧失的帕金森症状的阈值().
维恩图显示了正常年龄的特发性PD和WML之间的重叠。正常衰老伴有黑质纹状体变性，WML的存在与无PD的老年人的轻度帕金森症状有关；WML，白质损伤。
白质病变成像
wML可以在Ct扫描上识别，但Mri扫描（尤其是t2加权或流体衰减反转恢复序列）最常用于识别。wML在这些序列上表现为点状或更多汇合的高信号区，通常被称为白质高强度。已经开发了视觉评级量表，每个量表都侧重于wML的不同方面，以评估wML负担。39–42最全面的量表是由谢尔滕斯及其同事开发的。42在该量表中，wML负荷是根据给定神经解剖位置的病变大小和数量进行评估的，包括脑室周围和非脑室周围wML。脑室周围高信号进一步分为额叶、枕叶和侧叶。
wML的其他评分标准是Brant-Zawadzki等.刻度39和心血管健康研究量表，41两者都相对高度重视心室周围wML。与Scheltens量表不同，这两种评定量表并不专门评估不同的心室周围区域。脑室周围wML负荷通常与总负荷成比例。43,44此外，考虑到可能干扰几个重要的皮层下传入和皮层传出投射，额叶心室角周围wML的负担可能特别重要。45
wML负担的半定量视觉评估受到分级者依赖性的限制：分级者之间的变异性可能会影响这些测量的可靠性，并限制跨研究的比较。随着磁场强度的增加，白质异常变得更加复杂，难以通过目视检查进行定义。观察到点状和汇合的白质区域似乎低于阈值，很容易将其归类为高强度，这些区域有时被称为“脏”白质。
还开发了自动化例程来定义wML负载。这些方法通常基于白质Mri序列的分割、高强度白质体素的阈值化或基于“模糊”相邻聚类的体素分析。另一种方法是使用参考区域或组织，例如正常灰质的强度46或小脑白质，通常很少有与年龄相关的wML。47与视觉分级相比，这些方法具有改进wML负荷定量评估的优点，并且对于评估随时间的变化可能特别有利。
扩散张量成像（Dti）是一种磁共振成像技术，用于检测水扩散的局部微环境特征，并用于评估白质纤维束的完整性。水扩散大小和方向的Dti度量称为平均扩散率和分数各向异性，前者是水扩散率的度量，后者是束方向性和完整性的度量。48最近研究表明，在健康老年人的研究中，Dti测量对wML的评估有显著的帮助。82009年发表的一项Dti研究表明，PD早期存在微结构wML，最显著的是胼胝体膝部和上纵束，表明额叶和顶叶白质的连通性发生了变化。49另一项研究发现，帕金森病患者的额叶各向异性分数降低，没有认知障碍，也没有脑容量损失的证据。50
这些数据表明，额叶和顶叶白质的广泛微观结构损伤发生在帕金森病的早期阶段，并且可能在t2加权Mri上可见高信号之前发生。Dti对于研究疾病早期的wMLs可能特别有价值，胼胝体的Dti为研究神经退行性变过程中信息层间连接的区域性中断提供了一个独特的窗口。51
显示了FLair和Dti扫描在无明显FLair高密度和有显著FLair超密度的PD患者中的示例。尽管前患者缺乏特定的FLair超密度，但放射状前冠的分数各向异性表明额叶白质微结构轻度改变。
成像WML。无明显WML负荷（左面板）和有明显WML负担（右面板）的PD患者的DTI和FLAIR MRI比较。一|FLAIR图像集的跨轴切片。右侧患者的高信号，尤其是脑室前角的高信号突出，左侧患者则无。b条|FLAIR图像集的冠状切片，在侧脑室前边缘附近拍摄。c（c）|冠状DTI切片，与冠状FLAIR图像在同一水平上拍摄。FLAIR高强度患者的放射冠前部明显退化。这方面的FA也减少了。在没有明显FLAIR高信号的患者中，FA值也略有降低，表明白质微结构完整性降低。这些发现与在PD患者的DTI研究中观察到的额叶弥散改变一致。49,50缩写：DTI，扩散张量成像；FA，分数各向异性；FLAIR，流体衰减反演恢复；WML，白质损害。
