乳腺癌患者的生育保护选择
为患者提供咨询
生育问题对于被诊断患有乳腺癌和其他恶性肿瘤的年轻女性来说，在她们的生育期内非常重要(2,三). 根据美国临床肿瘤学会（ASCO）癌症患者保留生育能力的指南(4)，肿瘤学家应准备在癌症治疗计划期间尽早与患者讨论化疗对生育能力的影响，或者将患者转介给生殖专家，讨论医源性卵巢衰竭的可能性和可能的生育能力保留方案。患者必须及时获得准确的信息，但不幸的是，只有三分之一的乳腺癌患者回忆起有关治疗对其未来生育能力影响的讨论(5).
乳腺癌的发病率随着年龄的增长而增加，因此推迟生育到晚年会导致更多的女性癌症患者对保留生育能力的选择表示兴趣。最成熟的生育保存方法是胚胎和卵母细胞冷冻保存。这些程序都需要卵巢刺激，通常需要从月经周期开始两周才能完成。通常，接受乳腺癌手术的女性与开始化疗的女性之间有4-6周的间隔，因此通常有足够的时间进行卵巢刺激。然而，在乳腺癌患者的生育保持方面，需要强调一些特殊问题，包括乳腺癌治疗对未来生育能力的影响，超生理雌激素水平对乳腺癌的潜在有害影响，为BRCA突变携带者提供咨询时遇到的特殊困难，这些携带者可能需要在以后的生活中进行卵巢切除术，以及前乳腺癌患者随后怀孕的潜在风险。
乳腺癌治疗对生育的影响
化疗药物的性腺毒性在很大程度上取决于患者的年龄、药物类型、周期数和累积剂量。化疗以药物和剂量依赖性的方式导致原始卵泡池耗竭。对女性性腺细胞毒性最强的化疗物质包括目前用于治疗乳腺癌的烷化剂，如环磷酰胺。尽管大多数化疗药物都以分裂细胞为靶点，但环磷酰胺并不是细胞周期特异性的，它可以破坏构成卵巢储备的静止原始卵泡。
包括环磷酰胺在内的治疗后闭经率各不相同。例如，在乳腺癌CMF方案中（环磷酰胺、美他曲酯、5-氟尿嘧啶），20–70%的40岁以下女性在治疗时经历闭经，但如果女性年龄较大，这一比例可能会高达100%(6).
最近引入的辅助化疗方案如AC（蒽环类和环磷酰胺）似乎有较低的闭经发生率。据认为，这与本方案达到的环磷酰胺累积剂量较低有关，尽管数据尚不确定。基于蒽环类药物的治疗方案也存在闭经发生率从0到96%的变化，这取决于患者年龄是否小于30岁或大于30岁(7). 在应用紫杉醇治疗早期乳腺癌的方案中，进一步将紫杉烷添加到蒽环类药物治疗方案（ACT）中，并没有显示使用紫杉醇时乳腺癌患者闭经风险进一步增加，但在包括多西紫杉醇、阿霉素和环磷酰胺（FAC）的方案中闭经的风险从33%增加到51%(8).
