小儿血癌。作者手稿；PMC 2014年1月1日提供。
以最终编辑形式发布为：
预防性维修识别码：项目经理3436954
NIHMSID公司：美国国家卫生研究院373596
放射治疗对急性白血病幸存者生长和内分泌功能的差异影响：儿童癌症幸存者研究报告
、医学博士、公共卫生硕士，1,2,* ，博士，三 ，博士，三 ，科学博士，2 ，医学博士，4 ，医学博士，5 ，博士，6 ，博士，7和医学博士、理学硕士1,2
埃里克·J·周
1华盛顿州西雅图市西雅图儿童医院和华盛顿大学儿科
2华盛顿州西雅图弗雷德·哈钦森癌症研究中心临床研究部
刘伟
三田纳西州孟菲斯圣裘德儿童研究医院生物统计学系
库马尔·斯利瓦斯塔瓦
三田纳西州孟菲斯圣裘德儿童研究医院生物统计学系
温迪·莱森林
2华盛顿州西雅图弗雷德·哈钦森癌症研究中心临床研究部
罗伯特·J·林
4密苏里州圣路易斯华盛顿大学医学院儿科血液学/肿瘤学
查尔斯·斯科拉
5纽约州纽约市斯隆-凯特琳纪念癌症中心儿科
玛丽莲·斯托瓦尔
6德克萨斯州休斯顿德州大学安德森癌症中心辐射物理系
莱斯利·罗宾逊
7田纳西州孟菲斯圣犹达儿童研究医院流行病学和癌症控制科
K·斯科特·贝克
1华盛顿州西雅图市西雅图儿童医院和华盛顿大学儿科
2华盛顿州西雅图弗雷德·哈钦森癌症研究中心临床研究部
1华盛顿州西雅图市西雅图儿童医院和华盛顿大学儿科
2华盛顿州西雅图弗雷德·哈钦森癌症研究中心临床研究部
三田纳西州孟菲斯圣裘德儿童研究医院生物统计学系
4密苏里州圣路易斯华盛顿大学医学院儿科血液学/肿瘤学
5纽约州纽约市斯隆-凯特琳纪念癌症中心儿科
6德克萨斯州休斯顿德州大学安德森癌症中心辐射物理系
7田纳西州孟菲斯圣裘德儿童研究医院流行病学和癌症控制部
*通讯作者：Eric Chow，医学博士，公共卫生硕士，Fred Hutchinson癌症研究中心，邮政信箱19024，Mailstop M4-C308，Seattle，WA 98109-1024，USA，电话206-667-7724，传真206-667-5948，乌德·诺格尼肖.u@wohccire - 补充资料
补充表S1-S3。
GUID:D90F3069-26D9-43E2-8E36-7C2DEA0D79B4
摘要
背景
颅骨（CRT）、脊柱（SRT）和全身照射（TBI）对生长和内分泌结果的差异影响在儿童急性白血病幸存者中很少联合检测。
程序
参与儿童癌症幸存者研究（Childhood Cancer Survivor Study）的急性淋巴细胞白血病和髓系白血病幸存者（n=3467）中，对自报身高/体重、甲状腺功能减退和妊娠/活产进行了测定，这是一项针对1970年至1986年确诊的5岁儿童癌症幸存者进行的队列研究。
结果
与无放射治疗相比，CRT治疗的风险增加2-3倍，TBI增加5-10倍，CRT+TBI增加>10倍。任何SRT的暴露都会使这些结果的风险增加2-3倍。由于仅CRT与超重/肥胖风险增加有关（OR 1.6，95%可信区间1.3–1.9），而TBI仅与体重不足风险增加相关（OR 6.0，95%CI 2.4–14.9），因此身体成分的变化更为微妙。
结论
尽管接受CRT+TBI治疗的患者身材矮小、甲状腺功能减退和怀孕/活产可能性降低的风险最大，但仅接受这两种治疗方式的患者的风险也显著增加，包括身体成分改变。任何SRT风险敞口都会以独立的方式进一步增加风险。
关键词：白血病、儿童期、幸存者、生长、甲状腺功能减退、妊娠
简介
自20世纪60年代末引入放射治疗以来，放射治疗一直是儿童急性白血病有效多模式治疗的一部分(1). 然而，由此产生的辐射相关迟发效应，包括生长和内分泌功能紊乱，已得到公认(2). 作为回应，用于治疗儿童白血病的放射治疗剂量被系统地减少或消除，以避免这些迟发的不良事件。然而，大多数现代治疗方案继续为特定的患者群体保留颅骨，无论是否进行脊柱放射治疗，因此估计仍有10-15%的当代患者可能会暴露在放射治疗中(三). 此外，全身照射（TBI）仍然是异基因造血细胞移植（HCT）调节过程的常见部分(4). 鉴于高危或复发性急性白血病是儿童异基因HCT最常见的适应症(5)，了解TBI相关的晚期效应以及TBI加上先前的头颅和脊柱放射治疗的任何累积效应仍然很重要。大多数关于儿童急性白血病幸存者内分泌相关结果的大型研究主要集中于常规治疗的患者或仅针对HCT幸存者，很少直接比较两者。因此，本研究的主要目的是确定颅骨、脊柱和全身照射对儿童癌症幸存者研究（CCSS）中大量急性白血病幸存者的生长、甲状腺功能减退和生殖结局的不同影响。