PD的白质病变
电机相关
虽然一些研究没有报告wMLs与PD运动损伤之间的联系，52越来越多的证据表明，在这种情况下，wML独立地导致姿势和步态障碍。例如，Sohn和Kim发现，共病wML与更严重的步态问题有关，但与震颤、单纯运动迟缓或僵硬症状无关。25皮质下而非室周wML与更严重的步态症状和僵硬有关。皮奇尼等发现与无wML的PD患者相比，患有PD和wML共病的患者有更严重的运动迟缓、步态障碍和姿势不稳定症状。29同一作者发现，脑室周围而非皮层下wML的存在与更严重的临床症状和更快的疾病进展有关。在对141名PD患者的研究中，Lee等发现wML负荷与姿势和步态损伤、言语、面部表情、运动迟缓以及轻度僵硬显著相关，但与震颤无关。27年龄匹配组与姿势不稳定步态困难（PiGD）运动和震颤显性PD表型的比较表明，PiGD组wML负荷显著增加。27阿查里亚等发现与年龄相关的脑部磁共振成像变化叠加在PD上，与完成步态任务所需的步数和行走时间呈正相关，但与帕金森病运动总得分无关。31
目前还没有研究将wMLs的存在或严重程度与PD患者的黑质纹状体多巴胺能神经失神经程度和运动症状进行直接比较。我们有初步数据表明，wML负荷增加与PD患者运动能力恶化相关，而与黑质纹状体多巴胺能够神经失神经的程度无关，由宠物成像确定。我们还发现，与PD患者黑质纹状体多巴胺能去神经支配相比，共病wML是平衡障碍的更大决定因素。53
认知相关因素
认知能力下降是PD患者的常见症状，痴呆患者的点患病率估计高达40%，执行功能障碍患者的点发病率>60%54,55痴呆症的累积患病率非常高，至少75%存活超过10年的帕金森病患者会发展为痴呆症。56wML被描述为导致阿尔茨海默病痴呆，57,58有证据表明，在帕金森病痴呆患者中也出现了类似的效果，但目前尚无定论。59,60例如，Choi及其同事发现初步证据表明，合并wML的PD患者患痴呆的风险增加了两倍以上。24Beyer及其同事还探讨了wMLs是否与帕金森病痴呆症有关。61这项研究包括35名PD-16痴呆患者和19名非痴呆患者以及20名对照个体。脑血管危险因素、教育程度、性别比例和年龄分布在各组之间相似。与PD组相比，PD伴痴呆（PDD）组的室周和深部wML水平显著升高。深白质wML负荷是与简易精神状态检查得分显著相关的唯一变量，并在多元线性回归分析中解释了38%的认知得分方差。61这些发现表明，深白质中的wML可能与PD中的痴呆有关。
Lee和同事使用了Scheltens等评估71名PD患者（包括部分PDD患者）的wML。62这些作者发现，PDD患者的幕上wML，尤其是室周wML明显多于PD组。线性回归模型表明，无论年龄、性别、帕金森病症状的持续时间或严重程度以及血管风险因素如何，wMLs都与帕金森病的认知障碍独立相关。62更严重的wML与更严重的认知缺陷相关，包括注意力、视觉空间、记忆和执行功能的损伤。
