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神经元。作者手稿；PMC 2013年7月12日提供。
以最终编辑形式发布为：
神经元。2012年7月12日；75(1): 26–39.
数字对象标识：2016年10月10日/j.euron.2012.06.018
预防性维修识别码：PMC3404137型
NIHMSID公司：美国国家卫生研究院392286
PMID：22794258

年龄相关性黄斑变性的机制

贾亚克里什纳·安巴蒂1,2,*和本杰明·福勒1,2
作者信息 版权和许可信息 PMC免责声明

摘要

老年性黄斑变性（AMD）是一种进展性疾病，高达90%的患者无法治愈，是全球老年人失明的主要原因。AMD的两种类型，湿型和干型，分别根据是否存在破坏性侵入视网膜的血管进行分类。对湿性AMD的分子机制的详细了解导致了几种FDA批准的强效疗法。相比之下，目前还没有任何批准的治疗干型AMD的方法。在这篇综述中，我们深入了解了介导每种疾病的关键效应器途径。免疫系统和血管系统对湿性AMD的相互作用，以及寻找基因变体以解释AMD发病机制的兴趣日益高涨，这些都放在最新的临床和实验数据的背景下。介绍了干型AMD发病机制的新兴模型，重点关注DICER1缺陷和视网膜碎片的毒性积聚。AMD发病机理的大多数方面反复出现的一个主题是经典免疫抑制剂眼窝中的免疫调节缺陷。有趣的是，AMD研究的最新进展突出了与其他常见神经退行性变共同的分子疾病途径。最后，讨论了干预AMD发病机制的治疗潜力。

一、引言

在美国和其他工业化国家，老年性黄斑变性（AMD）是致盲的主要原因。估计有1000万美国人患有AMD(Friedman等人，2004年)其范围可与1200万癌症患者相媲美(Hayat等人，2007年)或500万阿尔茨海默病患者(Brookmeyer等人，2007年). AMD的发病率随着年龄的增长而稳步上升，在40岁时影响2%的人口，到80岁时影响四分之一的人口(Friedman等人，2004年). 由于尚未完全理解的原因，AMD在浅色素和女性人群中更常见(Friedman等人，2004年). AMD的治疗在很大程度上是一个未满足的需求：除了少数患有终末期疾病的患者外，没有FDA批准的治疗方法。

AMD有两种类型，“干型”和“湿型”。干型AMD是一种慢性疾病，通常会导致一定程度的视力损害，有时会发展为严重失明。相比之下，湿性AMD仅影响10-15%的AMD患者，发病突然，如果不治疗，会迅速发展为失明(Guyer等人，1986年;Wong等人，2008年). 由于AMD患者通常首先发展为干性AMD，湿性AMD发生在干性AMD的背景下；因此，干性AMD可以被视为湿性AMD的风险因素，甚至是前兆状态。

在无症状AMD的早期阶段，称为核糖核酸酶的不溶性细胞外聚集体在视网膜中积聚（见图1(Bird，2010年)). 干燥性AMD的晚期，也称为地理萎缩（GA），其特征是视网膜色素上皮（RPE）细胞和上覆的光敏视网膜感光细胞的散在或汇合退化区域，依赖RPE提供营养支持。AMD的另一种晚期形式，即湿型，以脉络膜新生血管（CNV）为典型，其中新生的未成熟血管从下伏脉络膜向视网膜外侧生长。这些未成熟的血管在视网膜下方或内部漏出液体。

根据CNV的存在或不存在，将疾病的“湿”和“干”形式的病理学分为两类是很方便的。然而，随着对AMD发病机制的理解的提高，新的证据表明，这些看似不同的临床条件的潜在机制存在着显著的重叠。尽管这两种形式的AMD在病理生理学上有明显的重叠，但在临床上确实有所不同：即，有效治疗湿性AMD通常不会改善干性AMD成分。显然，进一步澄清导致湿式和干式病理学的重叠和独特过程，对于AMD预防和治疗的未来进展至关重要。

二、。视网膜

健康方面

对于健康视网膜与AMD受损视网膜的结构特征的综述，读者可以参考其他优秀的综述(Bird，2010年;Rattner和Nathans，2006年). 健康眼底的特征如所示图1A相对于周围视网膜，黄斑区感光细胞密度较高。因此，黄斑部服务于中心视力和敏锐度，从而能够分辨边缘或边界等精细细节。视网膜由多个细胞层组成，形成相互依赖的解剖和代谢网络。视网膜的其他显著特征包括：选择性渗透性血-视网膜屏障(Cunha-Vaz，2004年)，人体内任何器官的最大单位重量耗氧量(沃堡，1928年)和免疫特权(斯特雷林，2003年).

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眼底照片在健康和AMD

AMD公司

地理萎缩

具有GA的代表性眼睛如所示图1BAMD主要影响视网膜的黄斑区，周围视网膜相对较少。AMD是由鼓膜的汇合区域定义的，这些区域是RPE细胞内外的多组分异质聚集物(Klein等人，2008年;Zweifel等人，2010年). 德鲁森的出现和“成长”在几年或几十年中缓慢发生。RPE细胞死亡和突触功能障碍伴随着潜在的水肿(Johnson等人，2005年)虽然尚未完全了解水肿和视网膜变性（可能是相互作用的）的因果关系。

脉络膜新生血管

CNV的代表性眼睛如所示图1CCNV也主要影响黄斑。如果不及时治疗，可能会在几个月内导致严重失明并留下疤痕。CNV的评估通常使用荧光素血管造影或光学相干断层扫描来测量未成熟脉络膜血管的血液或血浆蛋白泄漏的特征性病变。

