JAMA公司。作者手稿；PMC 2012年5月6日提供。
以最终编辑形式发布为：
预防性维修识别码：PMC3345288型
NIHMSID公司：NIHMS368416
严重脓毒症幸存者的长期认知功能障碍
，医学博士，博士，1 、医学博士、公共卫生硕士，2 ，博士，三和医学博士1,4,5
西奥多·伊瓦西纳
1密歇根州安阿伯市密歇根大学医学院内科
E.卫斯理·伊利
2田纳西州纳什维尔范德比尔特大学医学系和弗吉尼亚州田纳西河谷老年研究与教育临床中心（GRECC）
肯尼思·兰加
1密歇根州安阿伯市密歇根大学医学院内科
4密歇根大学社会研究所，密歇根州安娜堡
5弗吉尼亚州安娜堡HSR&D卓越中心
1密歇根州安阿伯市密歇根大学医学院内科
2田纳西州纳什维尔范德比尔特大学医学系和弗吉尼亚州田纳西河谷老年研究与教育临床中心（GRECC）
三纽约石溪大学医学中心预防医学系
4密歇根大学社会研究所
5弗吉尼亚州安娜堡HSR&D卓越中心
通讯作者：西奥多·伊瓦西纳（Theodore J.Iwasyna），医学博士，博士，内科助理教授，肺与危重病护理医学，3A23 300 NIB，SPC 5419，300 North Ingalls，Ann Arbor，MI 48109-5419，办公电话：（734）936-5047；传真：（734）936-5048，ude.hcimu@nyhsawit公司 - 补充资料
仅限材料。
GUID:6277A67E-DC45-49A7-8366-5A32A2A07962
摘要
上下文
认知障碍和功能性残疾是护理需求和社会医疗成本的主要决定因素。虽然严重脓毒症的发病率很高，并且在不断上升，尤其是在老年人中，但脓毒症患者的长期认知和功能限制的程度尚不清楚。
目标
确定严重脓毒症患者中存活下来的认知障碍和身体功能的变化，控制他们的消化前功能。
设置
健康与退休研究（HRS）在1998年至2006年期间，每两年对一组具有全国代表性的美国老年人进行一次访谈。1998年至2004年，有9223名HRS调查对象与医疗保险相关，他们进行了基线认知和功能评估。
患者
根据与HRS相关的医疗保险索赔，1194名患者中发生1520例严重脓毒症住院治疗。在这一组患者中，516人在623次严重脓毒病发作中幸存下来，并进行了至少一次随访调查，在此进行分析。比较组包括5574名在研究期间经历非感染性普通住院治疗的受试者，其中4517人存活至至少1次随访调查以供分析。
主要成果措施
通过对受访者和代理人的个人访谈，使用经验证的改良TICS和IQCODE问卷评估认知障碍。残疾是通过患者需要帮助的ADL和IADL的数量来衡量的。我们使用人内回归法，通过长达8年的败血症后随访，确定败血症与残疾轨迹变化之间的关系。
结果
幸存者的平均住院年龄为76.9岁。在严重脓毒症患者中，中度/重度认知功能障碍的患病率增加了10.6个百分点，在多变量回归中，比值比为3.33，（95%可信区间：1.53，7.25）。同样，在败血症前无新限制的患者（平均1.57个新限制[95%CI:0.99，2.15]，无影响即为0个新限制）和败血症前轻度/中度限制的患者中，败血症后新功能限制的发生率很高（平均1.50个新限[95%CI:0.87，2.12]）。相比之下，非感染性普通住院与中度/重度认知功能障碍无变化相关（OR:1.15，95%CI:0.80，1.67，与败血症的差异p=0.012），功能局限性变化较小（平均值0.48[95%CI:0.39，0.56]和0.43[95%CI=0.23，0.63]住院前无限制和轻度/中度限制患者的新限制；与败血症的差异p＜0.001和p＝0.001）。认知和身体功能的下降持续了长达8年的随访。
结论
