癌症中基因定义的代谢重编程

摘要

癌症中代谢酶的基因组改变

癌症是一种主要由致癌基因和抑癌基因突变引起的遗传病。这两类基因通常调节组织内稳态，它们在癌症中的扰动功能导致细胞无保障的生存和生长，最终导致肿瘤发生。肿瘤通常表现为癌基因激活的基因组改变，如基因扩增和获得功能点突变，和/或抑癌基因失活突变，如基因缺失、失去功能点突变或表观遗传沉默。总之，这些突变使细胞获得恶性肿瘤的定型能力（“特征”）[1]. 在过去的十年里，大量的研究表明，大多数（如果不是所有的话）致癌基因和抑癌基因也调节代谢，因此这些基因的突变以促进细胞生存和生长的方式协调营养利用。致瘤突变的常见代谢效应包括有氧糖酵解激活（“Warburg效应”，见方框1谷氨酰胺酶解和无补体，它们协同产生产生脂质、核酸和蛋白质所需的能量和大分子前体，用于细胞分裂(方框1) [2,三]. 在实验系统中，阻断这些代谢活动已被证明可以抑制肿瘤细胞在培养和体内因此，细胞代谢失控现在被认为是恶性肿瘤的一个标志，也是致瘤突变的一个重要影响[4]. 致癌基因和抑癌基因的代谢效应已在其他地方进行了广泛的综述[5,6].

值得注意的是，在某些情况下，代谢酶独立地作为致癌基因或肿瘤抑制因子发挥作用，这表明初级代谢紊乱可以推动细胞向恶性表型发展，或至少促进肿瘤的发生[7]. 编码这些酶的基因在基因组中发生突变，就像传统的肿瘤抑制剂和致癌基因一样。在过去几年中，含有这些代谢突变的肿瘤引起了人们极大的兴趣。它们既有趣又重要，因为来源于这些肿瘤的细胞显示出代谢活动，在某些情况下与正常组织的代谢活动存在显著差异。了解这些受干扰的代谢网络可能有助于了解恶性肿瘤的生物学基础，并可能促进基于肿瘤代谢选择性靶向治疗的发展[8]. 在这里，我们回顾了几种在人类癌症中发生突变的代谢酶，并讨论了理解为什么这些突变似乎促进肿瘤发生的努力。

磷酸甘油酸脱氢酶（PHGDH）–一种在人类肿瘤中通常扩增的酶

丝氨酸和甘氨酸是非必需氨基酸，在许多代谢途径中充当中间产物(图1). 两者在人体血浆中相对丰富，通常超过100μmol/L，许多癌细胞可以从培养基中大量输入它们。然而，相当一部分人类癌细胞似乎依赖于从头开始这两种氨基酸的合成[9,10]. 该途径始于糖酵解中间体3-磷酸甘油酸（3PG）被磷酸甘油酸脱氢酶（PHDGH）氧化为3-磷酸羟基丙酮酸（3POHPyr）。磷酸丝氨酸氨基转移酶-1（PSAT1）对3POHpyr的转氨基作用生成磷酸丝氨酸，然后将其转化为丝氨酸。丝氨酸可能会向细胞的单碳池贡献一个甲基，并在此过程中转化为甘氨酸。丝氨酸和甘氨酸共同为支持细胞生存和生长的大量代谢途径提供营养(图1). 基因组扩增PHGDH公司染色体1p12上的基因出现在约16%的人类癌症中，包括40%的黑色素瘤和6%的乳腺癌，而更大比例的肿瘤显示这种酶的表达增强，而不管拷贝数增加多少[9,10]. 在高表达水平的人类肿瘤细胞系中沉默PHGDH会限制其在培养物和肿瘤小鼠模型中的生长，从而确定PHGDH是肿瘤中潜在的治疗靶点从头开始丝氨酸生物合成。