三、 AMD发病机制简介

本综述主要关注AMD的机制基础。在深入研究疾病的分子细节之前，我们将简要介绍基于机制的治疗AMD的成功经验。

从AMD发病机制到批准的治疗

了解疾病的分子基础有助于将这些知识转化为临床应用。基于机制的治疗的一个典型例子是抗血管生成治疗湿性AMD。1989年费拉拉克隆血管内皮生长因子-A（VEGF-A）(Leung等人，1989年)结合Folkman和其他肿瘤学研究人员的开创性工作所获得的知识(福克曼，1995)揭示了VEGF在血管生物学中的中心地位。这些开创性的贡献使费拉拉得以等。开发首个抗VEGF-A治疗药物，单克隆抗体Avastin（贝伐单抗；基因泰克），于2004年获得FDA癌症治疗批准。随后验证了VEGF-A在眼部新生血管形成中的重要性(Adamis等人，1994年;Aiello等人，1994年). 结合对AMD患者手术获得的CNV标本中VEGF-A的鉴定((Frank等人，1996年;Kvanta等人，1996年;Lopez等人，1996年)之后，抗VEGF-A药物治疗新生血管性AMD的开发迅速跟进。

2004年出现了FDA批准的CNV治疗方法（Macugen；聚乙二醇钠；Eyetech/Pfizer）(Gragoudas等人，2004年)和2006年（Lucentis、ranibizumab、Genentech）(Brown等人，2006年;罗森菲尔德等人，2006年). 虽然非标签贝伐单抗未经美国食品和药物管理局批准用于新生血管性AMD，但它在临床护理中与雷尼单抗具有同等地位，因为它具有类似的疗效，但成本却大大降低(Martin等人，2012年). 最近的一次是在2011年，Eylea（VEGF TRAP Eye；阿非利西普；Regeneron）(Economides等人，2003年)获得美国食品和药物管理局（FDA）对CNV治疗的批准。

如今，抗VEGF-A治疗CNV可显著改善或稳定绝大多数患者的视力(Martin等人，2011年). 这种非凡的临床成功为其他眼科疾病的治疗奠定了基础(例如糖尿病性黄斑水肿、视网膜静脉阻塞、虹膜或角膜新生血管、葡萄膜炎）(Ciulla和Rosenfeld，2009年)和眼外疾病(例如肿瘤、心脏病、神经变性）(Carmeliet，2005年)具有共同的VEGF-a依赖性血管生成途径。虽然对湿性AMD的抗血管生成治疗使许多患者受益，并标志着基于机制的转化医学的成功，但目前还没有批准对更常见的干型AMD进行治疗，并且在确定该疾病亚型的分子靶点方面的进展仍然受到限制。

RPE：AMD发病机制的核心

然而，某些疾病（如癌症）的逐步发展相对明确(Hanahan和Weinberg，2011年)，AMD中还没有发现这种疾病进展的标志。尽管如此，文献中仍有大量与疾病相关的各种原因。由于缺乏一种全面的系统方法，人们可以在众多的途径和排列中导航，通过这些途径和排列，越来越多的机制有助于AMD病理学。事实上，这种方法在以前的审查中得到了强调(Ambati等人，2003年a;Bird，2010年;Patel和Chan，2008年;Rattner和Nathans，2006年;扎宾，2004年). 相反，由于多种病因可能导致AMD表型，我们提出了三种疾病机制模型，强调关键的非冗余效应途径。

在这些模型中，RPE是AMD发病机制的支点。一般来说，尽管存在诱导间异质性，但RPE功能障碍和萎缩先于AMD（GA或CNV）的后期。RPE整合了许多刺激来定义自身的健康，同时也接收和广播视网膜微环境的信号。RPE调节AMD发病机制不同途径的能力可以从人类AMD供体眼的RNA转录组分析中获得(Booij等人，2010年;Newman等人，2012年)和在体外RPE细胞(Strunnikova等人，2010年). 重要的是，人类AMD样本在RPE转录表达中显示出显著的诱导间变异，这支持了异质性应激反应是AMD分类表型的基础这一概念。全基因组应激反应转录组和蛋白质组分析已开始编目特定AMD相关应激的影响(Kurji等人，2010年)和视网膜分子组成的年龄相关变化(Cai和Del Priore，2006年;Glenn等人，2011年)全基因组RPE基因表达。如果将这些类型的实验方法应用于多种AMD相关应激，这些研究的综合结果可以揭示常见的保护性和有害的RPE基因反应，也将有助于阐明疾病的关键分子驱动因素。随后，在应激功能分析和AMD动物模型中对关键通路的操作可以创造新的治疗策略途径，并增加从特定通路或基因组的重点研究中获得的现有知识。

AMD病理学中一个重要的交流途径和反复出现的主题是RPE与免疫和血管系统的串扰。这个“免疫血管轴”驱动CNV；然而，该网络是否调节RPE细胞的活性尚不清楚。尽管视网膜色素上皮细胞的活力对视网膜健康至关重要，但其他组织的扰动，例如脉络膜、布鲁赫膜和光感受器，也是视网膜微环境的重要负担。然而，AMD发病机制中的关键事件是RPE功能障碍和退行性变，这是无法逆转的。

四、 新生血管性AMD的分子机制：RPE应激和免疫血管轴

AMD分子发病机制的三个范例中，我们的第一个是CNV的综合观点，这得到了人类和动物模型中大量成功治疗努力的支持。图2详细介绍了CNV发病的分子机制。正如将要讨论的，RPE对异质性应激源的反应是CNV的一个完整过程。CNV也可能存在RPE非依赖性机制，尽管这些途径与RPE免疫血管信号在CNV中的中心性并不矛盾。

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湿性AMD的免疫血管轴

RPE血管反应

阻断VEGF-A（一种有效的促血管生成信使）是治疗新生血管性AMD的基础。RPE产生和分泌VEGF-A的两条主要途径是对补体的反应(Nozaki、Raisler等人，2006年; Rohrer、Coughlin等人，2011年）(图2,​,1)1)和氧化应激(Pons和Marin-Castano，2011年) (图2，2). 简单地说，氧化应激是细胞大分子的氧化，补体系统是由大约30个蛋白质组成的一组蛋白质，是微生物先天免疫反应的重要组成部分(Bradley等人，2011年). 如果不加以调节，补体蛋白的激活会直接损害宿主组织，并将免疫细胞招募到活性补体激活的附近。据推测，对补体的保护是通过多种补体调节分子实现的，这些分子在视网膜中表达并定位于视网膜(安德森等人，2010年).