这一老年人群中的严重脓毒症与幸存者中实质性和持续性的新认知障碍和功能性残疾独立相关。这些新的赤字规模巨大，很可能导致患者独立生活能力严重下降。确定医院和康复护理的可修改部分，以防止这些残疾，对患者及其家人来说很有价值。
请注意：这是JAMA接受的手稿，但不包含JAMA提供的重要文案编辑和内容澄清。《美国医学会杂志》上发布的最终版本应被视为最终版本，可在以下网址获取：http://jama.ama-assn.org/content/304/16/1787.摘要或doi:10.1001/jama.20.110.1553。
认知障碍和身体残疾是主要的健康负担和医疗费用的驱动因素。残疾的发生与死亡率的恶化有关1以及随后几年医疗费用的大幅增加，2包括对Medicaid和Medicare的过度压力。认知和身体残疾都给家庭和非正式照料者带来了进一步的负担。三急性疾病（如严重脓毒症）导致的不可逆转的认知和身体损伤尤其令人担忧，并严重影响患者的决策。4
仅在美国，每年就有数十万患者忍受严重的败血症。5人们怀疑，许多人出院时出现了一系列新的但定义不清的认知和功能障碍，6这可能是他们生活质量下降的原因。7即使是病情不太严重的患者住院也会导致一段时间的功能性残疾8并可能加速痴呆症的进展。9,10其他危重病幸存者的认知和功能长期下降，但这些下降至少可以部分预防。11——14虽然严重脓毒症是导致危重疾病的最常见非心脏原因，5,15严重脓毒症对认知和身体功能的长期影响尚不清楚。
我们研究了严重脓毒症的突发事件是否会增加存活者继发认知功能障碍和功能残疾恶化的几率。我们利用了一项正在进行的队列研究，该研究是美国老年人的全国代表性研究，其中包括来自个人调查和医疗保险索赔的详细信息。这为研究严重脓毒症在发病前和发病后8年内对具有良好认知和生理功能的大型代表性队列的长期影响提供了一个独特的机会。
方法
数据源
健康与退休研究（HRS）是一项正在进行的队列研究，代表50岁以上居住在社区的美国人。从1992年开始，超过27000人参与了200000小时的数据收集访谈。每两年，这个队列就会被重新审视一系列广泛的话题，包括关于其功能状态的详细问题。HRS获得了很高的跟进率，包括当受访者无法独自完成调查时使用代理；重新检查率通常超过90-95%。16HRS中的16772人同意将其HRS数据与医疗保险挂钩。
我们研究了1998年至2004年期间所有接受过至少一次HRS访谈的受访者，其中评估了他们的认知和身体功能，并为他们提供了1998年到2005年期间严重脓毒症住院治疗的索赔数据(). 所有患者均接受了死亡随访或2006年HRS调查。我们的主要分析侧重于患者在至少一次随访访谈之前存活的住院情况——“幸存者”队列。
患者队列请注意，这是医院层面的分析。因此，在严重脓毒症队列中，单个受试者可能会在一次住院治疗中为幸存者队列住院治疗，但在未来住院治疗后失去随访。因此，纳入与排除的住院分类是相互排斥的，但应答者的分类（*）不是。比较住院病例均为首次住院病例。
严重脓毒症住院患者的特征摘自Medicare声明，包括器官功能障碍评分（心血管、神经、血液、肝、肾或呼吸衰竭的器官衰竭数量总和）。5,17自我报告的种族和民族仅包含在描述性统计中，因为一些读者可能会对其感兴趣。
严重脓毒症的定义
我们依赖于一个基于索赔的严重败血症定义，该定义已被广泛使用并得到临床验证。5这一定义要求在一次住院期间有感染和新发器官功能障碍的证据。如果一名患者有一次以上不同的感染性住院治疗，则包括每次住院治疗。我们对接受和未接受机械通气的患者进行了队列分析，以确保我们的结果不仅仅是ARDS的结果。