正如大多数研究所见，化疗后卵巢衰竭的风险明显取决于患者的年龄。较年轻的患者卵巢中的卵泡储备量比老年女性大，因此在化疗后更有可能保留一些卵巢功能。
总结了乳腺癌患者辅助治疗的临床益处以及这些治疗对未来生育能力的影响。
表1
目前乳腺癌辅助治疗的临床益处以及辅助治疗对生育能力的影响（35）。
| 乳腺癌的辅助治疗 | 临床效益 | 对生育率的影响 |
|---|
| 六个蒽环类联合化疗周期，即FEC（5-氟尿嘧啶、表阿霉素、环磷酰胺或FAC（5-氟脲嘧啶、阿霉素、环磷酰胺） | 死亡率降低38%。15年随访时生存率绝对改善5-15% | 剂量和周期数会增加闭经和不育的可能性 |
| 剂量密集化疗（每2周而不是每3周） | 似乎可以进一步降低死亡率 | 剂量和周期数会增加闭经和不育的可能性 |
| 添加紫杉烷类 | 似乎可以进一步降低死亡率 | 取决于药物类型 |
| 曲妥珠单抗辅助治疗 | HER2阳性妇女无复发生存率的提高 | 未知 |
| 他莫昔芬五年 | 与化疗或年龄无关的ER阳性妇女的年死亡率降低31%。绝对复发率降低11.8%，死亡率降低9.2% | 由于年龄相关性下降，怀孕延迟5年和生育率可能会降低 |
乳腺癌易感基因携带者
大多数遗传性乳腺癌归因于乳腺癌易感基因1和2（BRCA 1和BRCA 2）的常染色体显性种系突变，这组患者占乳腺癌女性患者的10%。据估计，在普通人群中，每1000名女性中就有一人携带BRCA突变，在某些种族群体中，如犹太-阿什肯纳齐血统的人群中，BRCA突变的发生率增加到2.5%。
BRCA 1基因突变的女性一生中患乳腺癌的风险为50-80%，患双侧乳腺癌的几率增加，而且在年轻时也会增加。BRCA 1基因突变携带者患卵巢癌的风险也高达40-60%，患者通常会接受预防性双侧乳腺切除术，以降低患对侧乳腺癌的风险，并在40岁左右进行预防性双侧输卵管卵巢切除术，以减少患卵巢癌风险，但在某些情况下也会降低患乳腺癌。BRCA2突变携带者表现出类似的特征，尽管患卵巢癌的风险较小，卵巢癌的发病年龄也比BRCA1携带者大。这些患者通常不进行子宫切除术，尽管仍有可能怀孕至足月，但一些患者可能更喜欢有妊娠携带者。
因此，对保留生育能力感兴趣的乳腺癌患者中BRCA基因突变的存在是一个复杂的问题。对大量BRCA突变携带者不孕治疗的调查显示，乳腺癌风险与接触生育药物之间没有关联，这是一个令人放心的信息(9). 另一方面，在最近一项对接受卵巢刺激以保持生育能力的乳腺癌患者的研究中，BRCA 1突变的存在与刺激反应显著降低和隐匿的原发性卵巢功能不全有关(10).
具有BRCA突变的乳腺癌患者接受生育保存可能会增加其后代的癌症风险。如果患者担心这种风险，冷冻胚胎解冻后的植入前基因诊断可能有助于选择适合移植的胚胎。
乳腺癌幸存者继发妊娠的潜在风险
乳腺癌后怀孕似乎不会增加复发风险或对产妇结局产生不利影响。此外，未发现化疗结束后受孕儿童先天畸形的风险增加。
怀孕可降低先前患有乳腺癌的女性的死亡风险(11). 然而，怀孕的乳腺癌幸存者可能是一个自我选择的群体，可能不能代表更多的女性，因为那些肿瘤复发风险高的女性可能选择不怀孕。乳腺癌确诊后怀孕的时机也是一个复杂的问题，但一般情况下，建议患者在确诊后至少推迟两年尝试怀孕，主要是因为在此期间复发的风险最大。对于处方他莫昔芬的患者，在5年治疗期结束后，通常认为妊娠是安全的。他莫昔芬具有与己烯雌酚类似的结构，怀孕期间，由于该药物在怀孕期间的潜在致畸作用，不鼓励使用他莫昔酚治疗。
虽然妊娠对大多数乳腺癌幸存者来说是安全的，但妊娠代孕可能适用于复发风险高的乳腺癌幸存者，或必须终身接受他莫昔芬或芳香化酶抑制剂治疗的患者。在BRCA 1或2基因突变的女性中，妊娠风险的确定性较差。输卵管卵巢切除术患者可能需要妊娠携带者，目的是减少内源性雌激素的产生，从而降低癌症复发的风险。
乳腺癌患者保留生育能力的选择
对于有伴侣或希望使用精子的女性，体外受精后胚胎冷冻保存被认为是一种既定的生育保存方法。它在世界范围内被常规用于不育治疗后的剩余胚胎，并且已经使用了20多年。解冻后完好胚胎移植后的活产率与新鲜胚胎具有相同的植入潜力，可导致59%的妊娠率和26%的活产率(12). 对于没有伴侣的单身癌症患者和那些不希望使用精子捐赠者的患者，冷冻成熟或不成熟的卵母细胞是唯一的选择，尽管仍处于实验阶段(13).