这些主要应激可能独立地作用于诱导血管生成，但它们也会协同作用。例如，氧化应激增强补体诱导的VEGF-A RPE分泌(瑟曼等人，2009年). 除VEGF外，其他直接产生血管的分子(即作用于内皮细胞，图2)也由RPE分泌以响应激活的补体(Fukuoka等人，2003年)和氧化应激(希金斯等人，2003年). 在人类和实验性CNV标本中已经鉴定出许多这种RPE精心制作的细胞因子(Amin等人，1994年;布托等人，2006年;Grossniklaus等人，2002年;Lopez等人，1996年). 人体组织分析是从实验疾病模型中获得的信息的重要对应物，但必须注意的是，这些人体数据在一定程度上受到小样本量的限制，并且还受到死后组织分离技术和后勤挑战带来的部分变异性的影响。

尽管如此，RPE不一定是促血管生成因子的唯一来源，这些因子可能来自各种免疫细胞或其他细胞类型(图2). 重要的是，本模型的重点是显示CNV可以增强的多个冗余路径。我们强调RPE是CNV的核心参与者，以证明两个关键的机制点：1）多个不同的应力会聚产生共同（促血管生成）效应的可能性(图2); 和2）RPE产生的可驱动血管生成的反应分子的多样性。虽然VEGF-A的阻断已成为CNV治疗的主导，但可以合理地预期，未来的努力将导致CNV治疗，从而阻断其他血管生成素-分泌分子(Noel等人，2007年).

RPE免疫反应

视网膜色素上皮对异质性应激的反应促进了前炎症性视网膜环境，似乎是CNV发展和进展的关键调节剂。补体系统的RPE调节在这里也起着重要作用：除了诱导促血管生成VEGF的RPE分泌外，活性补体因子C3a和C5a是有效的趋化剂，并向脉络膜募集白细胞(Nozaki等人，2006年) (图2). 此外，光氧化产物对RPE的氧化应激激活补体(Zhou等人，2006年)氧化损伤诱导的自身免疫反应导致视网膜补体沉积(霍利菲尔德等人，2008年). 因此，正如RPE分泌不同的血管生成直接效应物以应对异质性应激源一样，RPE可以通过多种途径调节视网膜免疫景观，进而调节AMD中的新生血管。

特别是，在CNV中，巨噬细胞是血管修饰免疫细胞之王，在疾病中被吸引到视网膜；视网膜巨噬细胞数量增加是CNV的特征(Cherepanoff等人，2010年;Grossniklaus等人，2000年;Skeie和Mullins，2009年) (图2). 然而，巨噬细胞是否对CNV的发展或进展至关重要尚不清楚，它们在CNV中的增加可能代表疾病的加重，也可能代表代偿性血管阻尼反应。在激光诱导的小鼠疾病模型中，抑制单核细胞向视网膜的迁移可以降低CNV，从而支持其促血管生成特性(Espinosa-Heidmann等人，2003年;樱井等人，2003年). 相反，在非损伤性AMD小鼠模型中，CCR2或其同源配体（CCL2）基因缺陷的小鼠（因此具有巨噬细胞动员缺陷）发展为脉络膜新生血管(Ambati等人，2003b)表明巨噬细胞在某种程度上也能保护CNV(Ambati等人，2003b;Molday等人，2000年). 读者对巨噬细胞在CNV中的作用进行了极好的综述(Skeie和Mullins，2009年). 根据现有证据，巨噬细胞在CNV中最可能的作用是由局部巨噬细胞极化因子决定的(Kelly等人，2007年;Patel等人，2008年). 事实上，肿瘤生物学研究揭示了巨噬细胞血管修饰活性的复杂局部调控。鉴于目前对CNV免疫调节干预的兴趣(Wang等人，2011年b)，控制CNV巨噬细胞活性的特定微环境影响仍是一个需要研究的领域。

免疫对CNV的潜在贡献引发了关于疾病机制的几个突出问题。首先，如果某些促血管生成因子也具有促炎症作用，那么抗血管生成治疗是否通过减少直接血管和间接免疫效应而达到临床效果？在许多控制巨噬细胞趋化性的因素中，VEGF-A在促血管生成巨噬细胞的募集中有明确的作用(Cursiefen等人，2004年). 因此，有理由期望抗VEGF治疗可以减少CNV视网膜的巨噬细胞浸润。

相反，贝伐单抗治疗CNV显著增加了人类新生血管膜内视网膜巨噬细胞的数量(Tatar等人，2008年). 随后的研究表明，阻断VEGF-A可增加白细胞-内皮细胞粘附，这可以解释抗VEGF-A-治疗后视网膜巨噬细胞增加的原因(Walshe等人，2009年). 此外，抗血管内皮生长因子-A治疗后血管内皮生长激素-A水平的代偿性升高(Willett等人，2005年)可能促进炎症细胞的募集。这些发现提出了以下问题，其答案具有重要的治疗意义：抗VEGF-A治疗后积聚的促血管生成和抗血管生成巨噬细胞的比例是多少？如果抗VEGF治疗后促血管生成巨噬细胞的比例或相对活性增加，这一发现可以解释多种抗VEGF-A治疗引起的快速反应（脱敏）(Forooghian等人，2009年). 在这种情况下，选择性抑制促血管生成巨噬细胞将成为抗血管内皮生长因子治疗的一个吸引人的辅助手段。这与目前在AMD中广泛使用的免疫抑制剂形成对比，AMD不针对特定免疫细胞或亚型。