其他研究，其中一项涉及新诊断的未患痴呆症的PD患者，未能发现wML与疾病特异性认知相关。26,63尽管这些研究报告了wML负担与注意力和执行功能测试成绩之间的显著负相关，但在年龄调整的多元回归分析中，这种相关性消失了。达拉克及其同事的一项研究也报告了类似的结果。32然而，与年龄匹配的对照组相比，PD组wMLs与认知之间的年龄未校正相关系数更强。这些发现表明，年龄和wML在PD中的影响之间存在显著的交互作用。另一种可能性是，在神经退化的晚期阶段，如PDD，可能更容易检测到共病wML的认知影响。64
最近的一项研究比较了在磁共振成像上有血管病变和无血管病变的帕金森病患者的神经心理学特征，所有这些患者在多巴胺转运体成像上均被证实患有黑质纹状体多巴胺能失神经。65患有wML共病的PD患者在执行功能和注意力测试中的表现不如对照PD患者。
需要进一步研究wML与特定认知领域之间的关系。此外，没有发表的研究直接比较了黑质纹状体多巴胺能去神经支配和wMLs对PD的影响。然而，我们获得的初步数据表明，wML负荷增加与PD认知能力恶化相关，与黑质纹状体多巴胺能够去神经支配的程度无关。66
临床特征
对正常老年人和帕金森病患者wMLs相关性研究的累积证据表明，wMLs可能导致或加重帕金森病的某些特征。wMLs可通过多种机制导致或加重运动或认知特征。首先，任何灰质血管病变，其发病机制可能是由导致wML的血管危险因素驱动的，这些血管危险因素涉及黑质或足够体积的纹状体，可导致“帕金森综合征”。19,67其次，wMLs可能破坏皮质纹状体-丘脑皮质环路。68脑室周围wML可能反映了脑室周围上行丘脑皮质和下行皮质脊髓纤维的损伤，尤其是投射到下肢的内侧额叶皮质。这些纤维在进入内囊之前会靠近侧脑室，wML可能会干扰对步态和平衡至关重要的长回路反射。第三，wML可能会破坏胼胝体的大脑半球间连接，这对于复杂的综合运动项目至关重要，例如双足步行。最后，wMLs可能干扰重要的皮层下传入。例如，位于额叶下且位于脑室周围区域的wML可能会破坏源自皮质下单胺能和胆碱能核的投射纤维，包括源自腹侧被盖区并投射至中额叶和边缘皮质的多巴胺能纤维，47和Meynert基底核的胆碱能投射(). 在没有帕金森病的老年人中，额叶深部的wML可能导致皮质胆碱能性聋和相关的认知障碍。45
可被白质损伤破坏的单胺能和胆碱能通路。矢状脑MRI切片显示了深前脑，皮层下的单胺类和胆碱能轴突在向皮层扇形伸展之前通过脑室附近。多巴胺能中额叶和边缘皮质通路（绿色）起源于腹侧被盖区。去甲肾上腺素能皮质通路（红色）起源于蓝斑。5-羟色胺能皮质通路起源于中缝核（蓝色）。源自Meynert基底核的胆碱能投射以黑色显示。脑室周围额叶白质病变位于战略性位置，以干扰这些上行神经调节系统的投射。
更推测地说，wML负担也可能与抑郁症有关，这是帕金森病的另一个显著特征。正如一篇系统综述中所讨论的，69一些研究表明，wML负担是晚年抑郁症的危险因素。额叶wML与PD抑郁有关，wML负荷增加可能是这种情况下的另一个危险因素。
纵束的wML可能优先影响执行认知功能。69脑干水平的wML可能干扰感觉运动传入和传出皮层投射(). 综上所述，这些观察结果表明，幕上和脑干wML干扰感觉运动信号的中央处理，导致姿势反应和步态功能受损。70这种影响在低多巴胺能状态下可能更为显著，如PD。
表1
大规模杀伤性地雷对主要区域的破坏
| 白质束中断 | 临床后果 |
|---|
| 脑室周围WML可能反映了脑室周围上行丘脑皮质纤维和下行皮质脊髓纤维的损伤 | 姿势控制和步态受损 |
| 胼胝体 | 双足站立和步态功能受损 |
| 纵束 | 认知能力受损，包括执行功能受损 |