要获得成熟卵母细胞，必须进行卵巢刺激。因此，可能需要延迟2-6周。近年来，利用玻璃化技术对成熟卵母细胞进行冷冻保存以避免冰晶形成已成为一种非常有效的卵母细胞保存方法，解冻后受精成功率和妊娠率已显著提高，接近当前新鲜卵母细胞体外受精的成功率(14). 卵母细胞冷冻保存的临床效果取决于许多因素，包括回收卵母细胞的原始质量、冷冻方案和卵母细胞处理的各个阶段。
当没有足够的时间或患者不想接受卵巢刺激治疗时，替代方法包括在没有卵巢刺激的情况下取出卵母细胞和冷冻保存卵巢皮层。回收的未成熟卵母细胞可以在未成熟阶段或之后冷冻保存在体外成熟(13). 由于世界上只有少数几个生育中心使用这种技术提供治疗，因此这种选择是有限的。。未成熟卵母细胞的冷冻保存仍处于实验阶段，需要优化，但这种方法已经产生了活产(15). 令人鼓舞的是，已经证明，未成熟卵母细胞比成熟卵母公司更能在冷冻保存中存活；解冻后的卵母细胞可以在体外成功成熟并受精。
卵巢组织冷冻保存用于未来移植是一种新的有希望的保育方法，本期另一章将对此进行讨论。对于乳腺癌患者来说，在疾病的早期阶段，卵巢转移的风险极不可能发生，目前认为该手术对乳腺癌患者是安全的(16,17). 在最近的两份报告中，对接受卵巢组织冷冻保存的乳腺癌患者新鲜或冻融皮层组织的组织学评估没有发现任何转移(18,19)
乳腺癌患者卵母细胞或胚胎冷冻保存的刺激方案
流行病学和实验数据表明，雌激素在乳腺肿瘤的发生和促进中起着重要作用。在体外受精（IVF）的常规促排卵过程中，循环雌二醇水平升高。雌二醇的增加与卵泡的数量成正比，因此，为乳腺癌患者保留生育能力，引入了替代性且可能更安全的方案，包括自然周期IVF，三苯氧胺单独或联合促性腺激素的刺激方案以及芳香化酶抑制剂的刺激方案，以减少雌激素的产生。自然周期IVF每个周期不会产生一个以上的卵母细胞或胚胎，并且周期取消率很高。因此，当化疗迫在眉睫，患者可能没有机会进行第二轮IVF治疗时，该周期可能会无效。
他莫昔芬
三苯氧胺是一种与氯米芬有关的非甾体三苯乙烯化合物。20世纪70年代初，三苯氧胺最初被证明在无排卵患者的卵巢刺激中与克罗米芬同样有效。然而，后来又被确定为选择性雌激素受体调节剂（SERM）因为它对乳腺组织具有明显的抗雌激素作用，通过雌激素在其受体部位的竞争性拮抗作用抑制乳腺肿瘤的生长。三苯氧胺用于治疗和预防雌激素受体阳性乳腺癌已有近三十年的历史，被公认为乳腺癌激素治疗的一线药物(20).
三苯氧胺可单独用于诱导排卵，从月经周期第2–3天或第5天开始，剂量为20–60毫克/天，或与低剂量促性腺激素联合使用，类似于克罗米芬单独使用或与促性腺素联合用于体外受精。研究表明，与自然周期IVF相比，使用三苯氧胺对癌症患者进行卵巢刺激以保持生育能力可以增加成熟卵母细胞和胚胎产量（分别为1.6 vs 0.7 P=0.03和1.6 vs 0.6 P=0.02），并减少周期取消(21).
