胰岛自身免疫与1型糖尿病的环境和起源

摘要

介绍

自19世纪末挪威一个小村庄流行腮腺炎与儿童糖尿病爆发有关以来，人们就开始考虑环境因素对1型糖尿病风险的影响[1]. 从那以后，人们一直在寻找一种能引发胰岛自身免疫和临床发病的传染源，如病毒。已报告并提出了多种病毒和细菌制剂、食品以及食品和病毒的组合[1,2]. 读者可以参考过去和最近审查过该主题的其他评论[2,三]. 对1型糖尿病遗传风险增加的儿童进行的研究表明，1型糖尿病是一种分两步发病的疾病，这些儿童从出生时就被追踪胰岛自身抗体的发展和临床发病的进展。

第一步是引起胰岛自身免疫的环境决定因素(图1). 胰岛自身免疫的标志物是针对胰岛素（IA）、谷氨酸脱羧酶65（GAD）、胰岛素瘤抗原-2（IA-2）或ZnT8转运体（ZnT八）的自身抗体。这些自身抗体检测是稳健和标准化的[4]并可能部分用于预测糖尿病的临床发病[5]. 胰岛自身抗体数量越多，进展为临床发病的风险越高。自身抗体并不能很好地揭示触发自身免疫的机制。缺乏可靠、标准化和可重复的T细胞和β细胞测试，以及识别抗原呈递细胞的能力，这些抗原呈递的细胞有助于实际诱导或产生胰岛自身免疫。如果我们要了解触发胰岛自身免疫并导致持续胰岛自身抗体的机制，则需要使用细胞试验来分析胰岛自身抗原首次出现之前的时间段。目前还没有明显的胰岛自身免疫的候选触发因素，尽管最近的研究提供了一些证据，表明肠道病毒可能有助于胰岛自身免疫力的发展，以持续性胰岛自身抗体来衡量。

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图1

1型糖尿病被视为一种两步法疾病。儿童出生时可能会增加患1型糖尿病的遗传风险。妊娠期或新生儿和婴儿期的环境因素被认为会诱发第一步：胰岛或β细胞自身免疫，其特征是出现抗胰岛素自身抗体（IAA）、谷氨酸脱羧酶65（GADA）、胰岛素瘤抗原-2（IA-2A）、ZnT8转运体（ZnT8A），单独或联合出现。持续的胰岛自身抗体也标志着第二步，即进展为1型糖尿病的临床发病。

1型糖尿病发展的第二步是从持续的胰岛自身免疫进展到糖尿病的临床发病(图1). 众所周知，在糖尿病临床发作之前，个体胰岛自身抗体可能在数月至数年内呈阳性。因此，必须提出一个问题：什么环境因素可能会影响临床发作的进展？是否存在能够减缓进展的环境因素？还有，是否有加速进展的因素？

在这篇简短的综述中，我们将首先讨论环境因素在第一步中的可能作用，即诱导胰岛自身免疫。接下来，我们将研究环境因素可能影响疾病过程第二步的证据，即从胰岛自身免疫到临床发病的进展。

遗传学与环境

1型糖尿病的先证者一致性在单卵双胞胎中约为30-50%，在双卵双胞胎中约为8%。不仅在人类中，而且在许多自发性自身免疫性糖尿病的实验室啮齿动物中，基因易感性对于发展胰岛自身免疫对抗β细胞自身抗原的重要性是显而易见的。据估计，人类白细胞抗原（HLA）区域的遗传变异可以解释1型糖尿病一半以上的遗传影响，而50多个已确定的非HLA多态性占另一半[6]. 简要回顾HLA与胰岛自身免疫、1型糖尿病或两者之间的关系的原因是众所周知的HLA与感染源免疫反应之间的关系。询问哪些病毒或细菌肽能够与1型糖尿病相关的HLA-DQ结合，与找出哪些自身抗原肽与三分子复合物结合或不结合一样重要。

膳食维生素、母乳喂养、牛奶、面筋和其他因素

维生素A和维生素D都会影响免疫系统，因此长期以来人们认为它们可能会影响自身免疫[23]. 对1型糖尿病患者维生素A的研究有限，但有关维生素D的文献却很丰富。在一项针对芬兰人群的大规模前瞻性研究中，补充高剂量维生素D显著降低了30年随访期内发生1型糖尿病的风险[24]. 五项观察性研究的荟萃分析发现，与未补充维生素D的婴儿相比，补充维生素D后的婴儿患1型糖尿病的风险显著降低，一些证据表明高剂量比低剂量更有益[25]. 虽然维生素D与胰岛自身免疫、1型糖尿病或两者有关的某些方面仍有争议，但似乎有一种有益的作用，可能是通过抑制免疫反应(表2). 对额外维生素和矿物质的研究有限[26].