方法
研究人群
之前已经详细报告了CCSS的方法和科目累算(6；7). 简单地说，队列（n=14372）是根据美国和加拿大26所机构治疗的8种常见儿童癌症的所有儿童的名册构建的(补充表一). 合格标准包括21岁之前的诊断，1970年1月1日至1986年12月31日期间在其中一个合作机构进行的初步治疗，以及诊断后至少五年的存活率。CCSS方案由各参与机构的受试者委员会批准。
在当前研究中，分析队列被定义为：1）18岁之前被诊断为急性淋巴细胞白血病或髓系白血病的儿童，2）上次研究评估时至少18岁，3）从开始常规治疗（n=3688）或包括TBI的HCT（n=201）起至少存活5年。不包括接受HCT治疗但没有TBI的参与者。如果受试者的放射治疗数据不完整，包括所接受治疗方式的文件记录不清楚（345名常规治疗患者；77名TBI患者），则也将其排除在外，从而分别有3343名和124名受试者可用于常规治疗和TBI治疗的最终分析。
癌症治疗暴露
对所有参与机构的病历进行审查和摘要，以获取癌症诊断和治疗信息，包括所有化疗、手术和放射治疗。将放射治疗记录的复印件发送给CCSS放射剂量测定中心，以进行集中审查，并确定特定领域和器官的累积放射剂量。根据个体放射治疗记录，对每个幸存者的大脑、甲状腺、卵巢、子宫和睾丸的辐射剂量进行估算（如适用）。通过将水模型测量值应用于可模拟任何年龄或大小的患者的三维数学模型，估算特定器官的总吸收剂量(8). 6名患者有完整的移植前放疗记录，确认接受了TBI，但缺少TBI剂量。对于这些个体，缺失的TBI剂量是根据同一治疗机构在该日历年给予我们队列中其他个体的平均剂量进行插补的。所有参与者都无法获得有关调理方案（TBI暴露除外）、干细胞来源和HCT后发生的任何移植物抗宿主疾病的其他细节的信息。感兴趣的主要照射被分为以下相互排斥的治疗类别：1）无放射治疗，2）仅颅骨放射治疗（CRT），3）仅TBI，和4）CRT+TBI。除了与TBI相关的脊柱照射外，任何脊柱放射治疗（SRT）的照射都被单独分类。
结果定义
所有CCSS参与者都完成了一份基线调查问卷，包括广泛的主题，如人口特征、医疗利用、健康状况、健康相关行为、家族癌症史和生殖史。参与者还收到了四份后续调查问卷，更新了健康状况。目前的分析使用了基线和最新随访问卷的相关数据。除非下文另有说明，否则家庭成员的代理回复用于五年后死亡的幸存者。
当前分析的结果包括成人身材矮小、体重不足、超重/肥胖、甲状腺功能减退、怀孕和活产。成人身高和体重使用了第一个自我报告的值（不考虑代理响应）。甲状腺功能和妊娠史采用最新的自我报告或代理反应。根据疾病控制与预防中心（CDC）2000年的增长图，将身高、体重和衍生体重指数（BMI）转换为z评分(9)针对18-19岁的个人，以及国家健康访谈研究1995-96年针对≥20岁人群的参考规范(10). 成人身材矮小被定义为身高z评分低于−1.96。根据美国疾病控制与预防中心的定义，成人BMI类别分为体重不足（<18.5）、正常（18.5-24.9）、超重（25-29.9）和肥胖（≥30）。使用相应的百分位数（<5第个, 5–84第个, 85–94第个，且≥95第个），除非他们达到成人BMI阈值。甲状腺切除术后继发甲状腺功能减退的患者被排除在甲状腺功能减损分析之外。所有怀孕和导致活产的子组也被确定。由于CCSS队列是以5年生存率定义的，因此，由于缺乏5年生存期以外患者的可比数据，因此排除了癌症诊断或HCT日期后5年内的任何妊娠。相反，纳入了队列进入前或HCT后5年内首次出现的甲状腺结果，因为这些结果预计在5年时间点仍将普遍存在。
统计分析
Logistic回归用于计算与感兴趣的二分结果（成人身材矮小、体重不足与正常体重、超重/肥胖与正常体重、甲状腺功能减退和曾经怀孕/活产）相关的优势比（OR）和95%置信区间（CI）对于包括SRT在内的先前定义的放疗照射组，所有模型均归类为是/否。除了放疗照射外，所有模型都根据性别、种族/民族（非西班牙裔白人与其他人）、诊断年龄（<5岁、5-9岁和≥10岁）、最后随访年龄（连续变量）、，和诊断（ALL vs.AML）。生长分析中应用了自我报告的生长激素补充调整先验的。在敏感性分析中，我们还检查了初始癌症诊断后（非TBI组）或HCT后（TBI组。所有分析均使用SAS 9.2（美国北卡罗来纳州卡里）进行。
结果
