利妥昔单抗与细胞因子释放综合征

摘要

案例介绍

一名72岁白人男性，既往病史以非缺血性心肌病、2型糖尿病、慢性肾功能不全、特发性血小板减少性紫癜、，在新诊断为移植后淋巴增生性疾病（PTLD）的情况下，由于难治性急性肾损伤，隐匿性肝硬化最初被送入重症监护室。

他最初因腹痛去了当地医院，血液检查显示，急性肾损伤与慢性肾功能不全并存。影像学显示单侧肾积水和输尿管膀胱交界处的肾结石。因此，他放置了输尿管支架。然而，他的肾功能没有改善。

在同一次住院期间，发现患者腹部有几个皮下紫色结节(图。​图11). 这些病灶的活检显示弥漫性大B细胞淋巴瘤，随后他被转移到三级护理中心进行进一步的管理和护理。

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图1

患者腹部皮下可见紫色结节。这些病变的活检显示弥漫性大B细胞淋巴瘤。进一步评估显示骨髓活检显示CD20+细胞。

进一步评估显示骨髓活检显示CD20+细胞。对他的胸部、腹部和骨盆进行的计算机断层扫描显示，新的大网膜、腹膜和肠系膜淋巴结受累，肺结节表现为严重的PTLD。他最初开始使用大剂量强的松治疗淋巴瘤，这归因于PTLD。

考虑到患者在低血压和肛门痉挛的情况下肾功能恶化，患者开始在重症监护室进行持续的静脉-静脉血液透析。他也开始使用广谱抗生素和抗真菌药物进行治疗，并且具有压力依赖性。感染检查呈阴性，诊断性穿刺检查显示以淋巴细胞为主的渗出物，但革兰氏染色和培养呈阴性。患者在连续静脉-静脉血液透析中保持稳定，并持续数天保持稳定的血压需求。

鉴于骨髓活检CD20阳性，Ki-67阳性率超过90%（代表PTLD的侵袭性），患者开始服用利妥昔单抗。他耐受了输液，没有任何直接并发症。然而，在首次输注利妥昔单抗后18小时内，他出现严重腹痛恶化、严重难治性乳酸酸中毒、升压需求增加以及需要紧急插管的呼吸衰竭。他还因代谢紊乱而多次出现心动过缓。实验室最终发现弥散性血管内凝血。患者最终出现咳血，支气管镜检查显示有血，但没有血栓。低血压对加压剂难以耐受，患者最终死于心脏停搏。在他恶化的临床条件下，没有电学或生物化学证据表明心肌梗死。影像学研究也未能证实任何肠穿孔。没有证据表明稳定的乳酸脱氢酶和尿酸水平显示有活性的肿瘤裂解。患者的死亡归因于严重全身炎症反应综合征（SIRS）与细胞因子释放综合征（CRS），后者导致休克和乳酸中毒。

严重的乳酸酸中毒可能与利妥昔单抗快速破坏肿瘤细胞的作用有关（但不是药物本身的作用），导致这些细胞释放细胞因子，导致低灌注、低血压和休克。不幸的是，这种治疗是支持性的，具有很高的发病率和死亡率。

在下文中，我们将对与利妥昔单抗使用相关的CRS病例进行讨论和回顾。

讨论

利妥昔单抗是一种针对B细胞标记物CD20的单克隆抗体，用于多种疾病，包括淋巴增生性疾病和自身免疫性疾病[1,2,三]. 利妥昔单抗通常耐受性良好。然而，随着其持续时间的增加以及广泛应用于多种疾病，包括难治性特发性血小板减少性紫癜、难治性血小板减少型紫癜和创伤后淋巴增生性疾病等，上市后监测已导致越来越多的罕见副作用的发现[4,5].

利妥昔单抗的副作用根据化疗不良反应报告分级系统（CTCAE：不良事件通用术语标准4.0版）进行报告；3级和4级代表中度至重度不良事件，5级代表死亡[6].

根据使用利妥昔单抗的多个随机对照试验报告的副作用，大多数副作用的严重程度为1级或2级；3级和4级并不常见，而服用药物后直接或间接导致的死亡率极为罕见[7,8,9]. 利妥昔单抗上市后监测数据库显示，与该药物相关的死亡率为0.04–0.07%[10].

文献中很少有文献报道在服用利妥昔单抗24小时内发生严重SIRS和弥漫性血管内凝血(桌子​表11). 这种反应的病理生理学归因于首次服用利妥昔单抗后释放细胞因子。如果不加以控制，可能会导致SIRS。

“细胞因子释放综合征（CRS）的潜在机制与快速注射抗体导致的血清细胞因子水平变化有关。CRS的特点是首次输注后约90分钟出现炎症细胞因子增加，如IFN-γ、IL-8和TNF-α。在严重的CRS病例中利妥昔单抗肝酶增加5至10倍，D-二聚体、乳酸脱氢酶升高，普鲁莫宾时间延长也很常见[10].

根据早期关于利妥昔单抗CRS的一份报告，作者指出，“随后与制造商（美国新泽西州Nutley的罗氏制药公司）的沟通显示，还有8例死亡可能与利妥昔单抗诱导的细胞因子释放综合征有关。”[11].

同样，在9名B细胞慢性淋巴细胞白血病患者中，Winkler等人[12]发现所有患者的血清肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白细胞介素-6（IL-6）水平均出现峰值升高。细胞因子水平的这些变化证实了临床症状，包括发热、寒战、恶心、呕吐、低血压和呼吸困难。淋巴细胞计数超过50.0×10的患者⁹/我经历了一次严重的CRS，这在统计学上具有显著意义。

早期释放细胞因子的一个假设是肺、肝和脾中的小淋巴细胞凝集（白细胞抑制），这在尸检中有记录[12]. 如我们患者所述，肺血管中的白细胞淤积可能导致缺氧和呼吸系统损害。另外，凋亡CD20+肿瘤细胞释放的细胞因子和这些患者较高的肿瘤负担可能使他们更容易发生CRS进展为SIRS[13]. 在这种情况下，肿瘤细胞的快速周转可能会显著增加细胞因子环境，导致灾难性的一连串事件[14].

CRS虽然罕见，但与相当高的死亡率相关。在临床上，确定哪些患者更容易发生并发症是非常重要的。值得注意的是，其中许多病例没有报道，呈现的特征也不是经典的[1]. 创建一个注册表可能有助于进一步了解病理生理学，并可能避免并发症。

尽管这是基于病例报告，因果关系尚未确定，但致命的CRS/SIRS似乎发生在肿瘤负担很高的患者中，正如我们的患者所指出的那样。这部分患者需要特别注意。例如，如果患者出现类似但不太严重的反应，可以在输注利妥昔单抗之前减少剂量和/或进行预处理，以减少后续剂量的反应数量和严重程度[13]. 在服用利妥昔单抗之前，积极补水或使用类固醇等抗炎药是否会降低副作用的发生频率和严重程度尚待研究。

结论

利妥昔单抗是一种通常耐受性良好的生物制剂。随着包括淋巴增生性疾病和自身免疫性疾病在内的各种疾病的增加、延长以及广泛使用，副作用的报道越来越多。SIRS（来自可能的CRS）是一种与利妥昔单抗使用相关的非常罕见的实体，具有极高的发病率和病死率。文献中报道的病例是肿瘤负担明显很高的患者，导致灾难性的连锁反应。建立一个登记册可能有助于进一步了解病理生理学，并可能避免危及生命的并发症。

补充材料

确认

参考文献