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Ther Adv血液学。2013年4月；4(2): 103–117.
数字对象标识：10.1177/2040620712468289
预防性维修识别码：项目经理3629755
PMID：23610618

伊马替尼耐药慢性粒细胞白血病患者的治疗

巴凡·库马尔·巴米迪帕蒂,哈古普·坎塔尔吉恩,豪尔赫·科尔特斯,A.梅根·科内利森、和埃利亚斯·贾布尔通讯作者
作者信息 版权和许可信息 PMC免责声明

摘要

自2001年批准慢性粒细胞白血病（CML）一线治疗以来，伊马替尼已被证明在实现高缓解率和改善预后方面非常有效。然而，高达33%的患者无法获得最佳反应。这使得研究人员开发了新的第二代和第三代酪氨酸激酶抑制剂。在这篇文章中，我们回顾了对伊马替尼治疗耐药的CML患者的耐药机制、监测建议、里程碑评估和管理选择。我们进一步解释了可能导致不必要停药的潜在陷阱、对治疗无效患者的预后以及即将到来的治疗。

关键词：CML、伊马替尼耐药、治疗、酪氨酸激酶抑制剂

介绍

甲磺酸伊马替尼（Gleevec，Novartis Pharma，New Jersey，USA）是第一代酪氨酸激酶抑制剂（TKI），2002年被美国食品和药物管理局（FDA）批准用于慢性粒细胞白血病（CML）患者的一线治疗。慢性期慢性粒细胞白血病（CML-CP）患者每天服用400毫克，加速期慢性粒淋巴细胞白血病（CML-AP）患者和急变期慢性粒细胞核白血病（CML-BP）患者每天使用600毫克。甲磺酸伊马替尼是一种BCR-ABL公司-针对性治疗，并考虑CML管理的护理标准。与以前公认的标准，干扰素和阿糖胞苷联合治疗相比，它在应答率、预后和副作用方面取得了更好的结果。

CML的发病机制涉及一种典型的遗传异常：Abelson小鼠白血病的融合(ABL公司)9号染色体上带有断点簇区的基因(业务连续性审查)22号染色体上的基因。这种9号染色体和22号染色体之间的平衡易位[t（9；22）（q34；q11）]被称为费城（Ph）染色体，是CML的标志。保险丝BCR-ABL公司基因编码210kDaBCR-ABL公司融合癌蛋白，包含激活的酪氨酸激酶区域可编程逻辑.这个第210BCR-ABL页是一种未经调控的组成性活性酪氨酸激酶，通过干扰β-整合素信号和多种下游通路，如Janus激酶信号转导子和转录激活子（Jak-STAT），通过引起增殖、凋亡抵抗和粘附的异常来促进生长和复制，磷脂酰肌醇3-激酶–蛋白激酶B（PI3K/Akt）、JUN激酶、MYC、Wnt-β-catenin和Ras-Raf-MAPK公司信令路由。

伊马替尼通过竞争性抑制三磷酸腺苷（ATP）结合位点发挥作用BCR-ABL公司蛋白质，导致参与BCR-ABL公司信号转导。它显示了对BCR-ABL公司也是血小板衍生生长因子的受体(PDGF公司)、和c-套件酪氨酸激酶[Druker和Lydon，2000年]. 这个BCR-ABL公司抑制导致表达BCR-ABL公司不影响正常细胞[戴宁格尔等. 1997;Druker和Lydon，2000年].

尽管在先前的研究中获得了积极的结果，但约33%的接受伊马替尼治疗的慢性粒细胞白血病患者没有实现完全的细胞遗传学反应（CCyR），而其他患者则有耐药性或不能耐受药物相关的毒性[Bixby和Talpaz，2009年;霍奇豪斯等2009年b;坎塔健等2011.]

伊马替尼治疗失败的原因

抵抗机制

耐药性分为两类：原发性耐药性是指未能达到欧洲白血病网络（ELN）或国家综合癌症网络（NCCN）指南规定的任何里程碑式反应。原发性耐药可进一步分为原发性血液学耐药，在开始治疗的3-6个月内，2-4%的患者外周血细胞计数未能正常化；或更常见的原发性细胞遗传学耐药，约15-25%的患者在6个月时未能达到任何水平的细胞遗传学反应（CyR），12个月时达到主要CyR（MCyR）或18个月时出现CCyR[沙阿，2007年]. 根据这些指导原则，那些先前已经达到并随后失去反应的人会出现二次阻力。伊马替尼耐药的机制可能是BCR-ABL公司依赖性（基因扩增或点突变）或BCR-ABL公司独立。

BCR-ABL依赖性突变

点突变BCR-ABL公司激酶结构域（KD）可导致伊马替尼耐药，尤其是继发耐药，并在许多情况下导致治疗失败[Bixby和Talpaz，2009年;布兰福德等. 2003;霍奇豪斯等. 2002;贾布尔等. 2006;李等. 2008;奥黑尔等2005年]. 在整个ABL公司序列，包括ATP磷酸结合环（P-loop）和底物结合位点突变。点突变可以改变BCR-ABL公司癌蛋白转化为活性形式，导致伊马替尼结合位点的构象改变，从而禁止伊马替尼结合[李等. 2008]，还可以消除键合所需的关键分子，从而降低其功效[Bixby和Talpaz，2009年;戴宁格尔等. 2005;奥黑尔等. 2005;沙阿，2005年].