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图1

磷酸甘油脱氢酶在一些癌症中过度表达，并催化促生长代谢途径

糖酵解癌细胞将葡萄糖转化为丙酮酸，然后丙酮酸在线粒体中被氧化或转化为乳酸。含有磷酸甘油酸脱氢酶（PHGDH）增强表达的细胞，其基因在染色体1p12上的基因组扩增或通过其他机制，将3-磷酸甘油酯（3-PG）从糖酵解转移到丝氨酸/甘氨酸生物合成途径（红色箭头），它产生许多重要的代谢中间产物。沿着这条途径，3-磷酸-羟基丙酮酸（3-POHpyr）通过磷丝氨酸氨基转移酶-1（PSAT1）的转氨基作用生成α-酮戊二酸（α-KG），然后在三羧酸循环（TCA）中被氧化。丝氨酸和甘氨酸用于生产谷胱甘肽、蛋白质、核酸、磷脂和鞘脂，以及细胞生长和增殖所需的其他分子。缩写：Ac-coA，乙酰-coA；Cit，柠檬酸盐；异柠檬酸，异柠檬酸；琥珀酸；富马酸；苹果酸；草酰乙酸；NAD，尼古丁腺嘌呤二核苷酸。

丝氨酸生物合成途径的加速流动可能为癌细胞的生长提供许多优势，可能有助于肿瘤的发生。首先，丝氨酸是脂质、蛋白质、核苷酸和氨基酸生物合成的前体[11,12]. 因此，补充丝氨酸和甘氨酸库的能力可能会使细胞在与癌基因异常激活相关的应激中生存下来，这在某些情况下可能会降低核苷酸的可用性[13]. 癌基因还可以诱导活性氧（ROS）的产生，从而刺激细胞衰老，除非细胞配备了强大的抗氧化防御系统[14]. 细胞可以利用增强的丝氨酸/甘氨酸生物合成来帮助缓解这种压力，因为甘氨酸是主要抗氧化剂谷胱甘肽的前体[15].

有趣的是，虽然沉默PHGDH可能抑制癌细胞生长，但它不一定仅仅通过限制细胞内丝氨酸/甘氨酸来实现。Possemato等人发现，具有高PHGDH活性的细胞也利用这一途径产生高达50%的α-酮戊二酸供应[10]. α-酮戊二酸由PSAT1产生，因为它将谷氨酰胺衍生物谷氨酸盐的氨基转移到3POHPyr。α-酮戊二酸是癌细胞中的一种关键中间体，因为它可以在线粒体中代谢，生成ATP，并为TCA循环中间产物（其中许多是大分子前体）提供营养[16]. 至少在培养基中，癌细胞表达许多其他高活性转氨酶，包括丙氨酸氨基转移酶（谷氨酸-丙酮酸转氨酶）和天冬氨酸氨基转移酶。这些其他转氨酶，而不是PSAT1，通常占人类癌细胞中谷氨酰胺衍生α-酮戊二酸的大多数[17]. 因此，有兴趣确定为什么一部分癌细胞似乎使用PSAT1作为α-酮戊二酸的首选来源，或者丝氨酸生物合成是否提供了这些细胞中尚未发现的其他代谢优势。

除了调控促生长代谢表型外，证据还表明PHGDH在高水平表达时可能具有启动细胞转化的特性。在乳腺上皮细胞中过度表达催化活性PHGDH，但不是低形态突变体，会导致腔充盈、核形态异常、锚定物独立性和细胞极性紊乱[9]. 所有这些变化都与细胞转化有关，表明PHGDH的过度表达增强了恶性特性的获得。

异柠檬酸脱氢酶1和2：点突变产生新形态酶活性并产生“肿瘤代谢物”

异柠檬酸脱氢酶（IDH）在正常细胞代谢和生长中发挥重要作用(图2) [18]. 这些酶催化异柠檬酸氧化脱羧生成α-酮戊二酸，并根据亚细胞定位和辅因子偏好相互区分。IDH3是一种定位于线粒体基质中的多亚单位酶，使用NAD⁺在TCA循环中生成α-酮戊二酸的不可逆反应中作为辅因子。与IDH3没有序列相似性的IDH1和IDH2使用NADP⁺作为分别发生在细胞质和线粒体中的可逆反应的辅因子[19].