小胶质细胞是另一种可能调节人类CNV发病机制的免疫细胞类型。这些常驻的视网膜巨噬细胞聚集在视网膜下间隙CX3CR1系列-光诱导衰老小鼠视网膜变性模型；这些小鼠中小胶质细胞的积聚似乎加剧了激光诱导的CNV(Combadiere等人，2007年). 这个CX3CR1系列−/−,CCL2级−/−,中央控制室2−/−AMD小鼠模型主要表现为小胶质细胞和巨噬细胞功能缺陷（综述：(Raoul等人，2010年)). 与这些趋化因子受体中任何一种缺失的小鼠模型相比，CX3CR1和CCR2基因均缺失的双基因敲除小鼠产生了与干型AMD相似的更具渗透性的早期自发视网膜病变表型；此外，15%的小鼠自发形成脉络膜新生血管(Tuo等人，2007年). 然而，虽然巨噬细胞在人CNV膜中积聚，但尚不清楚小胶质细胞是否也会积聚。迄今为止，在AMD小胶质细胞的最大组织病理学特征中，观察到小胶质细胞处于AMD病理的不同阶段，与未患病的视网膜相比，AMD的小胶质细胞形态发生了变化，但数量没有变化(Penfold等人，1997年). 这种改变的小胶质细胞形态的确切功能分支仍有待阐明。最近有人声称，在CX3CR1系列−/−小鼠可归因于这些小鼠是在C57BL/6N背景下产生的，其中包含第8版视网膜变性的突变Crb1号机组基因(Mattapallil等人，2012年). 然而CCL2级−/−和中央控制室2−/−小鼠是在C57BL/6J背景下产生的，该背景不包含第8版基因突变，并在数月后发现视网膜病变rd8型老鼠(Ambati等人，2003b). 因此CCL2级−/−和中央控制室2−/−小鼠可归因于小胶质细胞/巨噬细胞，并指出这些髓源性细胞在维持视网膜内环境稳定方面发挥着重要作用。

除了巨噬细胞和小胶质细胞外，免疫细胞也可以修饰CNV(图2). 实验性CNV的细胞浸润是由循环细胞和常驻细胞、免疫细胞和非免疫细胞组成的混杂带。有趣的是，三分之一的浸润细胞没有分类(Espinosa-Heidmann等人，2005年); 未来的工作可以对人类CNV标本中细胞浸润的成分进行全面评估。事实上，其他髓源性免疫细胞也越来越多地参与其他系统的血管修饰。例如，抗VEGF-A治疗后，肿瘤中的中性粒细胞和其他非巨噬细胞免疫细胞增加(费拉拉，2010年). 事实上，中性粒细胞在实验动物模型中有助于CNV的发病(Sun和Nathans，1997年;Zhou等人，2005年); 了解人类CNV标本中是否存在中性粒细胞或抗VEGF治疗后的视网膜免疫浸润将是一件有趣的事情。正如巨噬细胞的情况一样，越来越清楚的是，其他免疫细胞的亚群对血管系统的影响可能会有显著不同(Sica等人，2008年). 因此，要全面了解CNV的免疫病理学，就需要评估健康、疾病和治疗干预中所有潜在的血管修饰免疫细胞及其亚群。

展望未来，免疫抑制在降低CNV中的机制需要广泛的阐明。众所周知，类固醇通过RPE减少促血管生成细胞因子的净分泌(Tong等人，2006年)免疫抑制剂对免疫细胞活性的影响(Ehrchen等人，2007年)在CNV中仍然未定义。因此，靶向免疫抑制或特定免疫细胞的调节是一种研究途径，可以在CNV治疗方面取得有价值的进展。

第五节：建立干AMD模型

与湿性AMD相比，治疗干性AMD的临床成功率仍不高。干型AMD的分子特征是在RPE细胞内或RPE-BrM界面上有毒性积聚(图3). 因此，干性AMD可能被认为是一种潜在的代谢性存储病。减少这些挥之不去的负担的两种方法是：1）防止其形成；或2）成型后拆除。尽管作为一种治疗策略，清除毒性蓄积物的尝试基本上尚未探索，但预防RPE损伤的尝试并未成功。为了寻找AMD治疗的“圣杯”，我们将讨论两个新兴的概念框架，这两个框架提供了新的研究途径，并承诺帮助填补干型AMD治疗领域的空白。

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干燥AMD中的毒性累积

“受损货物”模型

简单地说，当一个特定的细胞或一组细胞死亡时，就会发生AMD和其他神经退行性疾病。虽然每种疾病中的受损细胞往往不同，但它们的病理学有几个共同的主题。首先，一些人已经认识到，老年常见的神经退行性疾病，如阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）、肌萎缩侧索硬化症（ALS）和亨廷顿病（HD），在线粒体缺陷的积累方面是相似的(Lin和Beal，2006年). 我们建议将AMD添加到此列表中。AMD眼RPE中观察到的线粒体缺陷包括DNA突变、结构完整性受损和线粒体功能缺陷(图3). 线粒体受损的后果可能是可怕的：尤其是能量生产减少以及促凋亡和抗凋亡信号的失衡导致细胞死亡(Lin和Beal，2006年). 线粒体损伤也会导致活性氧生成增加，这反过来可能会使其他关键细胞成分失去光泽。

除了线粒体缺陷外，AMD和其他常见的神经退行性疾病中还积累了其他毒素。例如，过量的“脂褐素”（一种随着年龄增长在视网膜色素上皮内积聚的不可降解碎片）与AMD有关(Schmitz-Valckenberg等人，2009年). 在光照下，脂褐素形成ROS，对RPE细胞有毒(Winkler等人，1999年). 其他神经病变中出现的类似脂褐素样物质包括阿尔茨海默病中的β-淀粉样蛋白或τ蛋白内含物、亨廷顿病中的亨廷顿蛋白、帕金森病中的路易体以及肌萎缩侧索硬化症中的非淀粉样聚集物。一般来说，线粒体DNA功能障碍先于这些物质的积累(Lin和Beal，2006年).