与3343名非TBI暴露参与者相比，TBI队列中的124名成员更有可能是男性（62.9%对50.4%）、接受过AML治疗（33.9%对6.8%）、癌症诊断时年龄较大（中位数8.3年对4.7年）以及随后死亡（8.1%对1.9%；). 接受TBI的中位数剂量为1200 cGy（范围150–1580 cGy），大多数暴露患者（75%）接受的剂量≥1000 cGy。同时接受CRT的TBI暴露患者比例为41.1%，而非TBI组为64.1%。此外，296（13.8%）名仅接受CRT治疗的患者和8（15.7%）名CRT+TBI患者也接受了SRT治疗。
表一
| 特性，n（%） | 无TBI队列N=3343 | TBI队列N=124 |
|---|
| 女性 | 1657（49.6） | 46 (37.1) |
| 白色非胡安色 | 2804 (83.9) | 98 (79.0) |
| 组织学 |
| 所有 | 3117 (93.2) | 82 (66.1) |
| 反洗钱 | 226 (6.8) | 42 (33.9) |
| 中位年龄，年（范围） |
| 癌症诊断 | 4.7 ( 0.0, 20.8) | 8.3 ( 0.7, 20.7) |
| 造血细胞移植 | - | 11.6 ( 1.6, 23.8) |
| 基线调查问卷 | 20.8 ( 8.8, 45.1) | 22.4 (10.7, 43.7) |
| 上次随访 | 31.1 (18.0, 55.5) | 32.0 (18.8, 50.9) |
| 颅脑放射治疗一 |
| 无 | 1200 (35.9) | 73（58.9） |
| <2000 cGy | 976 (29.2) | 28 (22.6) |
| ≥2000 cGy | 1167 (34.9) | 23 (18.5) |
| ≥暴露剂量中位数，cGy（四分位间距） | 2390 (1800–2400) | 1800 (1800–2400) |
| 脊柱放射治疗一 | 299 (8.9) | 8 (6.5) |
| ≥暴露剂量中位数，cGy（四分位范围） | 1600（1200–2400） | 1140 (740–1800) |
| 原发性疾病复发 | 369 (11.0) | 56 (45.2) |
| 继发性恶性肿瘤b条 | 102 (3.1) | 18 (14.5) |
| 基线调查问卷时死亡 | 64 (1.9) | 10 (8.1) |
成人身高和体重指数
与未接受任何放射治疗的幸存者相比，接受CRT+TBI治疗的患者成人身高z评分最低，仅接受TBI治疗组和仅接受CRT治疗组的z评分为中间值(). 同样，CRT+TBI组与未放疗组相比，成人身材矮小的风险最高（OR 10.6，95%可信区间4.5-25.3），仅CRT组和仅TBI组的风险估计值介于2.9-8.0之间；仅CRT与仅TBI之间的差异，p<0.01）。暴露于任何SRT的幸存者风险进一步增加（OR 2.8，95%CI 1.9-4.0）。女性、其他种族/民族、诊断时年龄<10岁/HCT、AML诊断和生长激素治疗也有较高的身材矮小风险(). 然而，在仅限于HCT幸存者的分析中，AML诊断与身材矮小之间的相关性并不显著。
表II
白血病幸存者的身高（z评分）和身材矮小风险（z评分<-1.96）
| 放射治疗科 | 已分析数量一 | 平均z得分（SD） | 身材矮小的人数（%） | 或b条 | （95%置信区间） |
|---|
| CRT/TBI |
| 无 | 983 | 0.02 (1.16) | 37 (3.8) | 1 | （参考） |
| 仅CRT | 1872 | −0.64 (1.12) | 189 (10.1) | 2.9 | (2.0, 4.2) |
| 仅TBI | 55 | −1.00 (1.70) | 13 (23.6) | 8 | (3.7, 17.4)c（c） |
| CRT+TBI | 35 | −1.36 (1.30) | 11（31.4） | 10.6 | (4.5, 25.3)c（c） |
| SRT公司 |
| 无 | 2672 | −0.36 (1.18) | 196 (7.3) | 1 | （参考） |
| 任何 | 273 | −1.15 (1.15) | 54 (19.8) | 2.8 | (1.9–4.0) |
表III
| 特性 | 或（95%置信区间）一
|
|---|
| 身材矮小 | 体重不足 | 超重/肥胖 | 甲状腺功能减退 | 曾经怀孕 | 活产 |
|---|