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图2

突变IDH1/2酶产生一种对细胞信号和表观遗传学具有多效性作用的肿瘤代谢物

正常单元格包含野生类型印尼盾1和IDH2公司（灰色）。这些酶催化异柠檬酸盐可逆转化为α-酮戊二酸（α-KG），生成NADPH和CO_2..α-KG可以在TCA中被氧化，或者被α-KG依赖的双加氧酶用作辅助因子。体内获得的杂合活性位点突变的肿瘤细胞印尼盾1或IDH2公司（mIDH1/2，绿色）显示一种新形态酶活性，可将α-KG降低至R（右）（−）-2-羟基戊二酸((R（右）)-2HG），使用NADPH作为辅因子。由于其结构与α-KG相似(R（右）)-2HG调节α-KG依赖性加氧酶的功能，刺激脯氨酰羟化酶活性并抑制一些调节组蛋白和DNA修饰的酶。总之，这些过程对可能导致恶性肿瘤的基因表达产生复杂影响印尼盾1/2-突变细胞。

2008年，多形性胶质母细胞瘤（GBM）的基因组测序工作导致了一项令人惊讶的观察，即这些侵袭性脑肿瘤的一个子集包含以下突变：印尼盾1[20]. 继发性GBM的年轻患者优先观察到IDH1突变，即侵袭性胶质瘤是由低度恶性、生长缓慢的肿瘤引起的。一项对400多个中枢神经系统肿瘤的随访研究表明，约70%的继发性GBM或世界卫生组织II级和III级星形细胞瘤和少突胶质细胞瘤含有印尼盾1这些组的其他肿瘤在IDH2公司[21]. 在这两项研究中印尼盾-突变肿瘤是缺乏这些突变的患者的两倍多。随后，印尼盾1和IDH2公司在其他癌症中也发现了突变，包括急性髓细胞白血病（AML）和软骨肉瘤[21–24].

尽管这些印尼盾1和IDH2公司突变使这些酶的典型NADPH产生活性失活[21]，几项证据反驳了以下概念：印尼盾1和IDH2公司是肿瘤抑制剂。首先，在人类胶质瘤中，所有突变都是通过身体获得的。其次，肿瘤相关突变仅限于异柠檬酸盐结合位点，没有观察到明显的失活突变，如移框或终止密码子。第三，只有一个印尼盾1或IDH2公司在每个肿瘤中都发现了突变，保留了一个野生型等位基因，没有杂合性丢失。所有这些观察结果都与一个简单的功能丧失模型相矛盾，并表明突变体印尼盾等位基因获得了一种促进肿瘤形成的新活性。事实上，对过度表达突变基因的人GBM细胞的代谢组学分析印尼盾1，发现了大量R（右）（−）-2-羟基戊二酸((R（右）)-2HG），α-酮戊二酸的还原形式[25] (图2). 这种代谢物在具有突变的人类肿瘤中也很丰富印尼盾1，但不是野生型印尼盾1、和在体外研究表明，突变的等位基因具有新形态酶活性，使其能够将α-酮戊二酸直接转化为(R（右）)-NADPH存在时2HG[25]. 中的突变IDH2公司也生产(R（右）)-来自α-酮戊二酸的2HG并导致原发性人类AML样本中2HG的积累[26].

2HG是人类疾病中一种引人注目的代谢物。两种对映体(R（右）)-2HG和(S公司)-以前曾观察到2HG（也称为D-2HG和L-2HG）在罕见的常染色体隐性代谢障碍中积累，这种代谢障碍是由脱氢酶的缺失引起的，脱氢酶将这些代谢物转化为α-酮戊二酸、D-2HG-脱氢酶（D2HGDH）和L-2GH-脱氢酶（L2HGDH[27]. L2HGDH纯合突变的儿童累积(S公司)-2HG，但不是(R（右）)-从儿童或更早开始，所有体液中都含有2HG。L2HGDH缺乏症的主要临床特征是发育迟缓、癫痫发作、共济失调、白质和基底节异常。其中一些儿童也患有肿瘤，尤其是脑部肿瘤，这增加了以下可能性：(S公司)-2HG有助于肿瘤发生[27]. D2HGDH纯合突变的儿童累积(R（右）)-2HG，但不是(S公司)-2HG，从生命早期开始，这些患者发展为发育迟缓、张力减退和癫痫综合征。生殖系，单等位基因获得功能IDH2公司与在胶质瘤中观察到的突变相似，最近在一组儿童系统性升高中发现(R（右）)-2小时[28]. 这些儿童表现出D2HGDH缺乏的表型重叠，大约一半的儿童还患有心肌病[27]. 有趣的是，尽管事实上(R（右）)-2HG在具有单等位基因、躯体获得性的肿瘤中积聚印尼盾1和IDH2公司突变，既不是系统性D2HGDH缺乏也不是生殖系IDH2公司迄今为止，突变与癌症有关[29]. 这似乎表明(R（右）)-2HG是一种特定于环境的“肿瘤代谢物”，可能需要接触易感细胞类型和/或允许的发育状态才能诱发恶性肿瘤。