各种形式的神经退行性变都可以用这种典型的病理学来描述，这可能是细胞或组织特异性应激或应激反应的结果。这些异质细胞类型所经历的不同微环境和独特的生物通量使得很难确定这些疾病的共同刺激性应激源或应激反应——这些应激源或反应可能是多个且相互重叠的。尽管如此，线粒体功能障碍似乎是神经退行性变的常见共同病理学，而受损线粒体和其他细胞碎屑的持续存在代表着无数应激源汇聚的共同节点，这是一个吸引人的概念。在这方面，我们认为AMD是一种具有许多潜在上游原因或损伤诱导刺激的疾病，这些刺激会进入下游和较少冗余的途径。迄今为止，几乎所有逆转AMD的尝试都集中在防止毒素积聚上；然而，如果毒素形成的原因多种多样，那么有必要确定在疾病发病分水岭的汇合处过滤细胞环境的潜在治疗作用，而不是其来源。

自噬

细胞配备了丢弃有毒积聚物的机器。在一个称为大自噬的自我净化过程中，细胞可以去除大量受损的细胞内容物，如细胞器或蛋白质。在这里，我们将使用“自噬”一词来代替“大自噬”，尽管重要的是要认识到其他形式的自噬也存在(克林斯基，2007年). 本质上，线粒体的自噬（也称为“有丝分裂”）和其他细胞碎片可以通过处理失效的细胞器来恢复细胞活力，这是AMD的一个概念(Mitter等人，2012年)和其他神经退行性疾病(Wong和Cuervo，2010年). 未来的工作应该解决AMD中这种细胞存活机制的几个基本问题，例如各种疾病动物模型是否会发生自噬变化，以及自噬调节化合物是否可以逆转实验性疾病。

损坏控制

由于活性氧损伤是神经退行性疾病的一个常见特征，因此补充抗氧化剂一直是一个密集的治疗研究领域。不幸的是，这种方法未能改善明显的神经退行性疾病(Boothby and Doering，2005年;埃文斯，2008;沈和季，2010). 事实上，抗氧化剂的混合物在进展为晚期干性AMD方面没有显示出益处，尽管据报道它们在降低进展为CNV的速度方面有很小的作用（2001）。鉴于在临床试验中，针对干性AMD和其他疾病的抗氧化剂补充普遍存在不足，新一轮神经退行性变研究适当地将重点放在对抗挥之不去的氧化损伤上，以恢复细胞的健壮性。

具有讽刺意味的是，活性氧破坏了通过自噬处理的细胞成分，但活性氧对诱导自噬也至关重要(Scherz-Shouval等人，2007年). 相反的观点也是正确的：已经证明抗氧化剂抑制自噬(Underwood等人，2010年). 因此，从理论上讲，用抗氧化剂浸透视网膜并不能显著防止AMD的进展或视力下降（2001年），这可能会对清除生物垃圾产生反作用。活性氧和自噬的相互作用是广泛的，已经在其他地方进行了综述(苏米尔，2011年). 自噬也可以通过减少继发于主要侮辱的细胞毒性来调节RPE健康。例如，被活性氧损伤的线粒体会产生更多的活性氧；因此，有丝分裂将减少根部和下游ROS负担(Zhou等人，2011年).

DICER1:公共线程？

到目前为止，我们已经讨论了许多已确定的RPE压力源的机制基础。然而，由于这些有害因素是如此广泛和异质性，它们引起的“RPE应激”必然是一个模糊的术语。RPE的累积负担可能会，也可能不会，收敛到决定RPE细胞生存能力的单一途径。因此，与湿性AMD（其中VEGF-A是血管生长的关键）相比，寻找对预防干性AMD患者RPE细胞死亡至关重要的单一分子或途径仍然是难以捉摸的。通过发现一个共同的节点，将至少一些与AMD发病机制相关的看似不同的应激源联系在一起，这将有助于促进RPE健壮性的治疗尝试。是否有一个整合的RPE活性中心来协调多重冗余压力源的影响？

DICER1酶的活性具有足够的广谱性，因此作为视网膜健康和体内平衡的编舞者是一个很有吸引力的候选者(图4). 具体而言，文献支持DICER1通过多种机制在调节RPE细胞健康和功能方面发挥新的作用，包括其对炎症和全局（编码和非编码）RNA表达的影响。DICER1是一种核糖核酸酶，在GA患者的RPE中特异性降低(Kaneko等人，2011年); 此外，DICER1的这种病理性下降伴随着非编码基因异常过剩铝RNA，对RPE细胞有毒。在那项研究中，Kaneko等。还提出了一种新的GA疾病模型：小鼠RPE中DICER1的基因消融或敲除。

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DICER1:RPE的中央枢纽

这个铝DICER1缺陷中积累的RNA转录自铝细胞核基因组中的DNA序列。有时被描述为“基因组寄生虫”，这些~300 nt DNA序列至少占所有基因组DNA的11%(Batzer和Deininger，2002年).铝s是逆转录转座子，意味着它们通过1）转录围绕基因组“跳跃”；2） 逆转录；3）新基因座的基因组整合。The deleterious effect of铝序列通常被归因于单个逆转录转座事件；例如铝序列可能插入关键基因，从而破坏基因功能(Belancio等人，2008年). 然而铝GA中的RNA诱导毒性似乎是通过一种新的途径发生的。

最近的工作确定了一种称为NLRP3炎性体的先天免疫复合物作为调节铝RNA诱导的RPE细胞死亡(Tarallo等人，2012年). 该研究提供了人类GA供体眼RPE中炎症小体激活的证据，并表明在实验DICER1缺陷中，NLRP3炎症小体的激活通过铝RNA导致RPE IL-18分泌，从而诱导MyD88依赖性RPE细胞死亡。这一发现巩固了RPE在AMD发病机制中的中心作用。有趣的是，到目前为止，NLRP3炎性小体激活几乎仅限于免疫细胞，因此呈现出RPE的身份危机，现在可以部分根据其免疫功能重新定义RPE。

作为铝RNA毒性继续得到改善，一个问题仍未解决：为什么铝RNA在GA患者的RPE中积累？因为DICER1分裂铝RNA，有理由预计DICER1缺陷先于铝RNA积累。因此，重要的是要问：为什么DICER1在GA中降低？最近的研究表明，各种应激可以调节DICER1的表达。AMD发病机制中的多次RPE损伤可能导致DICER1降低(维森和托马西，2009年). 有趣的是，诸如热休克、病毒感染或翻译抑制等一般应激也会导致铝增加(Li和Schmid，2001年). 未来的交叉项目可以确定AMD相关事件(例如补体激活、线粒体DNA损伤、脂褐素氧化）导致DICER1缺陷，铝RNA积累和NLRP3炎症小体激活。最近的一个此类工作的例子是发现人类AMD血肿中存在的补体C1q可以激活NLRP3炎症小体(Doyle等人，2012年).