| 女性vs.男性 | 1.5 (1.1–2.0) | 1.2 (0.8–1.7) | 0.7（0.6–0.8） | 1.6 (1.2–2.1) | 2.1 (1.8–2.4) | 1.8 (1.5–2.1) |
| 其他人与非西班牙裔白人 | 1.5 (1.1–2.1) | 0.7 (0.4–1.2) | 1.1 (0.9–1.3) | 0.7 (0.5–1.1) | 1.1 (0.9–1.3) | 1.0 (0.8–1.2) |
| 诊断时的年龄/HCT，岁 |
| ≥10 | 1.0（参考） | 1.0（参考） | 1.0（参考） | 1.0（参考） | 1.0（参考） | 1.0（参考） |
| 5–9 | 3.3 (1.8–6.0) | 0.5 (0.3–0.9) | 1.4 (1.1–1.8) | 1.2 (0.8–1.9) | 1.1 (0.9–1.4) | 1.1 (0.9–1.4) |
| <5 | 5.4 (3.0–9.6) | 0.6 (0.4–1.1) | 1.9（1.5–2.4） | 1.8 (1.2–2.8) | 0.9 (0.7–1.1) | 0.8 (0.6–0.98) |
| AML与ALL | 2.8 (1.7–4.5) | 0.8 (0.4–1.7) | 0.9 (0.6–1.2) | 2.0 (1.2–3.2) | 1.0 (0.8–1.4) | 1.0（0.8–1.4） |
| 生长激素治疗与无治疗b条 | 2.2 (1.4–3.6) | 2.2 (1.1–4.4) | 0.6 (0.4–0.9) | 不适用 | 不适用 | 不适用 |
与未接受任何放射治疗的幸存者相比，仅接受TBI治疗的患者报告体重不足的可能性显著增加（OR 6.0，95%CI 2.4–14.9），而仅接受CRT治疗的患者则报告超重或肥胖的可能性显著增大（OR 1.6，95%CI 1.3–1.9；). 其他放疗组，包括任何SRT，与未暴露组相比，与BMI类别的变化无关。与BMI改变独立相关的基线特征包括：1）诊断时年龄<10岁/HCT与超重/肥胖风险增加相关；2） 与体重不足相关的生长激素补充；和3）女性幸存者超重/肥胖的可能性低于男性幸存者().
白血病幸存者的体重指数（BMI）类别在放射治疗类别中的分布。体重指数分别为<18.5、18.5-24、25-29和≥30的超重、正常、超重和肥胖。无放射治疗组作为参考：（*）超重/肥胖与正常，p<0.05；（†）体重不足与正常，p<0.05。
甲状腺功能减退
223名幸存者（6.5%）报告了甲状腺功能减退，其中23人报告在癌症诊断/HCT后5年内出现甲状腺功能低下。甲状腺功能减退的发生率从未接受任何放疗的人群的4.0%到接受CRT+TBI治疗的人群的29.8%不等(). 尽管甲状腺功能减退患者和无甲状腺功能减慢患者的大脑中位剂量为1800 cGy，但与无甲状腺功能低下患者相比，甲状腺中位剂量更高（中位100 cGy、四分位间距（IQR）65–1200，而中位78 cGy和IQR 54–120）。在以未接受任何放射治疗的幸存者为参照组的多变量分析中，TBI暴露与甲状腺功能减退风险显著相关，CRT+TBI组风险最大（OR 10.9，95%CI 5.3-22.3；). 与仅CRT组相比，仅TBI组和CRT+TBI组的甲状腺功能减退风险增加（两者均p<0.01）。暴露于任何SRT都会进一步单独增加风险（OR 2.6，95%CI 1.7-3.8）。与甲状腺功能减退独立相关的基线特征包括女性、诊断时年龄较小/HCT（<5岁vs≥10岁）和AML诊断(). 即使分析仅限于接触TBI的幸存者，AML诊断与甲状腺功能减退之间的相关性仍然显著。
表IV
白血病幸存者甲状腺功能减退的患病率和几率及生殖结局
| 放射治疗科 | 甲状腺功能减退
| 曾经怀孕
| 活产
|
|---|
| 已分析数量一 | 受影响数量（%） | 或b条 | （95%置信区间） | 已分析数量 | 受影响数量（%） | 或b条 | （95%置信区间） | 受影响数量（%）c（c） | 或b条 | （95%置信区间） |
|---|
| CRT/TBI |
| 无 | 1198 | 48 (4.0) | 1 | （参考） | 1200 | 527（43.9） | 1 | （参考） | 451 (37.6) | 1 | （参考） |