三苯氧胺和促性腺激素联合用于IVF的方案显示，进一步增加了用于冷冻保存的卵母细胞和胚胎数量（分别为5.1对1.5 P=0.001和3.8对1.3 P=0.001(22).
三苯氧胺的研究表明，短期用于诱导排卵不会对卵母细胞和胚胎发育产生不利影响(23). 尽管服用hCG当天用三苯氧胺刺激卵巢的雌二醇峰值可能显著高于自然周期IVF的女性，但雌激素对乳腺组织的影响在受体部位被阻断。
芳香化酶抑制剂
芳香化酶抑制剂用于绝经后妇女乳腺癌的治疗已有30多年的历史。芳香化酶是CYP 19基因的产物，是一种细胞色素P450酶复合体，可催化雄烯二酮和睾酮转化为各自的雌激素产物雌酮和雌二醇。CYP19在卵巢卵泡颗粒细胞中高度表达，其表达依赖于周期性促性腺激素刺激。芳香化酶不仅存在于卵巢和许多其他性腺外组织（包括脂肪组织和乳房）中，还将雄激素芳构化为雌激素。
20世纪90年代开发的第三代芳香化酶抑制剂阿那曲唑和来曲唑是治疗受体阳性转移性乳腺癌女性乳腺癌的首选药物。它们的使用也被引入作为诱导排卵的新治疗选择。通过竞争性地结合酶复合物的活性位点，它们具有强大的效力和高度的选择性。来曲唑在0.1-5毫克/天的剂量下显著抑制血浆雌二醇、雌酮和硫酸雌酮水平。
芳香化酶系统的抑制通过从雌激素负反馈中释放催眠-垂体轴来增加促性腺激素的生成。
在多囊卵巢综合征的克罗米芬耐药患者中，已描述了使用芳香化酶抑制剂诱导排卵(24). 芳香化酶抑制剂的使用寿命相对较短，约为40小时，因此对垂体的影响不是持久的，并且在停止给药时不会发生垂体的下调。因此，芳香化酶抑制剂可以避免克罗米芬对子宫内膜生长和宫颈分泌物的不良影响。现有数据表明，与克罗米芬相比，芳香化酶抑制剂刺激的无排卵女性的妊娠和分娩率明显更高(25).
来曲唑单独用于卵巢刺激与雌激素水平低于自然周期相关(26). 然而，关于使用阿那曲唑刺激无排卵女性卵巢的数据更为有限，到目前为止的研究不支持其与克罗米芬相比的使用(25).
来曲唑和促性腺激素联合刺激方案
来曲唑和促性腺激素联合刺激方案产生了与标准IVF相当的结果，同时降低了促性腺素需求，这似乎具有成本效益。来曲唑和促性腺激素联合方案也显示雌二醇峰值水平显著低于标准IVF（278.9 vs 483.4 pg/ml，P=<0.001），这可能更适合乳腺癌患者(27).
来曲唑联合促性腺激素对胚胎和卵母细胞冷冻保存的刺激方案（来曲唑补充控制性卵巢刺激治疗研究，COST-LESS）(22)短期随访后未显示对乳腺癌复发有任何不利影响(28). 阿那曲唑和促性腺激素联合方案在获得的卵母细胞和胚胎数量方面与COST-LESS的结果相当，但雌二醇峰值水平显著高于COST-LES（1325.89 vs 427.78 pg/ml）(29). 因此，对于接受胚胎和卵母细胞冷冻保存生育能力保存的乳腺癌患者，我们目前更倾向于采用COST-LESS方案。
说明了COST-LESS协议。来曲唑在月经周期的第二天或第三天开始口服，剂量为5毫克/天。两天来曲唑给药后，根据患者的年龄和第2天或第3天的胃窦卵泡计数，每天添加150–300 IU的重组FSH或hMG。当雌二醇水平超过250 pg/ml（918 pmol/L）或卵泡直径达到14 mm时，添加GnRH拮抗剂，以防止黄体生成素过早升高。在取卵前，每隔1至2天对患者进行超声波监测和E2、FSH和LH测量。为了获得较高的卵母细胞成熟率，当至少两个前导卵泡直径达到20毫米时，卵母细胞就会成熟(27)触发36小时后进行卵母细胞提取。在最初的方案中，我们使用人类绒毛膜促性腺激素（hCG）来触发卵母细胞的最终成熟。然而，与内源性黄体生成素（LH）相比，hCG的半衰期更长，甚至在取卵后也可能进一步增加雌二醇的产生。我们最近改进了COST-LESS方案，使用GnRH类似物（GnRHa）触发卵子成熟，这导致取回当天雌二醇水平显著降低，随后几天雌二醇水平下降更快(30). 在该研究中，GnRHa触发还与卵巢过度刺激综合征的低发生率相关，表明GnRHa-触发后对雌激素产生有抑制作用(30).