其他神经退行性疾病在DICER1标准？DICER1因其在miRNAs的生物生成中的关键作用而广为人知，它促进了大多数mRNA的降解或翻译抑制(Friedman等人，2009年). 事实上，在阿尔茨海默病、帕金森病和亨廷顿病中，miRNA缺乏发生在患病但年龄不匹配的对照组中(Christensen和Schratt，2009年;Eacker等人，2009年); 除AMD外，其他神经退行性疾病的DICER1水平是否也有类似下降尚待观察。有趣的是，微阵列数据显示人类阿尔茨海默病供体组织海马中DICER1的减少(Blalock等人，2011年).

有趣的是，与DICER1缺陷在其他疾病中的拟议作用相反，AMD实验模型中DICER1缺陷的表型结果与miRNA干扰无关。相反铝RNA是RPE毒性的主要驱动因素。根据这一发现，看看铝RNA在DICER1缺陷定义的疾病扩展纲要中发挥作用。

尽管在DICER1缺陷诱导的AMD动物模型中，miRNA成熟的扰动对RPE细胞的健康似乎是无关紧要的，但miRNAs在确定RPE细胞活力方面仍可能发挥关键作用。重要的是，在Kaneko等。研究表明，小鼠没有暴露于AMD相关的各种应激源中——也许AMD中的miRNA干扰只有在与其他RPE损伤相结合时才起关键作用。值得注意的是，miRNA表达调节AMD相关事件，包括炎症(O'Neill等人，2011年)和血管生成(Sen等人，2009年) (图4).

最后，DICER1对基因表达的调控也可能通过miRNA-independent机制实现，如Dicer-dependent染色质修饰(Woolcock等人，2011年); 此外铝DICER1缺陷中积累的RNA可能调节翻译(Hasler和Strub，2006年)或抑制基因和miRNA转录(Yakovchuk等人，2009年). 总之，DICER1在介导多种AMD相关疾病机制的交叉方面具有巨大潜力(图4). 可以肯定的是，围绕DICER1的宽带功能，未来的研究方向并不缺乏。作为DICER1和铝AMD中的RNA被破译，中和铝核糖核酸(例如反义寡核苷酸），恢复DICER1水平(例如基因替代疗法）、或下游MyD88效应物的药理学靶向(例如小分子或siRNA）是解决AMD病理生理学失衡的可能策略。

环境风险因素

吸烟是AMD发病最常见的可修改风险因素。吸烟也给AMD带来最大的数字风险：吸烟者患AMD的可能性是不吸烟者的2-3倍(Chen等人，2011年)，并且戒烟可以降低患AMD的风险(桑顿等人，2005年). 一些营养不足与AMD风险相关。饮食中抗氧化剂摄入量低与AMD风险增加相关，一项大型临床试验报告称，高剂量抗氧化剂补充可适度降低AMD进展(集团，2001年). 然而，即使这些益处也仅限于进展为CNV，并且不会改变发生GA的风险。在最近的一项流行病学研究中，ω-3脂肪酸（FA）的摄入与AMD的低风险相关(Christen等人，2011年). 他汀类药物对AMD的保护作用尚不明确，需要进行长期前瞻性干预研究来证实其与AMD发病机制的相关性。终身暴露在阳光下与AMD并不一致。正在进行的临床试验将评估各种营养补充剂治疗AMD的潜在益处。

遗传学

过去15年的基因搜索为基于人群的干型AMD研究奠定了基础。然而，在诊断或治疗策略方面缺乏突破，甚至在从根本上推进病原学见解方面也缺乏突破，这令人失望。相反，在同一时期，开发了五种不同的治疗方法，目前正在用于新生血管性AMD。

全基因组关联研究（GWAS）是AMD研究中的一种流行方法，用于预测疾病风险、了解发病机制和确定潜在治疗靶点。GWAS将特定基因变异归因于具有共同疾病表型的人群(例如有或无AMD）。GWAS确实发现了几个遗传位点，这些位点包含被称为单核苷酸多态性（SNP）的遗传变异，与AMD风险增加相关。关于AMD遗传变异的广泛综述已在别处发表(Patel等人，2008年).

风险评估

与大多数常见风险变异体不能解释大多数遗传力的疾病相比((戈尔茨坦，2009年;Manolio等人，2009年;麦克莱伦和金，2010年;Paynter等人，2010年)总的基因变异是AMD统计风险的主要原因(Edwards等人，2005年;Klein等人，2010年;Scholl等人，2009年)或CNV(Hageman等人，2005年). 此外，其他模型可能使用遗传信息预测AMD从早期（无症状，无视力丧失）到晚期（有症状，视力丧失）的进展（综述：(Charbel Issa等人，2011年))尽管他们不能预测晚期AMD发展后的疾病进展(Klein等人，2010年;Scholl等人，2009年). 此外，由于没有批准的GA治疗方法，任何增加GA风险或进展的因素分析，包括从AMD生物标记物收集的信息(Gu等人，2009年;Guymer等人，2011年)，提供目前在治疗上不起作用的信息。

多种补体系统基因的变异(Bird，2010年;Bradley等人，2011年)是与AMD风险最一致的统计关联之一。值得注意的是，基于生化方法发现的AMD补体失调(Baudouin等人，1992年;Hageman等人，2001年;Johnson等人，2001年)在补体基因序列变异鉴定之前(Edwards等人，2005年;Hageman等人，2005年).

具有最大定量统计AMD风险的补体基因变体是因子H(CFH公司).CFH公司抑制补体激活中的关键激活步骤，从而减少补体诱导的宿主细胞损伤和炎症。尽管如此，在使用基因变异方面存在着非常低的敏感性和特异性CFH公司单独确定AMD风险。事实上，考虑到疾病流行率，即使考虑到多个基因位点，评估AMD风险的遗传变异的积极预测值也是贫血的(Jakobsdottir等人，2009年).