到目前为止，已经鉴定出100多个不同的点突变，其中重要的例子包括T315I、Y253H和F255K等。T315I和P-loop中发生的某些突变是最常见的突变[拉文迪，2011年]. T315I突变（也称为门卫突变）见于4%–15%的伊马替尼耐药患者中，结果是当单个C到T核苷酸替换发生在I马替尼的944位时ABL公司基因，导致氨基酸315（Th315到Ile315）处苏氨酸到异亮氨酸的替代。这消除了伊马替尼和ABL公司激酶。它不仅对伊马替尼产生耐药性，而且对尼罗替尼（诺华制药公司塔西格纳）和达沙替尼（美国新泽西州普林斯顿市普莱斯、布里斯托尔迈尔斯施贵宝制药公司）也产生耐药性，并已证明对长期疗效有影响[贾布尔等. 2006;尼科里尼等. 2006]. 其他突变的临床意义，如P-loop突变，仍有争议[贾布尔等. 2006;呼罗沙德等2008年].

放大ABL公司激酶癌基因在一些研究中被观察到[Bixby和Talpaz，2009年;戈尔等. 2001;勒库特等. 2000;马洪等. 2000;魏斯伯格和格里芬，2000年]. 然而，在大多数患者中，它并没有被证明是治疗失败的主要模式。重新激活BCR-ABL公司信号转导是抗性的另一种机制，与这两种机制都有关BCR-ABL公司点突变与基因扩增[戈尔等. 2001].

为了验证ELN指南中关于何时进行突变分析的规定，来自GIMEMA（Gruppo Italiano Malattie EMatologiche dell'Dulto）的Soverini及其同事对1301名患者的数据库进行了突变分析。这些数据在美国血液学会（ASH）2011年年会上公布[索韦里尼等. 2011]. 在最初诊断时，分别在0名和2名伊马替尼阴性CML-CP和CML-BP患者中检测到伊马替尼可耐药突变。在接受伊马替尼治疗但疗效不佳的患者和伊马替尼可治疗失败的患者中，只有11/233（4.7%）和45/166（27.1%）的患者出现一种或多种阳性反应BCR-ABL公司KD突变。在那些获得CCyR但分子亚优应答的患者中，发现KD突变阳性的患者中有0/52人的低分子应答（MMR）和4/95人（4.2%）的MMR缺失。有趣的是，93/131（71%）的患者失去了先前获得的血液学反应或CyR，他们检测到了新获得的突变。作者得出结论，KD突变患者比次优分子应答者更有可能出现次优CyRBCR-ABL公司与MMR丢失无关的转录增加不应触发突变分析。后来的声明实际上支持了Kantarjian及其同事的报告[坎塔健等2009年c].

BCR-ABL独立机制

BCR-ABL公司-伊马替尼耐药的独立机制包括通过增加P-糖蛋白外排泵的表达增加药物外排[Bixby和Talpaz，2009年;胆碱酯酶等. 2002;贾布尔等2011年b;Kotaki公司等. 2003;伦波尔德等. 2005]P-170糖蛋白的过度表达可增强药物外排并减少细胞内药物积聚[Chu和DeVita，2010年]，药物摄取减少继发于药物摄取转运体人类有机阳离子转运体1（hOCT1）表达减少[Bixby和Talpaz，2009年;休斯等. 2006;托马斯等. 2004;王等2008年;白色等. 2006]通过增加血清蛋白α1酸性糖蛋白来隔离伊马替尼，该糖蛋白结合伊马替尼可损害随后与ABL公司激酶[甘巴科蒂-帕塞里尼等. 2000;贾布尔等2011年b;维德默等. 2006]低血清药物浓度和替代信号通路激活Ras/Raf/MEK公司激酶，静态，Erk2，或SFK公司磷酸化BCR-ABL公司[Bixby和Talpaz，2009年]. 前列腺素-环氧合酶1/环氧合酶1编码一种代谢伊马替尼的酶，其转录水平升高也与原发性耐药性有关[张等. 2009].

在Ng及其同事最近发表的一项研究中，在东亚人中发现了一种新的机制，该机制解释了与其他种族相比，对传统知识感染的主要抵抗力和次优反应[Ng公司等. 2012]. 观察到的TKI耐药性是BIM BH3结构域（BCL2L11）种系缺失多态性的继发性，这是TKI在激酶驱动的恶性肿瘤中诱导凋亡所必需的。这允许研究人员开发BH3模拟物，可以与TKI结合使用，以克服阻力，从而个性化治疗。

患者依从性

伊马替尼的依从率估计在75%至90%之间，依从率较低与预后较差相关[达尔科夫等. 2007;马林等. 2010;诺恩斯等. 2009]. 在一项对87名每日使用伊马替尼400 mg治疗的CML-CP患者的研究中，90%或更低的依从率导致MMR率为28.4%，而依从率大于90%的患者为94.5%(第页< 0.001) [马林等. 2010]. 完全分子反应（CMR）率为0%对分别为43.8%(第页=0.002），当粘附率为80%或更低时，未观察到分子反应。年轻患者、那些经历与治疗相关的不良事件（AE）的患者以及那些需要剂量增加的患者的依从率较低。

总之，应对TKI耐药患者的依从性进行评估。突变分析应考虑用于具有次优反应或在任何时候失去细胞遗传学或分子反应的人[奥布莱恩S等. 2011].