作为比较，我们对5574例住院患者进行了平行分析。这些是相关HRS-Medicare队列成员的首次住院治疗，既不包括严重脓毒症，也不包括危重病护理使用，并且可进行基线调查和至少一次随访。我们将这些比较称为“非感染性普通住院”
功能状态定义
在每一波HRS中，患者或其代理人被问及是否需要在6项日常生活活动中的任何一项（日常生活活动：行走、穿衣、洗澡、进食、上下床和如厕）获得帮助或5项日常生活工具活动（IADL：准备热饭、购买杂货、打电话、吃药和理财）。正如其他人所做的那样，我们将ADL和IADL的数量相加，以创建一个缺陷总分，从0（不需要帮助）到11（需要所有ADL和IADL的帮助）。18HRS要求代理人评估无法自行回答的患者的功能状态；代理可以高可靠性地回答这些问题。18对于一些分析，使用了功能基线，定义为严重脓毒症之前的最后一次调查。已经决定了先验的根据患者的基线功能将其分为3组：“无限制”有0个缺陷，“轻度/中度限制”有1-3个缺陷，以及“严重限制”有4个或更多缺陷。
认知障碍的定义
HRS在两年一次的个人访谈中通过两种方式评估认知功能。对65岁及以上的人进行了35分量表测试，包括记忆力、连续七次减法、命名和定向测试。19,20对于65岁以下的自我应答者，HRS使用了一个更为有限的27分量表，其中排除了定向测量。
对于65岁及65岁以上无法接受自我面谈的患者，经验证的老年人认知能力下降知情者问卷（IQCODE）21被管理给代理人。IQCODE不适用于代表65岁以下受访者的代理人，但以下问题用于确定这些年轻受访者的认知功能：“你如何评价[受访者]目前的记忆力？”以及“你如何评估[受访者]的判断和决策？”这两个问题的回答选项都是：优秀、非常好、好、一般或差。
我们根据HRS数据的先前研究，确定了轻度和中度/重度认知功能障碍认知评估的切入点，三,22,23以及用于老龄化、人口统计学和记忆研究（ADAMS）的方法，ADAMS是HRS中痴呆症的补充研究。24这些切入点定义了认知功能障碍的水平，该水平与ADAMS中的轻度和中度/重度痴呆症基本一致。有关HRS认知测量的更多详细信息，请参阅。25
分析
对于功能状态的分析，我们的主要结果是通过ADL和IADL的综合评分来衡量的。对于未经调整的分析，我们根据患者自严重脓毒症发生以来完成的调查数量对患者进行分组；例如，我们将所有严重脓毒症住院前最后一次调查的患者与严重脓毒病住院后第一次调查的病人进行了比较，等等。对于多变量模型，我们使用纵向模型来检查严重脓毒血症发生的时间与认知和功能改变的时间之间的关联；这些模型使用只有通过人体功能状态随时间的变化来评估严重脓毒症的影响，并控制患者的特征，这些特征本质上不会随时间发生变化，患者作为自己的对照。26具体来说，我们使用医院级固定效应（有时也称为条件模型）构建了潜在生长曲线模型。26这些结果不仅控制了患者在严重脓毒症发作之前的功能状态，还控制了他们的功能轨迹。所有这些顺序评估都包括在分析中。在这些模型中，从严重脓毒症入院到接受调查访问的时间被测量为一个连续变量。有关统计方法的其他信息，请参阅电子方法。固定效应模型使用xtreg，铁在Stata 10.1中。我们还使用随机效应模型（使用x混合)和有序逻辑回归模型（其中I/ADL限制的数量被视为有序类别，使用GLLAMM公司，随机截取），并且我们的发现在建模策略上是相似的。这些分析没有按照完全预先规定的方案进行。
对于认知功能的分析，我们的主要结果是认知功能障碍的程度。针对功能状态进行了未调整分析。对于多变量分析，我们使用条件logistic回归分析了严重脓毒症对幸存者中重度认知功能障碍的影响，使用克洛吉特在Stata 10.1中。对于功能状态，这些分析使用只有通过人员随时间的变化来评估严重脓毒症的影响，并控制受试者的时间不变性特征。