然而，通过考虑多个位点的遗传信息，结合流行病学和环境风险因素，AMD风险评估的预测能力可以大大增强。事实上，AMD的许多非遗传、环境风险因素已经被确定，为了进一步讨论这个主题，读者可以阅读优秀而全面的综述(Ambati等人，2003年a;Chakravarthy等人，2010年;Krishnadev等人，2010年). 此外，另一只眼睛的发病和情感状态会受到聚合遗传风险的强烈影响(Chen等人，2011年). 下一代测序技术结合对已识别变异体的机械含义的严格生物学定义，很可能在未来十年中对疾病发病机制和新诊断和治疗学的合理开发产生更有价值的见解。

当前治疗前景

在此，我们将回顾AMD治疗的前沿实验方法和潜在的未来方向。我们还将讨论这些干预的机械合理性。

遗传算法中的补体靶向

补体抑制作为一种治疗策略，代表了许多研究文章的高潮，这些研究文章专注于补体在AMD发病机制中的作用。虽然补体抑制在湿性AMD的动物模型中抑制CNV，但尚未证明它能改善干性AMD体内事实上，有可靠的人体数据使人质疑补体抑制对干性AMD的价值。首先，补体基因中的SNP不能预测干型AMD的进展(Klein等人，2010年;Scholl等人，2009年). 其次，补体沉积在GA眼中并不突出（Ambati，未发表的数据；Hageman，个人交流）。最后，RPE细胞对补体诱导的细胞死亡具有极强的抵抗力（Ambati，未公开的数据；Dean Bok，个人通信），除非其丰富的负补体调节因子同时被拮抗或耗尽(Lueck等人，2011年). 然而，这些策略可能并不代表疾病状态，因为这些负调控因子的表达随着年龄增长或AMD（Lincoln Johnson，个人沟通）没有明显减少。事实上，在最近的一项临床试验中，抗C5抗体在减少水肿或扩大GA方面没有任何益处(Filho，2012年). 正在进行的补体抑制临床试验的基本原理似乎主要与遗传相关；仍然需要强有力的临床前实验来解决补体抑制对干性AMD的表面治疗效果。

CNV治疗中的靶向补体

关于补体抑制治疗CNV，该策略可能具有双重作用机制：RPE减少VEGF-a的分泌，或抑制促血管生成白细胞的视网膜浸润(Nozaki等人，2006年). 几项研究表明，多种抗补体药物可降低疾病动物模型中的CNV(Bora等人，2007年;Nozaki等人，2006年;Rohrer等人，2009年). 有计划在CNV患者的一期临床试验中测试一种补体抑制剂（POT-4）的安全性(NCT 00473928号). 总之，补体抑制剂在疾病动物模型中抑制CNV，从而支持其在人类中应用的临床研究。

GA和CNV中的TLR3：一个不稳定的目标

最初报告称，dsRNA传感器toll-like Receptor 3（TLR3）基因编码中的一个单核苷酸多态性（SNP）与防止GA形成有关(Yang等人，2008). 然而，其他研究并未证实这种关联。是否存在遗传关联，TLR3型基因敲除小鼠对外源性dsRNA引起的RPE变性具有保护作用(Kleinman等人，2012年)或通过积累全反式视黄醛(Shiose等人，2011年). 某些病毒包含dsRNA基因组，而其他病毒可能在其复制周期中精心制作dsRNA中间产物。因此，人们很容易推测GA可能存在病毒病因，这是AMD研究中一个尚未深入研究的领域。GA中TLR3激活的另一个潜在来源可能是内源性mRNA(Kariko等人，2004年). 另一方面，重要的是要认识到TLR3刺激会导致CNV抑制(Kleinman等人，2008年); 因此，尽管TLR3活性的调节在治疗干性或湿性AMD方面显示出了希望，但也有可能使其他形式的AMD恶化。

自噬

自噬分子也可能为干性和湿性AMD提供有益的治疗效果。一个实验模型表明，经典的自噬诱导剂雷帕霉素抑制RPE细胞的血管生成发芽和VEGF-A的生成(Stahl等人，2008年). 此外，在一项小型试点研究中，全身雷帕霉素减少了治疗CNV所需的抗VEGF-a注射次数；尽管作者将这种作用归因于免疫抑制，但雷帕霉素也可能直接抑制内皮细胞增殖，并调节VEGF-A的RPE分泌(Nussenblatt等人，2010年). 雷帕霉素用于EMERALD临床试验（II期，NCT 00766337号)其中包括针对CNV的雷尼珠单抗和雷帕霉素。然而，这项研究已经终止，我们不知道有任何公布的结果。

理论上，靶向自噬似乎是AMD研究中未来努力的一条有希望的途径。然而，这一战略有几个规定。首先，诱导自噬需要谨慎的剂量和时间。在某些情况下，特别是在虚弱或濒临死亡的细胞中，自噬会导致细胞死亡(Kourtis和Taverarakis，2009年). 此外，由于自噬机制和凋亡机制之间存在一些串扰，如果健康细胞记录到足够强的促自噬信号，也可能发生凋亡(Maiuri等人，2007年). 考虑到这些因素，当视网膜色素上皮损伤的迹象刚刚开始时，自噬诱导可能是早期黄斑变性的合理治疗方法。另一方面，如果RPE受损超过临界点，例如在AMD后期，自噬可能导致细胞死亡，从而加剧疾病。事实上，这一概念已在AD动物模型中得到证实(Majumder等人，2011年); 就自噬而言，时机至关重要。mTOR抑制对视网膜健康的整体免疫调节作用在临床研究之前也很重要。

免疫血管修饰

尽管抗VEGF-A治疗对CNV血管系统直接具有抗血管生成作用，但免疫细胞对CNV的作用机制尚不清楚。解决抗VEGF-A治疗对特定免疫细胞类型的功能性影响，对于理解与CNV的拟议炎症联系至关重要。读者将进一步讨论在CNV治疗中针对血管和血管外成分的策略的必要性(西班牙，2006).