| 纹状体-丘脑皮质连接 | 执行认知和精神运动功能受损 |
| 额叶深部前脑单胺能和胆碱能投射 | 伴有认知、情绪和运动变化的皮层性聋 |
| 脑干长束通路 | 姿势控制和步态受损 |
特发性帕金森病wML的运动相关性可能在一定程度上与典型的血管性帕金森综合征重叠。与特发性帕金森病相比，单纯血管性帕金森综合征的典型运动症状往往更加对称，对下肢的影响大于对手臂的影响（“下肢帕金森病”），通常无静息性震颤。18,71–73皮层下动脉硬化性脑病（Binswanger病）患者的步态模式被描述为同时具有帕金森氏步态和共济失调的因素，在躺着或坐着时，使用腿行走的困难与下肢的其他运动不成比例。74研究发现，血管性帕金森综合征患者的姿势不稳、冻结、步态障碍和锥体征明显高于特发性帕金森病患者。18
鉴于PD中显著的黑质纹状体病理学，并且由于姿势不稳定是该病的主要特征，历史上的假设是姿势不稳定主要归因于纹状体多巴胺能失神经。75然而，与平衡相关的缺陷是左旋多巴治疗反应最差的特征，76非多巴胺能机制，包括脚甲桥-丘脑胆碱能系统的退化，严重影响PD的平衡。75,77姿势控制不仅仅是静态反射的总和，还涉及视觉、躯体感觉和前庭系统的复杂协调和整合。这些感觉系统输入的相对重点取决于运动任务的目标和环境背景。78因此，由于这些神经系统的广泛和双向分布，预计共病wML会显著干扰姿势控制系统。
进展、治疗反应和预后
一项研究报告，有轻微中风、缺血性心脏病或糖尿病病史的典型晚发性帕金森病患者的临床特征比没有这些病史的帕金森病患者更严重。79血管疾病的存在可能会像血管性帕金森综合征患者一样通过加重症状来影响PD。确定PD和共病wML对疾病进展和运动障碍的协同有害影响可能导致新的治疗干预，例如对wML的可能风险因素进行更积极的治疗，包括所谓的“代谢综合征”。80针对wML进展的二级预防的治疗可能会减少PD患者的轴向运动和认知损伤。
一项研究检测了帕金森病中wMLs的进展。伯顿等观察临床诊断为PDD或阿尔茨海默病痴呆的老年人的1年wML进展。60基线时wMLs的严重程度是wML负荷1年进展的最佳预测因子。这一结果表明，早期积极管理血管危险因素对于影响PD临床特征的严重程度是必要的。79
有人建议，用多巴胺能药物治疗PD患者可能会通过提高同型半胱氨酸水平增加内皮功能障碍和动脉粥样硬化的风险。81目前，这种担忧完全是理论上的，因为干预研究不支持高同型半胱氨酸血症在脑血管疾病或认知能力下降中起主要作用。82,83
未来的方向
改进的量化方法
关于共病wMLs与PD临床特征之间关系的研究产生了不同的结果，可能至少部分是由于用于评估这些病变的方法不同。例如，使用不同的评分量表和wML量化算法阻碍了研究的正确比较。另一个常见的问题是尺度单位的非线性，这限制了线性回归的统计分析。更敏感的成像技术，如Dti，有望在t2-weighted或FLair Mri典型高强度负担较低的人群中更好地传播数据。在症状出现之前，一些临床特征可能会受到wMLs临床阈值效应的影响，从而限制与wML评级的相关分析。84此外，总计或全局wML分数可能对与wML的地形“雄辩”位置相关的症状不敏感。
未来的研究应该调查战略性定位的wML的影响，尤其是那些位于脑室周围额叶区域的wMLs，它们可能会破坏神经调节剂投射系统，导致单胺类和胆碱能类皮质神经失神经(和). 大脑小血管疾病影响的综合分析不应局限于白质，还应包括皮层下灰质，并提供区域特定信息。迄今为止，大多数研究都是横断性的，需要进行纵向研究，以更好、更具体地评估wMLs和临床症状对PD的影响。此类研究尤其重要，因为PiGD运动表型的存在可能是PD痴呆的风险因素。85