除非另有说明，否则所有分析均以住院为分析单位。在整个过程中使用了双面显著性检验第页0.05的值被认为具有统计学意义。
人类受试者
这项工作得到了密歇根大学机构审查委员会的批准。患者在HRS登记时提供了知情同意书，并再次提供了与医疗保险索赔相关的知情同意书。
结果
1998年至2005年，HRS的1194名受试者中，9223名受试人群中有1520例确诊为严重脓毒症。()严重脓毒症住院患者的全部情况详见电子表格1严重脓毒症后90天死亡率为41.3%（95%CI:38.8%，43.8%）；5年死亡率为81.9%（95%CI:79.8%，84.0%）。5年生存曲线，包括脓毒症前认知和功能缺陷患者死亡率增加的曲线，见e图1.516人在623次严重脓毒症发作中幸存下来，并进行了至少1次随访调查；幸存者的这些住院治疗是我们分析的主要队列。他们的人口统计数据报告于，按其基线功能状态分组。入院时平均年龄为76.9岁。20.4%的严重脓毒症住院患者在脓毒症入院期间进行了大手术，19.7%的患者在脓毒血症住院期间进行了机械通气。脓毒症住院患者的Charlson平均得分为1.88。86.8%的人在基线时认知正常，7.1%的人轻度认知受损，6.1%的人中度/重度认知受损。在严重脓毒症发生之前，对患者进行了多达4次数据调查（7.8年）的随访，之后又对患者进行多达4次调查（8.3年）。
表1
幸存者研究队列的人口统计学，按基线身体功能划分（n=623）整个严重脓毒症住院病例队列的数据电子表格1，关于认知障碍的风险因素，见电子表格2.
| 无限制 | 轻度/中度限值 | 严重限值 |
|---|
| n个 | 269 | 195 | 159 |
| 男性（%） | 143 (53%) | 92 (47%) | 46 (29%) |
| 黑色（%） | 49 (18%) | 41 (21%) | 38 (24%) |
| 西班牙裔（%） | 19 (7%) | 12 (6%) | 13 (8%) |
| 脓毒症年龄（平均值（SD），年） | 75.8 (7.5) | 76.7 (9.5) | 79.1 (9.6) |
| 逗留时间（平均值（SD），天） | 11.4 (10.7) | 11.3 (11.2) | 8.5 (6.3) |
| 所需的机械通风 | 64 (23%) | 32 (16%) | 27 (17%) |
| 所需透析 | 9 (3.4%) | 6 (3.1%) | 12 (7.6%) |
| 使用重症监护室 | 137 (51%) | 75 (38%) | 57 (36%) |
| 进行大手术 | 73 (27%) | 39（20%） | 15 (9%) |
| 查尔森得分（平均值（SD）） | 1.69（1.42） | 1.96（1.64） | 2.11 (1.41) |
| 器官功能障碍评分（平均值（SD）） | 1.15 (0.39) | 1.16 (0.45) | 1.11 (0.34) |
| 急性心血管功能障碍 | 60 (22%) | 62 (32%) | 45 (28%) |
| 急性神经功能障碍 | 19 (7%) | 20 (10%) | 17 (11%) |
| 急性血液功能障碍 | 61 (23%) | 34 (17%) | 27 (17%) |
| 急性肝功能障碍 | 2 (1%) | 0 (0%) | 1 (1%) |
| 急性肾功能不全 | 103 (38%) | 79 (41%) | 60 (38%) |
| 急性呼吸功能障碍 | 64 (24%) | 32 (16%) | 27（17%） |
| 基线认知正常 | 254 (94%) | 182（93%） | 105（66%） |