如果CNV是免疫驱动的，那么另一个相关问题是：抑制免疫反应是否抑制CNV？尽管抗血管内皮生长因子治疗是目前治疗CNV的标准，但使用类固醇抑制免疫系统曾是一线临床选择。曲安奈德是一种类固醇，曾被广泛用于治疗CNV，但不能长期改善视力（参见(Becerra等人，2011年)). 然而，曲安奈德和其他类固醇有时仍被用作辅助治疗，因为它们可以减少其他联合治疗的频率。有一些病例报告和小规模研究表明，其他免疫抑制剂(例如甲氨蝶呤、非甾体抗炎药）可能在一定程度上改善CNV（此处综述：(Wang等人，2011年b))尽管需要进行更大规模的研究来验证这些发现。

CNV的治疗：超越VEGF-A

喂养CNV的免疫系统和血管系统相互交织，对两者的调节显示了CNV的临床益处。抗VEGF-A治疗是目前对大多数CNV患者最有效的单一药物。更好地理解特异性免疫效应物对于设计改进的免疫修饰CNV疗法至关重要。需要在未来的人体实验中确认补体抑制或抗氧化剂治疗CNV的潜力。所有上述干预措施都有一个共同的联系，即它们以某种方式抑制了疾病的免疫血管轴。但是，是否有一种干预措施可以在对免疫成分影响最小的情况下影响CNV血管系统？鉴于抗VEGF-A治疗可能产生有效的免疫调节作用，特异性血管作用分子将成为CNV的新治疗靶点。

事实上，似乎存在这样一个目标。趋化因子eotaxin家族及其受体CCR3在人类CNV标本中发现，但在未病脉络膜中未发现(Takeda等人，2009年). 尽管eotaxin在嗜酸性粒细胞和肥大细胞趋化中的作用已知，但这些eotaxins并没有促进免疫细胞向该系统中的视网膜迁移；相反，它们作用于内皮受体CCR3，后者反过来刺激血管生成(武田等人，2009年). 在小鼠疾病模型中，CCR3抑制剂在抑制CNV方面比抗VEGF-A稍微有效。此外，虽然已经确定了这些途径之间更微妙的相互作用，但CNV的抑制并未改变VEGF-A的水平(Wang等人，2011年a). 因此，与抗VEGF-A或抗炎治疗不同，阻断CNV中的eotaxin-CCR3轴可能避免免疫和炎症因子的主要调节。其他研究证实了CCR3靶向治疗激光诱导CNV的有效性，支持了这些发现(Mizutani等人，2011年)CCR3及其配体在CNV自发小鼠模型中的过度表达(Nagai等人，2011年)研究表明，AMD患者的循环嗜酸性粒细胞趋化因子增加(Mo等人，2010年). 展望趋化因子靶向治疗，bertilimumab是一种靶向eotaxin-1的单克隆抗体，计划用于CNV的临床试验。

研究CNV中除VEGF-A以外的其他疾病机制也很重要，尤其是考虑到VEGF-A在视网膜中具有生理细胞保护作用的机制研究结果，以及抑制或改变VEGF表达可能对啮齿动物视网膜中的多种细胞类型有毒(福特等人，2011年;村上等人，2010年;Nishijima等人，2007年;Saint-Geniez等人，2008年;武田等人，2009年). 最近，越来越多的证据支持抗VEGF-A治疗可以在短期内促进视网膜血管系统的生理改变这一概念(Papadopoulou等人，2009年;Sacu等人，2011年)长期和坦率的RPE毒性(比什库尔，2011年,2012).

视网膜置换术

另一种恢复垂死RPE细胞健康的方法是更换它们。事实上，用胎儿神经组织或人类胚胎干细胞（hESC）衍生的RPE样细胞移植RPE细胞是当前临床试验的重点(NCT00346060型;NCT01344993号). 将人胚胎干细胞衍生的RPE细胞植入小鼠体内后，据报道，受光刺激时眼球运动增加(Lu等人，2009年). 与晚期AMD自噬诱导的可预见并发症相比，在此类晚期疾病的情况下，用植入的细胞替换濒临死亡的RPE可能更可取。RPE细胞替换甚至可以补充视网膜移植的工作，即将神经视网膜从死亡的RPE细胞区域转移到更健康的区域(Sheridan等人，2009年;扎尔宾，2008年). 另一种视网膜替代方法是Argus II“仿生眼”，最近在欧洲被批准使用，正在等待美国食品和药物管理局的批准。Argus II是一种植入视网膜的微芯片，它通过视神经将环境光刺激传递给大脑，从而为一小部分接受治疗的患者提供一些视觉上的（尽管是人工的）缓解(Humayun等人，2012年). 如果对近恶化细胞的药物治疗仍然非常无效，那么也许细胞替换或微芯片植入将成为治疗希望的前沿。

结论与展望

表面上，AMD背后的众多影响为疾病治疗提供了多种潜在靶点(Ambati等人，2003年a;Bird，2010年). 然而，尽管这些途径具有明显的异质性，但它们是高度冗余的，可以产生类似的病理效应。因此，任何针对孤立损伤机制的治疗干预都不太可能对抗平行管道的汇聚。

展望AMD治疗的未来，一种新兴的范式与预防视网膜功能障碍和死亡的传统方法不同。相反，在AMD的预防和治疗中，尽管有损伤，但要增强视网膜的健康，而不是试图消除许多重叠的侮辱，值得进行大量的研究。调节或增强特定的RPE应对机制，而不是试图消除异质的侮辱，是一个有趣的概念框架，为未来的治疗发展奠定了基础。

致谢

我们感谢D.H.Fowler、A.M.Rao、G.S.Rao和K.Ambati的讨论。，以及T.Dolan和M.Hazzard提供数字帮助。J.A.获得了美国国家眼科研究所（NEI）/美国国家卫生研究院（NIH）的资助，获得了R01EY018350、R01EY018836、R01E_Y020672、R01Y022238、R21EY019778、RC1EY020442、多丽丝·杜克杰出临床科学家奖、伯罗斯·威康基金会转化研究临床科学家奖，E.弗农·史密斯博士和埃洛伊斯·C。Smith Macular Degeneration Endowed Chair和B.J.F.，NIH T32HL091812和UL1RR033173。

脚注

出版商免责声明：这是一份未经编辑的手稿的PDF文件，已被接受出版。作为对客户的服务，我们正在提供这份早期版本的手稿。手稿在以最终可引用的形式出版之前，将经过编辑、排版和校对结果证明。请注意，在制作过程中可能会发现可能影响内容的错误，适用于该期刊的所有法律免责声明均适用。

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