灰质和白质联合成像
wMLs的存在与皮质灌注减少有关，86和合流的wML与全球脑血流量减少高达20%有关。87然而，这种关系并不能证明wMLs会导致灌注减少。然而，Mri和葡萄糖代谢Pet联合研究表明，wMLs优先影响额叶的葡萄糖代谢。6
需要进行研究，以调查区域白质完整性如何影响灰质代谢或灌注，从而揭示白质退化和皮层功能之间的复杂联系，并确定是否存在协同有害影响。88,89灰质研究不应局限于皮质，还应涉及皮质下灰质，如基底节和丘脑。
淀粉样级联反应和白质损害
有证据表明，wMLs存在遗传风险因素，在微出血的情况下，可能涉及淀粉样级联反应。90当PD并发痴呆时，淀粉样病变经常出现，91淀粉样血管病与淀粉样蛋白生成和wMLs发生之间的关系尚需阐明。例如，小血管疾病引起的脑载脂蛋白E泄漏与血管周围星形胶质细胞中淀粉样β沉积有关。92有人认为，导致血管危险因素的代谢异常也有助于淀粉样变的形成。57即使事实证明并非如此，脑血管损伤仍可能对原发性神经退行性过程产生额外影响。89,93
结论
共病wMLs和PD运动症状之间的关联最一致地表现为轴向运动症状受损。wMLs与僵硬和运动迟缓症状之间的相关性不太一致。wML可能会破坏双足站立和步态下广泛存在的神经系统的连通性，包括皮质纹状体-丘脑皮质环、大脑半球间纤维、纹状体丘脑-脑干系统以及多模态感觉信息的正确处理。有证据表明，wML的认知效应倾向于优先影响执行功能，并可能反映额叶wML，这一点尚不确定。初步证据表明，随着年龄的增长，wML对PD的有害认知影响可能会变得更为深远，先前存在的认知障碍可能代表一种阈值效应。新的Mri方法有望提供更灵敏的成像工具，在PD的微观结构水平上更好地表征和量化wML负荷。wML可能有助于PD的临床特征，提高对血管或代谢危险因素进行积极的一级或二级治疗可能影响疾病的严重程度和进展的可能性。
关键点
白质病变（WML）与其他正常老年人的运动和认知异常相关，其中一些异常与帕金森病（PD）的特征重叠
帕金森病合并WML可能会导致运动症状，尤其是平衡障碍，可能是通过破坏参与步态和平衡的皮层下-皮层束
帕金森病的大多数病理生物学重点是近端神经系统，但合并症WML的临床症状增强说明了传入和传出皮层下投射完整性的重要性
弥散张量MRI是一种研究微结构白质变化的新成像方式；早期PD的这种变化与其他广泛神经变性的证据相一致
早期预防或减轻合并WML，可能通过减少脑血管或代谢危险因素，可以减少PD患者的运动和认知功能障碍
审查标准
该综述的文章是在PubMed数据库搜索的基础上选择的，使用了以下搜索词：“帕金森病”、“白质”、“脑白质疏松症”、“运动”、“认知”和“磁共振成像”。选择1947年至2010年间出版的英文论文进行审查，并获得全文版本。从已确定论文的出版清单中确定了其他参考文献。
致谢
作者感谢布莱恩·本森对MRI图像的帮助。作者感谢NIH——国家神经疾病和中风研究所、退伍军人事务部和迈克尔·福克斯基金会的研究支持。
脚注
竞争性利益：作者声明没有相互竞争的利益。
作者贡献：两位作者研究了文章的数据，讨论了内容，撰写了文本，并在提交之前对手稿进行了审阅和编辑。
工具书类
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