| 基线轻度认知障碍 | 15 (5.6%) | 9 (4.6%) | 20 (12.6%) |
| 基线中度/重度认知障碍 | 0（0.0%） | 4 (2.1%) | 34 (21.4%) |
| 基线ADL缺陷（平均值（SD）） | 0 (0) | 1.3 (0.9) | 4.0 (1.7) |
| 基线IADL不足（平均值（SD）） | 0 (0) | 0.5 (0.7) | 3.0 (1.5) |
| 基线时的代理响应程序 | 9 (3%) | 22 (11%) | 59 (37%) |
| 首次感染后调查中的代理响应者 | 46 (17%) | 47 (24%) | 87 (55%) |
认知结果
严重脓毒症的发生与幸存者中中度/重度认知功能障碍的临床和统计显著增加有关。例如，6.1%（95%CI:4.2%，8.0%）的最终幸存者在严重脓毒症之前的调查中有中度/重度认知功能障碍，在严重脓毒血症之后的第一次调查中患病率增加到16.7%（95%CI：13.8%，19.7%）(，p<0.001（χ）2). 在条件logistic回归中，每个患者都作为自己的对照组，严重脓毒症的发病率与进展为中度/重度认知功能障碍高度相关（or:3.33，95%CI:1.53，7.25，). 在调整或未调整的分析中，严重脓毒症与轻度认知功能障碍的净患病率之间没有关联，由于之前正常的患者在严重脓毒症后出现轻度认知功能障碍的人数大致相等，而在严重脓毒血症后，患有消化前期轻度认知障碍的患者出现中度/重度认知功能障碍。
严重脓毒症幸存者在各个调查时间点的认知功能障碍在败血症前的白色背景和败血症后的灰色背景上显示了每个时间点患有认知功能障碍的存活患者的（未经调整的）百分比。显示了比例的95%置信区间。
解释性示例：这些数据表明，与严重脓毒症之前相对稳定的比率相比，最终幸存者中中度/重度认知功能障碍的患病率从严重脓毒病之前的6.1%（95%CI:4.2%，8.0%）增加到严重脓毒血症之后第一次调查时的16.7%（95%CI：13.8%，19.7%）（p<0.001，χ2). （另请参见.)
表2
幸存者中的重度脓毒症和中度/重度认知功能障碍潜在生长曲线回归结果与个体水平固定效应，控制患者的所有时间不变特征。置信区间在括号中。这种关联的缺失可以通过比值比1来表示。
| 比值比 | 95%置信区间 | p值 |
|---|
| 败血症前（每增加一年） | 1.35 | （1.11，1.65） | 第页=0.002 |
| 脓毒症的影响 | 3.34 | (1.53, 7.25) | 第页= 0.002 |
| 败血症后（每增加一年） | 1.68 | (1.28, 2.21) | 第页< 0.001 |
功能性成果
在下一次调查中，因严重脓毒症住院治疗的幸存者面临更多功能受限的风险。脓毒症与新的I/ADL限制的发展有关；与脓毒症之前相比，这是一个严重恶化的轨迹。在基线身体功能较好的患者中，严重脓毒症的负面影响更大(). 新的功能缺陷并没有集中在功能测量的任何特定子集中().
按基线功能划分的功能轨迹显示了存活队列成员功能限制的平均数（未经调整）；脓毒症前的调查为白色背景，脓毒症后的访谈为灰色背景。显示了平均值的95%置信区间。
解释性示例：在脓毒症之前没有限制或轻度/中度限制的组中，脓毒症前其轨迹稳定，但严重脓毒症后出现约2个新的限制。相比之下，在严重脓毒症发生前数年内，基线检查时有严重限制的患者，在脓毒症后的第一次调查中，从基线检查的6.99增加到7.98。（另请参见.)
个人ADL和IADL的变化图中显示了日常生活活动和工具性日常生活活动中每种活动都有困难的患者的比例。住院前的最后一次调查与严重脓毒症后的第一次调查相比较。患者按功能状态分组，如.