COST-LESS方案（添加来曲唑的控制性卵巢刺激）和GnRHa触发降低乳腺癌患者雌激素暴露来曲唑从2号开始第二次周期的第天，并在触发日期停止。促性腺激素在4第个周期的第天。当前导卵泡大小达到14mm或雌二醇水平达到≥250pg/ml（918pmol/L）时，给予GnRH拮抗剂。当至少两个卵泡直径达到20mm时，用GnRH类似物（GnRHa）诱导触发。取卵后重新启动来曲唑，直到雌二醇水平降至50 pg/ml（183 pmol/L）以下。
来曲唑在取卵后重新启动，以防止雌二醇水平反弹增加(). 在取卵后三天重复监测雌二醇水平，如果雌二醇水平高于250 pg/ml，则继续使用来曲唑，直到雌二醇水平降至50 pg/ml（183.5 pmol/L）以下，然后停止使用。
乳腺癌患者的COST-LESS方案与IVF高剂量促性腺激素治疗相比，其促性腺素需求和治疗费用减少了44%，在卵母细胞和胚胎产量以及受精率方面，其生育结果类似(27). 然而，用于IVF治疗的卵母细胞中，预计有高达12-20%的卵母母细胞尚未成熟。为了进一步提高乳腺癌患者用于保存生育能力的成熟卵母细胞和胚胎的产量，我们最近引入了体外成熟（IVM）作为一种补充策略，即在刺激周期中使用芳香化酶抑制剂和促性腺激素联合回收未成熟卵母公司(31).
对79名乳腺癌患者（平均年龄36±3.8岁）进行了COST-LESS方案保留生育能力的随访，与平均随访2年后未进行生育能力保留的对照组相比，没有显示出增加复发的危险比(28). 尽管保留生育能力的患者手术和化疗之间的时间间隔明显更长（45天vs.33天，P=0.01），乳腺癌化疗前卵巢刺激的一个问题是延迟开始治疗，接受COST-LESS卵巢刺激的乳腺癌患者与对照组在复发率和无复发生存率方面没有差异(28). 此外，来自大型研究的数据表明，如果在手术后12周内开始化疗，对生存率或复发没有影响(32,33).
尽管COST-LESS方案中的雌二醇峰值水平保持在接近自然循环水平（405.9 pg/ml±256.6或1486.7±942.1 pmol/L）(28)对于使用COST-LESS、三苯氧胺和其他刺激方案保留生育能力的乳腺癌患者，仍需要更长的随访时间。
芳香化酶抑制剂在怀孕期间禁用。然而，数据表明来曲唑的生育治疗是安全的，而且在受孕前使用来曲唑似乎不会增加胎儿的风险。在对加拿大五个中心的数据进行的回顾性分析中，在使用克罗米芬（4.8%）或来曲唑（2.4%）进行生育治疗后出生的儿童中，先天畸形和染色体异常的总体发病率相似。事实上，用克罗米芬进行生育治疗后，主要畸形的发生率显著高于来曲唑（分别为3%和1.2%）(34).
值得注意的是，当芳香化酶抑制剂用于保存生育能力和体外受精时，胚胎永远不会接触到该药物，因为它们不会在该治疗周期内转移。