具体机制(R（右）)-2HG的假定转化性质现在是深入研究的主题。由于其与α-酮戊二酸的结构相似(R（右）)-2HG调节许多以α-酮戊二酸为底物的酶的活性。其中包括α-酮戊二酸依赖性加氧酶，该酶由一大家族酶组成，具有多种功能，如脯氨酰羟基化、组蛋白去甲基化和DNA的表观遗传修饰(图2) [30,31]. 在胶质瘤中(R（右）)-突变型IDH1产生的2HG显著且稳定地改变DNA甲基体，足以建立CpG岛甲基化表型，这定义了临床上不同的肿瘤亚群[32]. 增强的DNA甲基化和表观遗传重塑在急性髓性白血病中也很常见，在急性髓细胞白血病中，它经常通过5-甲基胞嘧啶羟化酶的缺失发生TET2测试，另一种α-酮戊二酸依赖酶[33]. AML样本印尼盾1/2突变表现出类似的高甲基化表型，但这些突变与TET2测试突变[34]. 突变体的瞬时转染印尼盾1/2足以抑制TET2测试培养细胞的功能，表明(R（右）)-2HG生产印尼盾1/2突变与失活在功能上是多余的TET2测试突变[31]. 这些突变的表达也会损害原代小鼠骨髓细胞的分化[34]并在培养中抑制组蛋白去甲基化和脂肪细胞分化[35]. 这些观察结果表明(R（右）)-2HG生产印尼盾1/2突变通过以阻止细胞分化的方式重塑表观遗传景观来促进恶性肿瘤。

(R（右）)-2HG还通过改变其α亚基的稳定性来调节低氧诱导转录因子（HIF）的活性。这些亚单位（HIF-1α和HIF-2α）通常通过翻译后修饰，特别是脯氨酰羟化酶的EGLN家族，在有氧的情况下进行降解。在与印尼盾1/2-突变型胶质瘤(R（右）)-2HG选择性增强脯氨酰羟化酶活性在体外作为酶的共底物[36]. 这与HIF-α亚单位在表达印尼盾1HIF靶基因的突变和钝化表达印尼盾1/2-突变型胶质瘤[36]. 由于培养中IDH1突变细胞的最大增殖需要EGLN的表达，研究结果表明(R（右）)-2HG支持细胞生长程序。

从事印尼盾1/2癌症的突变揭示了一个系统，在这个系统中，初级代谢紊乱会引发非代谢效应，从而促进恶性肿瘤的发生。目前尚不清楚是否抑制(R（右）)-肿瘤中2HG的形成将逆转这些效应。然而，胶质瘤预后相对良好印尼盾1/2突变强调检测的预后效用(R（右）)-肿瘤中2HG。事实上，成像方法(R（右）)-据报道，核磁共振波谱法检测到2HG在人类癌症患者中非侵入性，很可能会迅速传播到常规临床实践中[37–40].

琥珀酸脱氢酶和富马酸水合酶：TCA循环酶和肿瘤抑制剂

琥珀酸脱氢酶（SDH）和富马酸水合酶（FH）催化TCA循环中的顺序步骤，并在人类肿瘤中发生突变(图3A). SDH是一种多子单位复合体，也起到电子传输链（ETC）复合体II的作用。SDH在生成富马酸和FADH的反应中氧化琥珀酸₂，并向ETC提供电子[41]. 在神经内分泌肿瘤家族型嗜铬细胞瘤（PCC）和副神经节瘤（PGL）中发现编码SDH亚基的基因突变[42–45]. 受影响的个体在编码SDH亚单位的基因的一个等位基因中遗传功能丧失突变，其肿瘤通过体细胞缺失或其他机制表现出其他等位基因的表达丧失。因此，这些基因遵循肿瘤抑制基因的典型遗传模式。在这些肿瘤类型中，外显率取决于种系突变的遗传来源。对于由基因突变引起的PGL病例SDHD公司，只有父系获得的突变与肿瘤相关，这表明母系遗传的等位基因是印记的[46]. 有趣的是，虽然SDHD公司它本身并没有显示甲基化的直接证据，边界元素，包括一个大的基因间非编码RNA（lincRNA）的替代启动子，在母体遗传的等位基因上严重甲基化[47]. 此外，该区域显示出组织特异性甲基化，特别是在肾上腺，PCC的解剖部位。这可能为本病的遗传模式和肿瘤类型提供了解释。