| 仅CRT | 2127 | 145 (6.8) | 1.6 | (1.1, 2.3) | 2143 | 773 (36.1) | 0.5 | (0.5–0.6) | 666 (31.1) | 0.6 | (0.5–0.7) |
| 仅TBI | 70 | 16 (22.9) | 6.8 | (3.4, 13.5)d日 | 73 | 8（11.0） | 0.1 | (0.04–0.2)d日 | 5 (6.9) | 0.07 | (0.03–0.18)d日 |
| CRT+TBI | 47 | 14 (29.8) | 10.9 | (5.3, 22.3)d日 | 51 | 2 (3.9) | 0.03 | (0.01–0.14)d日,e（电子） | 0 | 0 | —— |
| SRT公司 |
| 无 | 3148 | 180 (5.7) | 1 | （参考） | 3160 | 1222 (38.7) | 1 | （参考） | 1048（33.2） | 1 | （参考） |
| 任何 | 294 | 43 (14.6) | 2.6 | (1.7–3.8) | 307 | 88(28.7) | 0.5 | (0.3–0.6) | 74 (24.1) | 0.5 | (0.3–0.6) |
生殖结果
总的来说，38.9%的非HCT幸存者报告在癌症诊断后5年或5年以上怀孕或怀孕，33.4%的幸存者有活的后代，相比之下，HCT后5年及5年以上TBI暴露幸存者分别为8.1%和4.0%(). TBI暴露幸存者中，HCT后5年内仅报告1例妊娠（无活产）；该患者还报告HCT后第二次怀孕（无活产）≥5年。在非TBI组中，27名幸存者在癌症诊断后5年内怀孕29次（13次活产）；27名幸存者中有19人（70%）在癌症诊断后怀孕≥5年，其中18人至少有一次活产。队列经历的特定于大脑和生殖器官的累积放射治疗剂量范围如所示补充表二和三在多变量分析中，与单独化疗相比，所有放疗治疗组报告妊娠或活产的可能性均降低（ORs≤0.5）(). 任何SRT暴露都会进一步降低50%的生殖结局可能性。男性而非其他基线特征也与怀孕或活产可能性降低独立相关().
讨论
目前的分析利用了CCSS队列中大量儿童急性白血病的成人幸存者，中位随访时间超过20年，以研究不同的放疗组合对成人身高/体重指数、甲状腺功能减退和生殖结局的影响。尽管长期以来人们已经认识到辐射暴露对这些结果的长期影响，但我们能够直接比较包括CRT和TBI在内的各种辐射暴露组合与一组未接受放射治疗的幸存者相关的风险。在CCSS和骨髓移植幸存者研究最近的一项合作分析中，内分泌系统是儿童HCT幸存者中最常见的器官系统，超过30%的HCT幸存者报告了严重的内分泌状况，而非HCT普通癌症幸存者的这一比例为5%(11). 然而，该研究没有详细调查特定的内分泌并发症或放射治疗暴露(11). 通常，大多数其他关于这些内分泌相关结果的现有研究（在下文中详细讨论）都对接受传统疗法和HCT/TBI隔离治疗的患者进行了检查，很少直接对这两组患者进行检查。
许多研究表明，接受白血病治疗的儿童可能会出现身高和BMI不良结果。先前的报告，包括来自CCSS的报告，已确定诊断年龄较低、女性、CRT剂量增加是与身材矮小相关的因素，而那些接受过任何脊柱放射治疗和TBI的患者风险更大(12——15). 然而，即使是那些仅接受化疗的患者，身材矮小的风险也会增加(13；15——17). 虽然在我们的分析中，补充生长激素与身材矮小率增加有关，但我们怀疑这是受影响最大的幸存者的替代品，因为大多数研究表明，在生长激素缺乏的儿童中及时补充生长激素可以提高最终身高(18——20).
在非HCT儿童白血病幸存者中，特别是女孩和诊断时较年轻的人，接触CRT是随后肥胖的一个既定风险因素(21——23). 虽然确切的机制尚不清楚，但有人推测放射治疗会损伤下丘脑-垂体轴，影响生长激素分泌和瘦素敏感性(22). 然而，在一些但不是所有的研究中，没有CRT的现代治疗也与BMI增加有关，这表明糖皮质激素和生活方式因素可能起作用(16；24——27). 我们目前的结果表明，与仅接受CRT治疗（平均BMI较高）和仅接受TBI治疗（平均体重较低）的儿童相比，接受CRT+TBI治疗的儿童倾向于具有中等BMI表型。然而，对TBI暴露患者的身体成分进行更详细的检查后，发现即使在BMI低或正常的患者中，也存在明显的中枢性肥胖和瘦体重减少(28——30). 虽然这种肌肉减少性肥胖症的发病机制尚不清楚，但与BMI定义的肥胖症相比，中央肥胖症可能是心脏代谢风险的更具体的风险因素(31；32).