解释性示例：在严重脓毒症幸存者中，没有单一的ADL或IADL导致功能状态恶化。相反，在一系列活动中出现了广泛的新困难。
严重脓毒症对长期残疾的独立影响持续存在于多变量分析中，每个患者的消化前功能轨迹作为自己的对照。显示严重脓毒症与脓毒症前无功能限制的患者出现1.57（95%CI:0.99，2.15）个新限制相关。脓毒症前轻度/中度限制患者的新I/ADL限制增加了1.50（95%CI:0.87，2.12）。对于基线时有轻度/中度限制的患者，不仅脓毒症与功能限制数量的急剧增加有关，而且脓毒症也预示着此后进一步限制的发展速度更快，每年0.51个新的限制（与基线相比p=0.007）。相比之下，功能已经较差的患者在严重脓毒症的功能方面没有出现统计意义上的显著变化，尽管功能测量中的上限效应可能会限制这种回归。
表3
幸存者败血症前后新功能限制的获取，按基线时的功能分类具有个体水平固定效应的潜在生长曲线回归结果，控制了患者的所有时间不变特征。住院患者R2无限制组为0.25，轻度/中度基线限制为0.37，重度基线限制为0.45。置信区间在括号中。获得0个新的功能限制表明缺乏关联。
| 基线功能等级 |
|---|
| 无限制 | 轻度/中度限值 | 严重极限值 |
|---|
|
|---|
| n=269 | n=195 | n=159 |
|---|
| 败血症前（每年） | −0.020 (−0.046,0.086) | 0.11 (0.01,0.21) | 0.84 (0.73,0.92) |
| p值 | 第页= 0.545 | 第页= 0.027 | 第页< 0.001 |
| 脓毒症的影响 | 1.57 (0.99,2.15) | 1.50 (0.87,2.12) | 0.04 (−0.74,0.81) |
| p值 | 第页< 0.001 | 第页< 0.001 | 第页= 0.927 |
| 败血症后（每年） | 0.19 (−0.03,0.41) | 0.51 (0.24,0.77) | 0.16 (−0.19,0.50) |
| p值 | 第页= 0.093 | 第页< 0.001 | 第页=0.369 |
首次脓毒症后调查时，59.3%（95%可信区间：55.5%，63.2%）的严重脓毒症住院患者与幸存者的认知和/或身体功能恶化有关。当控制严重脓毒症后认知功能障碍水平的变化时，严重脓毒病与功能限制增加的相关性在临床上仍有意义，且在统计学上具有显著的回归意义。（1.30[95%CI:0.86，1.74]基线时无限制的新限制；1.20[95%CI:0.62，1.79]基线时轻度/中度限制的新限制。）中度/重度认知障碍风险的增加仍然具有临床意义，但在控制严重败血症后身体功能水平的同期变化时，在回归中有所减弱（OR:1.73，95%CI:0.83，3.6）。
与其他医院的比较
在5574名住院患者中，4517名幸存者组成的队列中，严重脓毒症患者入院后的身体和认知功能变化比非脓毒症综合医院入院后更为严重。因此不发生严重脓毒症且入院前无功能限制者的平均发病率为0.48（95%可信区间：0.39，0.57，n=2852，与严重脓毒病的差异：p<0.001，见电子表格3)新的功能受限，基线时轻度/中度功能受限的患者发展为0.46（95%CI:0.23,0.63，n=1124，与严重脓毒症的差异：p<0.001，见电子表格3)非感染性普通住院治疗后的新功能限制。与脓毒症的影响相比，非脓毒症住院与中/重度认知功能障碍的概率在临床或统计上无显著性增加相关（or:1.15，95%CI:0.80，1.67，n=4517，与严重脓毒症相比差异：p=0.012，见电子表格4).