慢性粒细胞白血病慢性期反应的测定

治疗反应的重要组成部分

基于几个独立系列的可用证据[阿尔瓦拉多等. 2009;坎塔健等2009年b]根据四次专家共识会议的结果，ELN发布了管理建议，包括伊马替尼治疗CML-CP患者的治疗失败、次优反应和最佳反应的定义。定义治疗反应的标准总结如下表1.

表1。

监测慢性粒细胞白血病（CML）的治疗反应。

血液学完全缓解细胞遗传学缓解分子反应
1.外围计数和微分的标准化* 骨髓中期染色体核型分析定量PCR（RT-PCR）
2.CML的所有症状和体征消失$ 主要细胞遗传学反应（0-34%Ph+）完全分子反应主要分子反应
最佳响应（3个月）完全细胞遗传学反应部分细胞遗传学反应轻微细胞遗传学反应无细胞遗传学反应无法检测BCR–ABL公司抄本 BCR–ABL公司/ABL公司<0.1%的比率（国际标准）
（0%Ph+）1-35%Ph+36–95%Ph+>95%Ph+
最佳响应-3m12个月6个月3个月–18个月
*通过血小板计数小于450×10来定义外周血计数的正常化9，白细胞计数小于10×109分化时缺乏未成熟粒细胞和小于5%的嗜碱性粒细胞。
$包括脾肿大的消退。

Ph，费城；RT-PCR，实时聚合酶链反应。

定义伊马替尼治疗失败

失败的标准(表2)伊马替尼治疗是根据治疗持续时间来判断的。这包括3个月时缺乏完整的血液学反应（CHR），6个月时缺少CyR（Ph>95%），12个月时没有MCyR（Ph>35%），无论血液学反应如何，以及18个月治疗时缺乏CCyR。如果伊马替尼治疗在任何时候失去反应，包括细胞遗传学或血液学复发，也被视为失败[巴卡拉尼和德雷林，2009年]. MCyR或CHR丧失，或进展到加速期或急速期的风险在治疗的前2-3年最高，随着治疗的继续，失败率降低[阿尔瓦拉多等2009年;巴卡拉尼等. 2009;戴宁格尔等. 2009;德鲁克等. 2006]. 在NCCN 2013年指南更新的第二次修订中，血液学反应不再被视为在3个月时作出治疗反应/失败决定。相反，使用国际标准定量实时聚合酶链反应（RT-PCR）监测BCR-ABL公司使用转录水平。一个BCR-ABL公司定量RT-PCR的转录水平高达10%被视为治疗反应，10%及以上被视为失败。如果定量RT-PCR不可用，3个月时骨髓细胞遗传学检测到的部分CyR（PCyR）被视为治疗反应，任何低于PCyR的都被视为失败。此外，本更新中删除了6个月时的治疗反应评估。相反，这些指南建议在3年内进行3个月的定量RT-PCR，如果在3个月内获得反应，则此后每隔3-6个月进行一次。如果在前3个月内没有反应，应评估患者依从性并进行突变分析。在12个月时，如果患者未达到CCyR，则视为治疗失败。

表2。

治疗反应标准。

治疗时间（月）治疗失败次优响应最佳响应
三* 无CHR无CG响应Ph<95%的CHR+
6* >95%Ph+（无CyR）36–95%Ph+（少部分CyR）≤35%Ph+（部分CyR）
12≥35%Ph+1–35%Ph+（部分CyR）0%相位+
18≥1%Ph+<MMRMMR公司
任何CHR损失MMR损失稳定或提高MMR
CCyR损失伊马替尼敏感突变
突变，CE

欧洲白血病网（ELN）关于伊马替尼治疗患者失败和次优反应的标准。

*这些标准在2013年更新的国家综合癌症网络指南中进行了修改。

CCyR，完全细胞遗传学反应；CE，克隆进化；CG，细胞遗传学；CHR，完全血液反应；MMR，主要分子反应；Ph，费城染色体。

次优响应的重要性

次优响应是指那些不符合响应标准或失败的响应，但表示响应缓慢或不充分的响应。治疗早期的次优反应比治疗后期更具预后。6个月时被归类为次优应答者的患者在总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）和无事件生存期（EFS）方面的结果与治疗无效的患者相似。相比之下，那些在治疗18个月时出现次优反应的患者，其结果与那些被归类为最佳反应的患者没有统计学差异[阿尔瓦拉多等. 2009;休斯等2003年;马林等. 2008]. 与最佳应答者相比，次优应答者的疾病进展风险更大[德鲁克等. 2006;霍奇豪斯等2008年b]. 因此，NCCN指南建议在治疗失败时改变治疗。