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图3

TCA循环酶突变对代谢和基因表达的影响

（A）琥珀酸脱氢酶（SDH）和富马酸水合酶（FH）是TCA循环酶和肿瘤抑制剂。在正常细胞中，琥珀酸和富马酸是通过谷氨酰胺衍生的α-KG（灰色箭头）的氧化代谢生成的。TCA循环周围的后续代谢生成柠檬酸盐用于脂质合成。SDH和FH缺乏分别通过琥珀酸和富马酸的积累阻断了这一途径。FH缺乏细胞以两种方式重新引导TCA循环代谢（红色箭头）。首先，细胞将琥珀酰辅酶a分流到血红素生物合成和降解的途径中，最终导致胆红素的分泌。抑制该途径中的血红素加氧酶-1（HMOX1）选择性地杀死FH缺乏的细胞。第二，为了产生柠檬酸盐，细胞使用谷氨酰胺衍生的α-KG的还原羧基化。IDH1和/或IDH2参与此反应，柠檬酸盐的后续代谢产生用于脂肪酸/脂质合成的乙酰辅酶A，以及其他TCA循环中间产物，如草酰乙酸和苹果酸，通常在FH下游产生。（B）Keap1是一种电泳传感器。在没有富马酸和其他电泳物的情况下，Keap1负调控转录因子Nrf2，使其降解。在FH缺乏细胞中，Keap1上的半胱氨酸残基被富马酸依赖性琥珀酸修饰，其中半胱氨酸被转化为S-（2-琥珀酰）-半胱氨酸。现已激活的Nrf2可以激活参与抗氧化反应的基因转录。缩写：Ac-CoA，乙酰-CoA；琥珀酰辅酶A、琥珀酰辅酶A；草酰乙酸；HMOX1、血红素氧化酶-1；IDH1/2，异柠檬酸脱氢酶亚型1和2；半胱氨酸、半胱氨酸。

富马酸水合酶是一种TCA循环酶，催化富马酸水化为苹果酸。双等位基因生殖系FH突变导致一种罕见的代谢紊乱，其特征是严重的脑病和精神发育迟缓[48]. 2002年，人们发现FH的杂合突变是皮肤和子宫良性平滑肌瘤和高度侵袭性肾肿瘤家族综合征的基础，称为遗传性平滑肌瘤病和肾细胞癌（HLRCC）[49]. 与家族性PCC和PGL一样，HLRCC患者继承一个功能缺失等位基因，而肿瘤中的其他等位基因在身体上丢失。继承的FH公司突变严重降低酶活性，导致肿瘤中富马酸积累[50].

FH-和SDH-缺陷肿瘤的TCA循环功能明显受损，这给代谢带来了重大挑战，因为TCA循环是能量形成和大分子前体生成的中心途径。几项研究揭示了细胞应对这一问题的机制。首先，琥珀酸和富马酸在前馈系统中起作用，使细胞上调糖酵解活性，使其能够独立于TCA循环产生ATP。富马酸和琥珀酸均抑制α-酮戊二酸依赖的脯氨酰羟化酶，导致HIF-α亚单位的正常毒性稳定和HIF转录靶点，特别是糖酵解基因在人类细胞中的组成性表达[51,52]. 第二，FH缺乏的小鼠肾细胞的存活需要诱导相关的代谢活动、血红素生物合成和降解，从而从功能失调的TCA循环中去除一些多余的碳，并产生NADH形式的还原当量(图3) [53]. 血红素加氧酶-1（HMOX1）通过RNA干扰或化学抑制剂沉默该途径中的一种酶，杀死培养中FH缺乏的人和小鼠肾细胞，但表达野生型FH的细胞耐受性良好[53].