CCSS先前的一份报告发现，在所有幸存者中，颅脑放射治疗和随后的甲状腺功能减退之间存在明显的剂量关系，<2000与≥2000 cGy CRT剂量之间的风险差异，任何脊柱放射治疗的风险都会增加(33). 对美国一个中心治疗的近800名儿童HCT幸存者的分析发现，大约30%的患者随后出现某种形式的甲状腺功能减退，与仅接受环磷酰胺治疗的患者相比，接受TBI和/或白消安治疗的患者风险最大(34). 在其他HCT人群中，也有报道称单独接触白消安而不同时放疗的风险(35——37). 尽管我们的研究缺乏关于幸存者HCT预处理方案的完整信息，但仅纳入接受TBI治疗的患者，将排除大多数接受含白消安治疗的患者。我们的研究也受到缺乏激素数据的限制，这使得我们无法区分原发性甲状腺功能减退症和中枢性甲状腺功能减退症。尽管如此，其他研究表明，HCT后代偿性原发性甲状腺功能减退症是最常见的甲状腺功能减慢症类型(34；35；38；39).
最后，之前的CCSS研究表明，女性白血病幸存者和男性幸存者的女性伴侣与兄弟姐妹相比，怀孕率普遍降低(40；41). 在所有儿童癌症幸存者中，下丘脑/垂体（如CRT或TBI）和生殖器官（如TBI、SRT相关散射或任何睾丸放射治疗）的辐射剂量增加，随着烷基化化疗剂量的增加，生育能力明显下降(41；42). 对HCT存活者的大型研究通常以接受移植的患者作为成年人进行治疗，并报告极低的继发妊娠率（通常≤5%的患病率）(43——45). 在一项研究中，196名（6%）青春期前接受HCT的患者中有11名报告了随后的妊娠(45)，这与我们的结果一致。然而，据报道，即使在基于TBI的HCT清髓治疗方案之后，也有少数患者出现卵巢和睾丸功能恢复(45；46).
虽然我们的结果是自我（或代理）报告的，但自我报告的身高和体重通常得到了很好的验证，并与测量值密切相关(47)，也用于推导本研究中的一般人群成年人标准值(10). 一项对HCT幸存者的研究使用了与当前研究类似的问卷，结果表明，与病历相比，自我报告的甲状腺功能减退症的有效性非常好，敏感性、特异性和总体一致性均大于95%(48). 众所周知，自报妊娠的可靠性是可变的，因为来自普通人群的研究表明，实验室检测出的近四分之一的妊娠未被父母认可(49). 然而，我们不知道有证据表明，在我们感兴趣的接触群体中，这种意识会有所不同。
在解释我们的发现时应该考虑的其他因素包括过去20年放射治疗的变化。尽管与其他放射方式相比，TBI、CRT和SRT的传输方法变化较小，但与我们研究组经历的传统剂量相比，当代CRT/SRT对周围组织的散射可能更少，在我们的研究期间，使用强度降低或非清髓性TBI剂量的可能性要小得多(4). 最后，选择性HCT后暴露，如慢性移植物抗宿主病，可能会导致某些不良结果。然而，我们将TBI暴露队列限制在移植后5年以上的人群中，这使得大多数与移植相关的暴露在转归时出现的可能性降低。此外，我们不认为在接受CRT+TBI治疗的患者与仅接受TBI治疗者之间，此类暴露必然存在差异。
总之，我们对大量儿童急性白血病幸存者进行的研究能够量化和区分颅骨、脊柱和全身照射对特定内分泌结果的影响。尽管大多数急性白血病幸存者不再常规接受头颅或颅脊神经放射治疗，但他们仍然是许多高风险方案的重要组成部分。基于TBI的HCT方案仍然是儿童复发或高危急性白血病的常见一线选择。因此，这些结果可能有助于临床医生更好地就这些常见的迟发效应为患者和家属提供咨询。
致谢
本研究得到了白血病和淋巴瘤学会临床研究特别奖学金和美国国家癌症研究所K07 CA151775（E.Chow）和U24 CA55727（L.Robison）的部分资助，以及美国黎巴嫩叙利亚联合慈善机构（ALSAC）对圣裘德儿童研究医院的支持。作者感谢CCSS参与者继续参与这项资源研究(网址：www.ccss.stjude.org). 作者报告没有利益冲突。
工具书类
1Hudson MM，Neglia JP，Woods WG等。过去的经验教训：通过对儿童血液系统恶性肿瘤历史治疗方法的结果调查，改善儿童癌症幸存者护理的机会。小儿血癌。2011年doi:10.1002/pbc.23385。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者] 2Chemaitilly W，Sklar CA。儿童癌症长期存活者的内分泌并发症。内分泌相关癌。2010;17：R141–R159。[公共医学][谷歌学者] 三。Margolin JF、Steuber CP、Poplack DG。急性淋巴细胞白血病。收件人：Pizzo PA，Poplack DG，编辑。儿科肿瘤学原理与实践。5.费城：Lippincott Williams&Wilkins；2006年，第538-590页。[谷歌学者] 4Hill-Kayser CE、Plastaras JP、Tochner Z、Glatstein E.BM和SCT期间的TBI：回顾过去、讨论现在和考虑未来方向。骨髓移植。2011;46:475–484.[公共医学][谷歌学者] 6Robison LL、Mertens AC、Boice JD等。儿童癌症幸存者研究的研究设计和队列特征：一个多机构合作项目。医学儿科肿瘤学。2002;38:229–239.[公共医学][谷歌学者] 7Robison LL、Armstrong GT、Boice JD等。儿童癌症幸存者研究：国家癌症研究所支持的结果和干预研究资源。