CML患者治疗的主要目标仍然是实现CCyR。实现这一目标的人最终取得进展的可能性很低。此外，尽早实现MMR也是可取的，因为它可以进一步改善长期结果。因此，如ELN所述，在关键时间点通过定量实时PCR（RT-PCR）评估这种分子反应的反应是重要的。在国际干扰素与STI571（IRIS）的随机研究中，与CCyR患者相比，在12个月内达到MMR的患者在7年内的EFS估计为99%，在18个月内MMR患者在7岁时有100%的进展为AP/BP的自由度，在7年时有95%的EFS[休斯等. 2010]. 然而，根据Kantarjian及其同事发表的研究，CCyR患者中RT-PCR的增加并不是治疗失败的标准。大多数RT-PCR升高的患者仍处于CCyR。对于失去MMR或从未达到MMR且RT-PCR增加超过1 log的患者，应进行更密切的监测，并可能对其进行基因突变评估BCR-ABL公司杜兰特[坎塔健等2009年c].

正如IRIS试验和几项独立回顾性审查所证实的那样[戴宁格尔等. 2009;德鲁克等. 2006;休斯等. 2003;奥布莱恩等2003年]CyR是评估最佳反应和预测长期结果的金标准。因此，必须在3/6个月和12个月时对骨髓进行重新评估，如果没有达到CCyR。根据国际准则，NCCN和ELN、荧光原位杂交（FISH）和RT-PCR是实现CCyR后的重要监测工具。FISH在评估CyR时非常敏感，尤其是在骨髓中没有可分析中期时。因此，应每3个月通过RT-PCR评估外周血的分子反应，直到达到MMR，然后每3-6个月进行一次[阿尔瓦拉多等. 2009;巴卡拉尼等. 2006;马林等. 2008;奥布莱恩等. 2011]. NCCN指南规定，MMR稳定的患者可以每6个月进行一次监测[奥布莱恩等. 2011].

值得一提的是，ELN提出的评估治疗反应的终点是基于伊马替尼的临床试验。此外，值得注意的是，IRIS试验中获得的CyR和存活率在社区中并不完全可重复，伊马替尼在临床试验之外获得相同结果的效果较差。Lucas及其同事显示，到24个月时，49%的患者的病情对伊马替尼治疗无效[卢卡斯等. 2008]. 此外，这些相同的终点可能不适用于预先接受达沙替尼或尼罗替尼治疗的患者。我们最近报道，在使用第二代TKI治疗的新诊断CML-CP患者中，早期CCyR的实现（例如在3个月或6个月时）与最佳结果相关。

潜在陷阱

伊马替尼不耐受

对伊马替尼治疗的不耐受是停止治疗的主要原因之一。一般来说，如果患者符合以下一个或多个标准，则应将其归类为对TKI治疗不耐受：任何危及生命的4级非血液毒性；尽管剂量减少和症状得到治疗，但仍复发的任何3级或4级非血液毒性；尽管采取了最佳的支持措施，但仍持续一个月以上的任何2级非血液学毒性；3级或4级血液毒性，对支持性措施无反应，需要降低到可接受的最小有效剂量以下[贾布尔等2011年a]. 伊马替尼常见的副作用（按发病率排序）包括中性粒细胞减少、血小板减少、贫血、肝酶升高、水肿、恶心、肌肉痉挛、肌肉骨骼疼痛、皮疹、疲劳、腹泻和头痛[奥布莱恩等. 2003]. 常见的毒性标准可用于AE分级和确定急性毒性，同样，也可帮助确定TKI不耐受性。通过TKI等长期治疗，患者的生活质量可能是衡量治疗不耐受性的更好工具[皮尼拉·巴茨等. 2011]. 这是慢性粒细胞白血病的一个特别突出的因素，因为患者的依从性对成功的长期疾病管理至关重要。

上升BCR-ABL公司转录水平：何时响应

小幅增加BCR-ABL公司转录水平并不一定表明治疗失败或反应丧失。IRIS试验的3年随访证实了这一点，在该试验中，CCyR（不考虑MMR）与干扰素和阿糖胞苷相关的OS改善有关[坎塔健等2006年b]. 在之前实现的MMR设置中，新的1对数或五倍增加BCR-ABL公司RT-PCR的转录本应通过在1-3个月内重复RT-PCR进行评估，如果确认增加，应获取骨髓样本的常规细胞遗传学来评估CyR的丢失[布兰福德等. 2003;罗斯等. 2006]. 此外，使用分子反应作为终点的局限性在于进行该试验的实验室缺乏标准化[休斯等. 2006]. 由于方法上的差异，可以引入中心之间的差异。可能需要进行分子研究，包括FISH和RT-PCR的结合，以确保反应的一致性和高质量稳定性。重要的是，这两种测试都可能返回假阳性或假阴性结果。如果在Ph阴性二倍体细胞中发现异常（例如，第5或7号染色体异常），则每2–3年或更长时间进行一次骨髓细胞遗传学研究。