第三，FH缺乏阻止肿瘤细胞通过传统的氧化代谢产生多种TCA循环中间产物。其中包括苹果酸，NADPH的来源之一，用于氧化还原平衡；草酰乙酸，核苷酸生物合成的前体；柠檬酸盐，乙酰辅酶A的主要来源从头开始脂肪酸合成[15,16]. 为了弥补这一点，人类FH缺乏的肾肿瘤细胞改变了TCA循环的一部分。他们不是使用IDH作为氧化脱羧酶将异柠檬酸转化为α-酮戊二酸，而是将α-酮戊二酸羧化以产生异柠檬酸。这种反应称为还原羧基化，使用NADPH依赖的IDH亚型，并消耗谷氨酰胺衍生的α-酮戊二酸。异柠檬酸盐的后续代谢生成柠檬酸盐，然后柠檬酸盐被裂解生成草酰乙酸和乙酰辅酶A。这个乙酰-CoA库是脂肪酸合成的主要碳源，而草酰乙酸被还原成苹果酸，从而“填满”因FH缺乏而受损的TCA循环中间产物库(图3A). 谷氨酰胺依赖性还原羧基化途径似乎是一种强大的机制，允许细胞在氧化代谢受损期间保持生长，因为在ETC或Von-Hippel-Lindau突变的人类癌症细胞系中也观察到这种机制(VHL（甚高频）)肿瘤抑制因子和缺氧细胞中，所有这些都会对氧依赖性线粒体酶产生负面影响[54–57].

最后，高水平的富马酸和琥珀酸可以诱导基因表达的异常模式。琥珀酸抑制组蛋白去甲基化酶JMJD3，导致稳定状态组蛋白甲基化的全球增加[58]. 琥珀酸抑制EGLN3脯氨酰羟化酶导致抑制PGL和PCC肿瘤中的神经元凋亡[59,60]. 由于其亲电特性，富马酸修饰细胞蛋白质上的半胱氨酸残基，在称为琥珀酸的Michael加成反应中生成S-（2-琥珀酰）半胱氨酸（2SC）加合物[61]. 据报道，吸吮会损害蛋白质功能。例如，Kelch-like ECH-associated protein 1（Keap1）是一种主要的细胞电泳传感器和转录因子核因子E2相关因子2（Nrf2）的负调控因子(图3B). 在没有电泳物的情况下，Keap1以Nrf2为靶点进行泛素化和降解。在电泳存在下，Keap1-Nrf2复合物被破坏，Nrf2诱导一系列参与抗氧化防御的基因表达。在FH缺乏的细胞中，富马酸介导的Keap1琥珀酸诱导Nrf2应答，维持Nrf2靶点的组成性高表达[62–64]. 有趣的是，其中一个目标是HMOX1型，其编码FH缺陷细胞中血红素降解所需的酶，表明富马酸盐依赖性抑制Keap1可能促进细胞存活。目前尚不清楚Keap1/Nrf2系统在肿瘤发生中起到什么作用，但一些证据表明，它促进了肿瘤的形成和/或生长。Keap1突变在人类实体肿瘤中经常被观察到，因此有人认为它具有抑癌作用[65]. 此外，消融NRF2级基因减少致癌的肿瘤形成KRAS公司鼠标模型[66]. 因此，富马酸介导的Keap1抑制可能有助于FH缺乏情况下的肿瘤发展。

结束语

在某些形式的癌症中，代谢酶被经典致癌基因和抑癌基因中观察到的相同突变机制所改变：基因组扩增、激活突变和功能丧失突变。所有这些代谢突变都以启动细胞转化或促进肿瘤发生的方式重新编程细胞代谢。在以下情况下PHDGH公司，代谢活性通过基因组扩增增强，支持细胞生长，可能刺激恶性特性的发展。活性部位突变印尼盾1/2诱导一种新形态的酶活性，引起表观遗传效应，这是单靠初级代谢紊乱无法预测的。尽管预期这些酶活性的丧失会严重损害细胞适应性，但SDH和FH在基因上作为经典的抑癌剂发挥作用。近一个世纪以来，癌症代谢研究的重点是增强侵袭性肿瘤的核心代谢途径（糖酵解、谷氨酸解、脂质合成等），这些最近发现的代谢异常值可能提供了独特的机会来理解为什么特定的代谢变化以组织特异的方式导致癌症(方框2). 为了解决这个问题，有必要了解代谢扰动如何影响生物能量学、能量储存和大分子合成以外的过程，以及代谢的传统作用，并支持恶性肿瘤的特征。原发性代谢紊乱的肿瘤在转化研究中也有很大潜力。在含有(R（右）)-2HG，也可能用于富马酸和琥珀酸。重要的是，这些肿瘤中描述的对正常代谢的显著偏离可能会拓宽旨在攻击突变途径的治疗窗口，从而使肿瘤细胞产生选择性毒性。

致谢

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脚注

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