分组和敏感性分析
我们在几个亚组中重复了我们的分析，以检查其稳健性。例如，500名患有严重脓毒症的幸存者中，严重脓毒病的影响非常相似，但确实如此不需要机械通风。回归分析显示，在未进行机械通气的患者中，严重脓毒症后发生中度/重度认知功能障碍的几率同样增加（OR:4.0，95%CI:1.71，9.31）。同样，在205名基线无限制的幸存者中，在多变量固定效应模型中，无机械通气的严重脓毒症与1.56个新的功能限制（95%CI:0.91，2.22）的发展相关。163例轻度/中度限制患者中，无机械通气的严重脓毒症与1.65个新的功能限制相关（95%CI:1.01,2.28）。
对结果有效性的一个潜在威胁是，在基线调查和脓毒症住院期间，患者可能遭受了其他一些导致认知和功能下降的原因。因此，我们重新分析了276名从基线调查到严重脓毒症入院期间从未入院的幸存者中的较小子集的数据。我们发现了一致的结果，尽管标准误差较大。在该亚群中，严重脓毒症与中度/重度认知功能障碍的几率增加有关（OR:2.49，95%CI:0.99，6.26）。在128名基线无功能受限且无并发住院的患者中，严重脓毒症与1.46个新功能受限的发生相关（95%可信区间：0.76，2.15）。在86例基线检查时有轻度至中度功能受限且无并发住院的患者中，严重脓毒症与1.34个新功能受限的发生相关（95%可信区间：0.34，2.34）。
进行了进一步的敏感性分析，得出了一致的结果。在基线认知评估时，65岁及以上的老年人中，严重脓毒症与功能和认知障碍之间的关系基本相似，因此在严重脓毒病前后使用单一工具进行评估。（请参见电子表格5和6在1992年至2006年期间长达14年的2043例严重脓毒症住院患者（包括684名幸存者中的829例住院患者）中，观察到的功能限制模式相似。（请参见电子表格7）仅对每名幸存者的516例首次脓毒症入院患者进行子集检查，结果几乎相同，因此分析中没有患者出现过一次以上。（请参见电子表格8和9.)
讨论
在这个具有全国代表性的美国老年人队列中，我们首次证明严重脓毒症与持久的认知和功能限制独立相关。严重脓毒症与中度/重度认知功能障碍的几率增加三倍独立相关（比值比：3.33）。此外，严重脓毒症与无、轻度或中度预先存在功能限制的患者获得1.5个新的功能限制独立相关。这些新的残疾人数大大超过了非感染性综合医院入院后的人数。严重脓毒症后出现的认知和功能下降与护理时间、疗养院入院时间、抑郁和死亡率的显著增加有关。三,27——30这些数据表明，脓毒症患者的生存负担是一个严重的、尚未得到充分认识的公共卫生问题，对患者、家庭和卫生保健系统具有重大影响。
我们的发现，以及HRS的全国代表性数据，使我们能够估计败血症对美国老年人“大脑健康”的总体公共卫生负担31和败血症5美国65岁以上人群的发病率，我们的结果表明，每年有近20000例中/重度老年人认知功能障碍的新病例可能归因于败血症。因此，严重脓毒症的发作，即使存活下来，也可能是患者及其家人生活中的前哨事件，导致新的、往往是持续性的残疾。三,22这种程度的严重认知障碍与家庭每周额外提供40小时的非正式护理有关，三类似于许多败血症幸存者家庭的额外全职工作。如果有因果关系，这意味着会加速或从头开始大脑功能障碍，甚至在严重脓毒症发病率急剧上升的情况下，也几乎没有受到关注。15与阿尔茨海默病和其他形式的痴呆症形成鲜明对比的是，脓毒症导致的认知功能障碍的发生和加速，在许多患者中至少可以部分预防。通过提高败血症患者的护理标准，包括针对败血症的护理以及其他ICU实践，如镇静管理、早期身体和认知康复，以及完全避免败血症，可以实现这些益处。32改善脓毒症的预防和管理可能需要在更广泛的“大脑健康”和残疾议程中占有一席之地。