牛奶被认为是1型糖尿病的诱因，特别是因为在牛和人胰岛素之间发现了交叉反应[27]. 然而，对牛奶与1型糖尿病关系的研究得出了相互矛盾的结果，一些人报告说，早期接触牛奶是诱发因素，而其他人则没有发现因果关系[28]. 最近的研究发现，在6个月前接触牛奶的儿童中，PTPN22基因多态性与1型糖尿病相关，但6个月后没有，这表明基因和环境因素之间的相互作用可以解释关于接触牛奶对1型糖尿病重要性的矛盾发现[29]. 再次，目前尚不清楚最重要的因素是否是胰岛自身免疫的触发因素，或者一旦胰岛自身抗体持续存在，是否会发展为1型糖尿病。

母乳喂养的持续时间与引入牛奶的年龄有关，有人建议母乳喂养可以防止自身免疫。母乳的假定保护机制包括分泌抗体、增强婴儿自身免疫反应、增加β细胞增殖或延迟接触外来食物抗原。然而，文献再次相互矛盾，研究显示有保护作用，无作用，甚至有诱发作用[30,31].

除了上述物质外，有有限的证据表明，许多其他营养素和化学物质可能影响胰岛自身免疫、1型糖尿病或两者的风险。ω-3脂肪酸[32]、果汁和浆果汁[33]和N-亚硝基化合物需要进一步考虑[34].

人体测量和心理社会因素

根据对受试者的荟萃分析，出生体重增加和儿童早期体重增加是继发1型糖尿病的危险因素[35]. 作者提出，孕妇妊娠期糖尿病和超重会导致产前胎儿β细胞过度刺激，或是增加体重的遗传因素与糖尿病风险之间的关联。该分析的弱点是胰岛自身免疫与1型糖尿病的临床发病没有区别。胰岛素抵抗和BMI的替代标记物预测胰岛自身免疫受试者进展为1型糖尿病，早期体重增加可能预测1型糖尿病一级亲属儿童的胰岛自身免疫力风险[36]尽管其他研究未能表明超重和胰岛素抵抗会影响自身抗体的频率[37]. 某些与糖尿病相关的HLA基因型与BMI增加相关，表明遗传和环境因素的相互作用影响体重和儿童肥胖在1型糖尿病中的作用[38]. 与1型糖尿病风险相关的HLA基因型与相对出生体重增加有关，表明这些HLA基因类型可调节宫内生长[39]. 因此，流行病学观察表明，高出生体重是1型糖尿病的危险因素，这可能是HLA变异对产前生长的影响所致[40]. 导致出生体重增加的妊娠因素可能与胰岛自身免疫有关，而不是与1型糖尿病的临床发病有关。

与非糖尿病儿童相比，患有1型糖尿病的儿童可能表现出加速的线性增长[41]. 这项研究表明，当校正父母的中等身高时，患糖尿病的儿童在出生时比非HLA高，但不比HLA匹配的对照受试者高。与HLA和非HLA匹配的对照组受试者相比，糖尿病儿童在18个月大时父母身高校正中位数增加。这些结果表明，高危HLA影响产前生长，但其他因素可能解释了1型糖尿病儿童出生后线性生长增加的原因[41].

心理机制与激素和神经信号有关，心理应激可能会增加胰岛素抵抗，从而加重β细胞的负担。社会经济地位低、母亲年龄高和家庭心理压力大，例如离婚、严重疾病或父母压力，已被确定为持续性胰岛自身抗体、1型糖尿病或两者的风险因素[42].

结论

人们有望开始了解环境的可能作用和1型糖尿病的起源。最重要的是，人们认识到并日益认识到，1型糖尿病的临床发病通常会先于胰岛自身免疫。胰岛（或β细胞）自身免疫是指针对一种或更多情况下几种胰岛自身抗原（如胰岛素、GAD65、IA-2和ZnT8）的胰岛自身抗体。目前的胰岛自身抗体检测似乎很可靠，通过国际血清交换演习使分析标准化，实验室间的差异减小了。因此，环境的可能作用和1型糖尿病的起源需要修正。环境因素是否会触发胰岛自身免疫，即具有遗传风险的受试者的胰岛自身抗体，加速胰岛抗体阳性受试者疾病进展，或两者兼而有之？毫无疑问，许多先前关于1型糖尿病临床发病时环境因素的研究需要重新解释。在临床诊断时出现的胰岛自身免疫亚临床紊乱是触发还是加速？两步疾病-自身免疫和胰岛自身抗体阳性的1型糖尿病临床发病的概念应有助于最终了解环境在胰岛自身免疫和1型糖尿病病因中的作用。

致谢

脚注

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