根据ELN的建议，突变分析以识别任何KD突变在伊马替尼失败的情况下是有益的，在增加的情况下BCR-ABL公司导致MMR丢失的转录水平，在任何其他亚最佳反应的情况下（对于伊马替尼患者），以及在二线达沙替尼或尼罗替尼治疗期间出现血液学或细胞遗传学失败的情况下。此外，鉴于CML-CP对伊马替尼的稳定性质，进行常规突变分析也毫无价值。

正常中期染色体异常

5%的CML患者对伊马替尼有反应，Ph阴性细胞染色体异常（CA）发生。大多数在持续治疗后自行消失。在MD Anderson癌症中心用伊马替尼治疗的258名新诊断的CML-CP患者中进行的一项研究中，CA发生在一小部分患者中，是暂时性的，对结果没有显著影响。因此，在没有其他并发症的情况下，通常不需要改变治疗策略。在外周计数或形态正常的细胞遗传学异常患者中，CML发展为骨髓增生异常综合征（MDS）或急性髓细胞白血病（AML）的程度较低。正如Loriaux及其同事在2004年的研究中重申的那样，细胞遗传学分析应该足以用“等待和观察”的方法监测这些患者[Loriaux和Deininger，2004年]. 需要在更大的队列中进行额外的研究，以确定这些患者的最佳治疗策略[贾布尔等. 2007].

伊马替尼失败的管理

伊马替尼剂量增加

根据IRIS方案指南，对接受伊马替尼剂量递增（作为IRIS试验的一部分）治疗的患者进行回顾性研究，从每天400毫克的标准剂量到每天600或800毫克的剂量，发现反应有显著的统计学改善。在那些在3个月内未达到CHR的患者中，86%在剂量增加后3个月达到CHR，29%在12个月内达到CCyR。在12个月内未达到轻微CyR的患者中，25%在伊马替尼剂量增加后12个月达到MCyR，50%在24个月达到。在这些患者中，50%的患者在48个月前达到CCyR。在失去MCyR的患者中，50%的患者在12.5个月内恢复了MCyR，其中33%的患者继续达到CCyR。在出现疾病进展的患者中，67%的患者白细胞计数正常。值得注意的是，没有尝试对失去CCyR的患者进行剂量升级[坎塔健等2009年].

在另一项研究中，评估了84名61个月以上的患者，这些患者的病情对标准剂量的伊马替尼没有反应，剂量增加到每天600-800毫克。在21名血液衰竭患者中，48%达到CHR，只有14%达到CyR。在63例细胞遗传学失败患者中，75%的患者对CCyR有反应；2年和3年EFS率分别为57%和47%，OS率分别为84%和76%[贾布尔等2009年a]. 有趣的是，在那些细胞遗传学失败的患者中，随着剂量的增加，第二次CCyR达到52%，2年后这些反应持续88%。相反，在那些失去血液学反应的人中，只有不到5%（25%）的人获得了CyR，即使在那时，这也是暂时的[贾布尔等2009年a].

因此，虽然标准剂量伊马替尼失败后的剂量增加是一个重要而实用的治疗选择，但它可能仅对先前患有CyRs的患者子集有效，不适用于对药物不耐受的患者，尤其是高剂量的患者。在这种情况下，应考虑第二代TKI的临床应用[坎塔健等2009年b]. 目前的治疗指南建议，在疗效不佳的情况下，伊马替尼的剂量增加到600或800毫克/天[奥黑尔等. 2005]. 然而，应该承认，关于这种方法的有效性，现有的数据很少[贾布尔等2009年;坎塔健等2009年a]. 对于伊马替尼治疗明显失败的患者，2013年NCCN指南更新版不再建议从初始剂量400 mg增加剂量。目前的方法是将治疗改为第二代TKI，除非患者对达沙替尼或尼罗替尼不耐受，尽管异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）也是治疗失败后的一种选择[Deininger，2008年;坎塔健等2006年a].

第二代酪氨酸激酶抑制剂

在一项国际性、多中心、II期试验中，评估了387名表现出伊马替尼不耐受或耐药性的CML-CP患者（START-C试验），患者每天两次服用达沙替尼70 mg。两年后，数据显示CHR率为91%，CCyR率为53%，MMR率为47%。两年PFS和OS分别为80%和94%[毛罗等2009年]. 这些数据得到了另一项研究的支持，其中达沙替尼在伊马替尼耐药或不耐受的CML-CP患者中产生了45%的MCyR率和33%的CCyR率[勇敢等. 2008].

剂量优化研究CA180034将622名伊马替尼耐药或不耐受CML-CP患者随机分为四组，包括每日100毫克、每日两次50毫克、每日140毫克和每日两次70毫克。与其他给药方案相比，每日100 mg剂量的达沙替尼产生的CyR和PFS率相似，3-4级中性粒细胞减少症、血小板减少症、贫血和胸腔积液的发生率显著降低。与其他治疗组相比，每天100毫克的治疗中断、减少和中断次数也更少。

尼罗替尼也被研究为CML-CP患者中伊马替尼失败的一种治疗策略。一项二期研究包括321名患者在之前的伊马替尼失败后接受尼罗替尼400 mg，每日两次。中位疗程为18.7个月，62%的患者接受了至少12个月的治疗，42%的患者治疗了24个月或更长时间。中位剂量为788.5 mg/天。在该人群中，46%的人实现了CCyR，其中56%的人达到了MMR。整个研究人群的总体MMR率为28%。24个月的PFS和OS发生率分别为64%和87%[坎塔健等2010年]. 与伊马替尼不同，尼罗替尼的活性不受hOCT1的影响[白色等. 2006].