临床肿瘤学杂志。2009;27:2308–2318. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 8Stovall M、Weathers R、Kasper C等。治疗性和诊断性辐射照射的剂量重建：在流行病学研究中的应用。辐射Res。2006;166:141–157.[公共医学][谷歌学者] 11Armenian SH，Sun CL，Kawashima T，et al.接受HSCT治疗与常规治疗的儿童癌症幸存者的长期健康相关结果：来自骨髓移植幸存者研究（BMTSS）和儿童癌症幸存者研究（CCSS）的报告鲜血。2011;118:1413–1420. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 12Robison LL、Nesbit ME，Jr、Sather HN等。成功治疗急性淋巴细胞白血病的儿童身高：儿童癌症研究小组晚期效应研究委员会的报告。医学儿科肿瘤学。1985;13:14–21.[公共医学][谷歌学者] 13Sklar C、Mertens A、Walter A等。儿童急性淋巴细胞白血病治疗后的最终身高：无颅照射与1800和2400厘颅照射的比较。儿科杂志。1993;123：59–64。[公共医学][谷歌学者] 14Cohen A、Rovelli A、Bakker B等，《儿童期血液病骨髓移植患者的最终身高：晚期效应工作组的研究》。鲜血。1999;93:4109–4115.[公共医学][谷歌学者] 15Chow EJ、Friedman DL、Yasui Y等。儿童急性淋巴细胞白血病幸存者成人身高降低：来自儿童癌症幸存者研究的报告。儿科杂志。2007;150:370–375. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 16Dalton VK、Rue M、Silverman LB等。急性淋巴细胞白血病患儿的身高和体重：与中枢神经系统治疗的关系。临床肿瘤学杂志。2003;21:2953–2960.[公共医学][谷歌学者] 17米歇根州维埃拉，维亚纳市。急性淋巴细胞白血病患儿的纵向生长和生长缺陷的危险因素。小儿血癌。2007;48:86–92.[公共医学][谷歌学者] 18Giorgiani G、Bozzola M、Locatelli F等。白消安和全身照射对接受骨髓移植的青春期前儿童生长的作用以及重组人生长激素治疗的结果。鲜血。1995年；86:825–831.[公共医学][谷歌学者] 19Huma Z，Boulad F，Black P，等。急性白血病骨髓移植后儿童的生长情况。鲜血。1995年；86:819–824.[公共医学][谷歌学者] 20Sanders JE、Guthrie KA、Hoffmeister PA等。儿童期接受造血细胞移植患者的最终成人身高。鲜血。2005;105:1348–1354.[公共医学][谷歌学者] 21华纳JT、埃文斯WD、韦伯DK、格雷戈里JW。急性淋巴细胞白血病长期存活者的身体成分。医学儿科肿瘤学。2002;38:165–172.[公共医学][谷歌学者] 22Janiszewski PM、Oeffinger KC、Church TS等。儿童急性淋巴细胞白血病幸存者的腹部肥胖、肝脂肪和肌肉成分。临床内分泌代谢杂志。2007;92:3816–3821.[公共医学][谷歌学者] 23Garmey EG，Liu Q，Sklar CA，et al.儿童急性淋巴细胞白血病成年幸存者肥胖和体重指数的纵向变化：来自儿童癌症幸存者研究的报告。临床肿瘤学杂志。2008;26:4639–4645. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 24Chow EJ、Pihoker C、Hunt K等。急性淋巴细胞白血病治疗后儿童肥胖和高血压。癌症。2007;110：2313–2320。[公共医学][谷歌学者] 25Razzouk BI、Rose SR、Hongeng S等。儿童急性淋巴细胞白血病和淋巴瘤幸存者的肥胖。临床肿瘤学杂志。2007;25:1183–1189.[公共医学][谷歌学者] 26Withycombe JS、Post-White JE、Meza JL等，《ALL高危儿童的体重模式：儿童肿瘤小组（COG）1961年CCG的报告》。小儿血癌。2009;53:1249–1254. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 27Kohler JA、Moon RJ、Wright S等。未经头颅放射治疗的儿童急性淋巴细胞白血病女性幸存者的肥胖增加和脂肪细胞功能改变。Horm Res儿科。2011;75:433–440.[公共医学][谷歌学者] 28Nysom K、Holm K、Michaelsen KF等。儿童白血病或淋巴瘤异基因骨髓移植后的肥胖程度。骨髓移植。2001;27:817–820.[公共医学][谷歌学者] 29Chow EJ、Simmons JH、Roth CL等。全身照射治疗的急性淋巴细胞白血病患儿幸存者的心脏代谢特征增加。生物骨髓移植。2010;16:1674–1681. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 30Mostoufi-Moab S、Ginsberg JP、Bunin N等。儿童造血干细胞移植长期幸存者的身体成分异常。儿科杂志。2012;160:122–128. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 31Alberti KG、Eckel RH、Grundy SM等，《协调代谢综合征：国际糖尿病联合会流行病学和预防工作组的联合临时声明》；国家心脏、肺和血液研究所；美国心脏协会；世界心脏联合会；国际动脉粥样硬化学会；和国际肥胖研究协会。循环。2009;120:1640–1645.[公共医学][谷歌学者] 32Nieder ML、McDonald GB、Kida A等。美国国家癌症研究所-美国国家心肺血液研究所/儿童血液和骨髓移植联合会第一次关于儿童造血细胞移植后晚期影响的国际共识会议：长期器官损伤和功能障碍。生物骨髓移植。2011;17:1573–15784. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 33Chow EJ、Friedman DL、Stovall M等。急性淋巴细胞白血病幸存者甲状腺功能障碍和继发甲状腺癌的风险：来自儿童癌症幸存者研究的报告。小儿血癌。2009;53:432–437. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 34Sanders JE、Hoffmeister PA、Woolfrey AE等。儿童造血细胞移植后的甲状腺功能：30年的经验。鲜血。2009;113:306–308. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 35Boulad F、Bromley M、Black P等。超分割放射骨髓移植后甲状腺功能障碍。骨髓移植。1995年；15:71–76.[公共医学][谷歌学者] 36Bakker B、Oostdijk W、Bresters D等。婴儿期和儿童期造血干细胞移植基于白藜芦醇的预处理后的生长和内分泌功能紊乱。骨髓移植。2004;33:1049–1056.[公共医学][谷歌学者] 37Slatter MA、Gennery AR、Cheetham TD等。在不使用全身照射的条件下，原发性免疫缺陷骨髓移植后的甲状腺功能障碍。骨髓移植。2004;33:949–953.[公共医学][谷歌学者] 38Ishiguro H、Yasuda Y、Tomita Y等。儿童和青少年骨髓移植患者甲状腺功能的长期随访。临床内分泌代谢杂志。2004;89:5981–5986.[公共医学][谷歌学者] 39Berger C、Le-Gallo B、Donadieu J等。153例急性淋巴细胞白血病异基因骨髓移植长期幸存者的晚期甲状腺毒性。骨髓移植。2005;35:991–995.[公共医学][谷歌学者] 40Green DM、Whitton JA、Stovall M等，儿童癌症女性幸存者的妊娠结局：儿童癌症幸存者研究报告。美国妇产科学杂志。2002;187:1070–1080.[公共医学][谷歌学者] 41Green DM、Kawashima T、Stovall M等，《儿童癌症幸存者男性生育力研究报告》。临床肿瘤学杂志。2010;28:332–339. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 42Green DM、Kawashima T、Stovall M等，《女性儿童癌症幸存者的生育能力：儿童癌症幸存者研究报告》。临床肿瘤学杂志。2009;27:2677–2685. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 43Salooja N，Szydlo RM，Socie G等。外周血或骨髓移植后的妊娠结局：一项回顾性调查。柳叶刀。2001;358:271–276.[公共医学][谷歌学者] 44Carter A、Robison LL、Francisco L等。造血细胞移植后受孕率和妊娠结局：来自骨髓移植幸存者研究的报告。骨髓移植。2006;37:1023–1029.[公共医学][谷歌学者] 45Sanders JE、Hawley J、Levy W等。大剂量环磷酰胺加或不加大剂量丁砜或全身照射和骨髓移植后的妊娠。鲜血。1996;87:3045–3052.[公共医学][谷歌学者] 46Rovo A、Tichelli A、Passweg JR等。异基因造血干细胞移植后长期存活者的精子发生与年龄、移植后的时间间隔以及明显无慢性GvHD相关。鲜血。2006;108:1100–1105.[公共医学][谷歌学者] 47Willett WC，Dietz WH，Colditz GA。健康体重指南。N英格兰医学杂志。1999;341:427–434.[公共医学][谷歌学者] 48Louie AD、Robison LL、Bogue M等。骨髓移植幸存者自我报告并发症的验证。骨髓移植。2000;25:1191–1196.[公共医学][谷歌学者] 49Wilcox AJ、Weinberg CR、O'Connor JF等。早孕损失的发生率。N英格兰医学杂志。1988;319:189–194.[公共医学][谷歌学者] 