Bosutinib最近于2012年9月4日被FDA批准用于该适应症。一项对288名伊马替尼耐药或不耐受CML-CP患者使用博斯丁尼（500 mg，每日一次）进行疗效和安全性评估的I/II期研究表明，在中位随访24.2个月后，86%的患者达到CHR，53%的患者出现MCyR（41%出现CCyR）。2年时，PFS为79%，OS为92%。反应遍及BCR-ABL公司突变体，T315I除外[Gambocorti-Paserini，2010年]. 这些数据表明，波苏替尼对伊马替尼耐药或不耐受CML-CP患者有效，耐受性良好。表3总结了CML-CP、-AP和-BP中伊马替尼耐药或不耐受患者对第二代TKIs达沙替尼、尼罗替尼和波苏替尼的反应。

表3。

对伊马替尼耐药或慢性粒细胞白血病CP、AP和BP不耐受患者使用第二代酪氨酸激酶抑制剂（达沙替尼、尼罗替尼和波苏替尼）的反应。

达萨提尼布
尼洛替尼
博舒替尼
人物配对关系n个= 387AP公司n个= 174我的业务伙伴n个= 109LyBP公司n个= 48人物配对关系n个= 321AP公司n个= 137我的血压n个= 105LyBP公司n个= 31人物配对关系n个= 146AP公司n个= 51英国石油公司n个= 38
随访中位数（月）151412+ 12+ 249三三76三
伊马替尼耐药率（%）749391887080828269数量数量
血液学反应（%）–79504094562219855436
瑞士法郎（%）9145272976311113815436
NEL（%）–1976–1210–00
细胞遗传学反应（%）数量443652数量数量数量数量–数量数量
完成（%）4932264646202932342735
部分（%）1177615121016132018
存活率（%）（12个月时）96 (15)82 (12)50 (12)50 (5)87 (24)67 (24)42 (12)42 (12)98 (12)60 (12)50 (10)

[勇敢等2008年;霍奇豪斯等2009年a].

AP，加速阶段；CHR，完全血液反应；慢性期；LyBP，淋巴母细胞期；MyBP，髓系母细胞期；NEL，无白血病证据；NR，未报告。

选择合适的第二代酪氨酸激酶抑制剂

安全性和耐受性是选择TKI的重要考虑因素。在选择第二代药物时，应考虑药物的不良反应特征对患者先前存在的任何条件的潜在影响BCR-ABL公司抑制剂。胸膜积液在接受达沙替尼治疗的患者中更常见。因此，有胸腔积液危险因素（如既往心脏病史、慢性阻塞性肺病和高血压）的患者在达沙替尼治疗中发生这些并发症的风险更大[昆塔斯·卡达玛等. 2007]. 服用达沙替尼时发生胸腔积液的风险因素还包括疾病阶段（BP>AP>CP）和以前的肺部问题，如吸烟或感染。尼罗替尼的AE特征包括胰腺炎风险增加。因此，对于既往有重症胰腺炎病史的患者，应谨慎使用尼罗替尼，并密切监测患者是否复发。

此外，突变数据有助于选择正确的第二代TKI，因为某些突变对特定药物具有耐药性[布兰福德等. 2009]. 对特定BCR-ABL公司Hochhaus及其同事在TKI治疗后发现的KD突变报告称，达沙替尼治疗失败更常见于V299和F317突变，而尼罗替尼耐药与P环突变相关，尤其是Y253和E255，或F311或F359残基突变[霍奇豪斯等2008年a].

确定伊马替尼失败后对第二代酪氨酸激酶抑制剂的充分反应

为了更好地确定二次TKI治疗的充分反应，Jabbour及其同事分析了113名接受尼罗替尼治疗的患者的结果(N个=43）或达沙替尼(N个=70）。他们报告说，经过12个月的治疗，达到MCyR的患者预计1年生存率显著提高97%对84%患有轻微CyR或CHR(第页= 0.02) [Tam公司等. 2008]. 此外，在伊马替尼治疗失败后接受第二代TKI治疗的CML患者中，先前伊马替尼非治疗缺乏CyR，且表现状态为1或更高，可以预测第二代TIK治疗的不良反应和不良的长期预后，因此需要另一种方法，如allo-HSCT[贾布尔等2009年b].

何时选择异基因造血干细胞移植

自TKI问世以来，接受异基因造血干细胞移植治疗慢性粒细胞性心脏病的患者数量显著下降。然而，许多患者最终可能需要移植，因为TKI耐药性的发展与非常耐药的突变相关，或者当患者以其他方式进展并演变为AP/BP时。当患者携带T315I突变时，异基因造血干细胞移植仍然是CML-CP的一个重要治疗选择，这些患者的病情对第二代TKI没有反应[巴卡拉尼等. 2009]以及具有密切匹配供体的CML-CP年轻患者，特别是如果他们有高半数最大抑制浓度（IC50）突变，并且在使用第二代TKI治疗12个月后未达到MCyR。没有表现出这些因素的患者可以合理地继续TKI治疗直至失败。年龄也可能是考虑异基因造血干细胞移植的一个因素。老年患者（70岁以上）或那些无法找到匹配良好的干细胞捐赠者的患者可能会在数年内放弃治疗性移植治疗慢性粒细胞白血病。

伊马替尼对晚期慢性粒细胞白血病的疗效较差

虽然伊马替尼彻底改变了CML-CP的管理，但它在CML晚期的疗效较差。如上所述，在疾病晚期更频繁发生的突变降低了对基于TKI的治疗的反应率，导致治疗失败[索韦里尼等. 2006]. 对于CML-AP/CML-BP中伊马替尼失败的患者，可以使用第二代TKI加或不加联合化疗作为桥接疗法，然后进行异基因造血干细胞移植。同样，CML任何阶段的T315I突变证据应证明使用特定T315I抑制剂作为桥接治疗，然后进行异基因造血干细胞移植。

针对酪氨酸激酶抑制剂耐药性的未来治疗方案

尽管取得了非凡的进展，但CML的真正治愈通常不是通过ABL公司激酶抑制剂。TKI是BCR-ABL公司激酶（除其他外），导致携带Ph染色体标记的大多数细胞迅速减少。然而，抑制ABL公司-驱动的造血可能不足以根除静止的干细胞。正在进行研究，评估传统知识基础设施与有希望的药物的结合。这些组合包括TKI和刺猬抑制剂、omacetaxine、疫苗和低甲基化剂。如果成功，该策略可以导致反应良好的患者安全、永久地停止治疗。CML治疗的未来可能包括早期使用这些强效药物，也许结合新分子，以帮助更多患者实现CMR，这可能导致治疗中断和治愈。

帕纳替尼

波那提尼（Ariad Pharma，Cambridge，MA，USA）是一种强效的口服潘-BCR-ABL公司TKI正在积极研究中，对于CML和Ph+急性淋巴细胞白血病（ALL）患者很有希望，这些患者的病情对伊马替尼、达沙替尼和尼罗替尼没有反应。重要的是，它对T315I和其他伊马替尼耐药突变具有活性。除了抑制BCR-ABL公司，波纳替尼也抑制FLT3、FGFR、VEGFR、PDGFR和c-套件，其中一些与AML的发病机制有关[奥黑尔等. 2009]. 2010年3月，波纳替尼在欧盟被授予CML和Ph+ALL孤儿身份。

体外，波那替尼有效抑制天然ABL公司以及一些临床相关突变，包括T315I。在人类慢性粒细胞白血病小鼠模型中，波纳替尼治疗导致肿瘤完全消退。波那提尼目前正在对复发或难治性CML患者进行II期临床试验。这些试验的早期结果很有希望。最近，一项对难治性CML/ALL或其他血液恶性肿瘤患者口服波纳替尼的I期研究报告显示，66%和53%的CML-CP患者分别实现了MCyR和CCyR[科尔特斯等2010年]. 报告的剂量限制性毒性（DLTs）为胰腺酶升高、胰腺炎和皮疹。该研究是一项开放性剂量递增研究，评估难治性CML（CML-CP、CML-AP和CML-BP）、Ph+ALL、AML和其他血液恶性肿瘤患者的安全性和临床反应。在纳入的67名患者中，48名Ph+患者可进行疗效评估。这些患者包括32名CML-CP患者和16名CML-AP和CML-BP或Ph+ALL患者。CML-CP患者中94%有CHR，63%有MCyR（12例完全性，8例部分性）。在11例T315I突变的CML-CP患者中，所有患者都有CHR，82%有MCyR。在CML-AP、CML-BP和Ph+ALL的可评估患者中，31%的患者有主要血液学反应，19%有MCyR，6%有轻微CyR。在9名患有T315I突变的CML-AP、CML-BP或Ph+ALL的患者中，33%的患者有主要血液学反应，20%的患者有MCyR。在无突变或对批准的TKI（例如。M351T、F359C、F317L、M244V和G250E型). 12名接受治疗长达4个月的患者出现早期MMR，4名患者在2个月或更短时间内达到MMR。MMR也在患有M351T、F359C、F317L、M244V、G250E突变，1例无突变。

波那提尼的耐受性普遍良好。在治疗剂量高达60 mg的患者的研究中，常见的药物相关AE（≥10%，任何级别）包括血小板减少（24%）、头痛（14%）、恶心（14%，关节痛（13%）和疲劳（13%）。其他AE包括贫血（11%）、脂肪酶升高（11%”）、胰腺炎（10%）、肌肉痉挛（11%。14名接受60 mg剂量治疗的患者中，有4名出现了胰腺酶升高和胰腺炎。接受45 mg剂量治疗的22名患者中，有一名出现DLT为3级皮疹。所有DLT都是可逆的[科尔特斯等2010年a].

这些结果导致了Cortes及其同事报告的第二阶段PACE（Ponatinib Ph+ALL和CML评估）试验。PACE试验纳入了449名CML或Ph+all各期患者，这些患者对达沙替尼或尼罗替尼耐药或不耐受，或在任何TKI治疗后出现T315I突变。在这些患者中，315名患者对伊马替尼治疗耐药或不耐受，64名患者存在T315I突变。每一阶段疾病的绝大多数患者（约80-90%）对达沙替尼或尼罗替尼耐药。主要终点是CML-CP的MCyR和晚期疾病患者的主要血液学反应。在中位随访6.6个月时，CML-CP患者中，分别有49%、41%和26%的患者实现了MCyR、CCyR和MMR。在CML-AP患者中，67%、38%和17%达到MHR、MCyR和CCyR，在CML-BP患者中，37%、34%和27%达到MHR，MCyR及CCyR[科尔特斯，2011年].

奥马西酮

Omastaxine是一种皮下注射的一流十六烷制剂，其作用机制独立于酪氨酸激酶抑制，也已在患有T315I突变和伊马替尼治疗耐药的Ph+CML患者中进行了评估。它通过不依赖于BCR-ABL公司结合。通过阻断核糖体功能，该药物降低了几种抗凋亡调节蛋白的细胞内水平，通过凋亡诱导抗肿瘤活性[佩雷斯-加兰等. 2007].

更多的II/III期研究正在进行中，这些研究调查了多发性TKI失败后慢性粒细胞白血病患者服用乙酰丙酮的益处，其中很大一部分患者有基线突变。对伊马替尼耐药的具有T315I突变的CML-CP患者的初步数据显示，获得了85%的CHR率、28%的CyR率、15%的MCyR率和15%的MMR率，T315I克隆减少了57%。这组患者未达到OS。在CML-AP中，37.5%的患者表现出血液学反应，OS为18.8个月。在CML-BP中，血液学反应显示30%，OS为1.8个月[科尔特斯·弗兰科等. 2009]. ASH 2010年年会上介绍了一项最新研究，该研究结合了之前使用和不使用奥马西酮治疗T315I突变的研究人群[科尔特斯等2010年b].

最近提出了一项最新研究，该研究结合了两项研究，其中包括T315I突变患者中的奥马西酮，这些患者的病情对伊马替尼治疗无效，以及对至少两种TKI有耐药性或不耐受性的患者。在CML-CP组中，16名患者（20%）达到MCyR，4名患者（5%）出现轻微CyR；MCyR的中位持续时间为18个月。共有56人（69%）达到CHR，中位反应时间为12.2个月（范围8-26）；中位OS为34个月。

在CML-AP组中，11名患者（27%）患有MHR，其中10名患者（24%）患有CHR，1名患者（2%）没有白血病证据；MHR的中位持续时间为9个月（范围4-14）。此外，2（5%）患者恢复到慢性期，3（7%）患者血液学改善。三名（7%）患者有轻微的CyR，三名（.7%）患者有轻度CyR。手术时间中位数为16个月。Omastaxine在该人群中耐受性良好。这项研究表明，CML患者如果之前使用至少两种TKI治疗，但病情没有反应，那么他们可能会对奥马西汀治疗产生临床意义上的反应。

结论

TKI的引入及其在CML治疗中的实施极大地改变了这种疾病的管理和结果。他们已经将这种疾病从一种立即危及生命的白血病转变为一种慢性病，每年死亡率为10-20%，通过口服药物进行治疗，每年死亡率达到1-2%。尽管第一代TKI伊马替尼取得了良好的效果，但在一些出现伊马替尼耐药性的患者中，结果并不一致。随着耐药机制变得更加明显，正在开发新的药物来克服这个问题。伊马替尼失败、病情加重的患者应进行突变分析BCR-ABL公司转录水平和反应不佳的转录水平。突变数据也有助于根据导致伊马替尼失败的点突变选择正确的第二代TKI。尤其重要的是ponatinib的开发-BCR-ABL公司针对多点突变的TKI，包括T315I，T315I与伊马替尼和多个第二代TKI失败密切相关。新疗法的引入可能会进一步改善CML治疗的结果，并解决CML治疗中常见的耐药机制。

脚注

基金：这项研究没有从公共、商业或非营利部门的任何资助机构获得任何具体资助。

利益冲突声明：作者声明在编写本文时没有利益冲突。

参与者信息

巴凡·库马尔·巴米迪帕蒂，德克萨斯大学白血病系，美国德克萨斯州休斯顿安德森癌症中心医学博士。

哈戈普·坎塔坚，德克萨斯大学白血病系，美国德克萨斯州休斯顿安德森癌症中心医学博士。

豪尔赫·科尔特斯，德克萨斯大学白血病系，美国德克萨斯州休斯顿安德森癌症中心医学博士。

A.梅根·科内利森，德克萨斯大学白血病系，美国德克萨斯州休斯顿安德森癌症中心医学博士。

埃利亚斯·贾布尔，德克萨斯大学白血病系，MD安德森癌症中心，1515 Holcombe Blvd，Box 428，Houston，TX 77030，USA。

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文章来自血液学治疗进展由以下人员提供SAGE出版物