虽然观察性研究永远无法证明原因，但脓毒症及其治疗可能导致身体和认知功能显著下降的原因有多种可能的途径。关于ICU获得性虚弱和慢性病肌病和多发性神经病的文献表明，肌肉纤维和神经元存在直接的炎症和低灌注介导的降解33——35长时间静止可能会加剧这种情况36缺乏物理治疗。37同样，坦率的低血压或相对低灌注可能直接导致脑损伤和随后的认知功能障碍。38——40炎症是脓毒症病理生理学的主要组成部分，据推测，它会导致血管性痴呆和阿尔茨海默病。6,10,41谵妄是一种以注意力不集中为特征的急性脑功能障碍，在败血症中很常见，可以预防和治疗。42,43在阿尔茨海默病患者中，谵妄与认知能力下降增加有关9,44以及机械通气患者长期认知功能障碍的发生率增加。45为了解这些机制而进行的基础生物学研究显然是有必要的。同样紧迫的是，需要对脓毒症特异性治疗和改善生命支持进行创新性临床试验。我们的结果表明，这些试验应该超越短期死亡率，着眼于患者至关重要的长期认知和功能结果。46
我们进行了分析，解决了几个可能的局限性。该回归仅用于评估与严重脓毒症的相关性；因此，没有随时间变化的幸存者的特征不能解释功能状态变化的时间。严重脓毒症存活者和对照普通住院患者的认知和生理功能结果不同，表明脓毒症的结果不仅仅是由于队列老化或仅仅是住院的事实，这两个组的过程是相同的。这些不同的结果还表明，我们的结果不能仅仅归因于不对称审查，这是一种潜在偏见的形式，称为“死亡截断”47然而，由于认知和身体功能较差的患者死亡率较高（参见e图1),22,30在我们的结果中可能存在一些保守的偏差（趋向于零）。如果脓毒症后认知和身体衰退最严重的患者存活时间不够长，则会导致死亡截断。就死亡截断的存在而言，我们的结果偏向于零，严重脓毒症对认知和身体功能的全面影响将更大。
我们的研究有几个局限性。与以往的研究不同，这些研究侧重于组织化期的急性功能衰退，1,8,48——50目前的结果只显示了长期影响；短期赤字(例如（不到6-12个月）可能更大，至少一些患者在下一次HRS两年期调查之前恢复了一些功能。我们使用的神经心理学成套工具对整体认知功能进行了评估，但无法对个体认知领域进行详细研究，也无法确定痴呆症的最终临床诊断。重要的是，我们使用了与临床痴呆症具有良好相关性的认知类别和截止分数51以及痴呆症的预期结果三,27在之前的研究中。我们使用了基于索赔的严重脓毒症定义。虽然这与前瞻性临床评估不同，但它与最近里程碑式流行病学研究中使用的方法相同。5,15我们的数据仅限于65岁及以上的医疗保险费患者；严重脓毒症对年轻患者的影响可能不同。5我们已经证明，这些恶化在时间上与严重脓毒症相关，并且与其他稳定的患者特征无关，但我们尚未最终证明导致这些恶化的是严重脓毒病，而不是其他共同发生的事件。尽管这是迄今为止对严重脓毒症和我们感兴趣的结果进行的最大规模的研究，但我们的研究并没有检验相互作用，例如脓毒症后的变化程度随器官衰竭的数量或刺激有机体的类型而变化。医疗保险索赔缺乏必要的信息，无法弄清特定的急性干预措施是否与不同的长期结果相关。最后，我们证明了严重脓毒症与一系列美国医院在特定时间点有效治疗方案下的功能相关。脓毒症的新治疗，或生命支持或其他医院实践的改变，可能会改变严重脓毒症对长期认知和功能的影响，即使这些缺陷不是明确的护理目标。
总之，在这一具有全国代表性的老年人大队列中，我们发现脓毒症发作后出现中度/重度认知功能障碍的几率是正常人的3.3倍，而在没有脓毒症的人群中，平均每人功能受限增加1.5倍，轻度或中度预先存在的功能限制。因此，脓毒症通常是老年患者生活中的一个前哨事件，导致认知和功能严重持续下降，对患者的独立性、亲人以及负责支持他们的社会机构产生持久影响。未来的研究，以确定导致脓毒症、认知功能障碍和功能障碍的机制，以及预防或减缓这些加速衰退的干预措施，在人口老龄化的今天尤为重要。
致谢
这项工作得到了NIH拨款K08 HL091249、R01 AG027010和R01 AG030155、危重病医学学会2010年视力拨款以及密歇根州临床与健康研究所（MICHR）UL1RR024986的试点支持。国家老龄研究所为密歇根大学社会研究所进行的健康与退休研究（U01 AG09740）提供资金。伊利博士得到了美国国立卫生研究院（AG001023）、退伍军人事务优秀奖和田纳西河谷老年医学研究、教育和临床中心（GRECC）的支持。咨询支持由密歇根州糖尿病中心测量中心提供（NIDDK P60 DK-20572）。出资人在设计、解释或决定发布本文所述分析时没有发挥任何作用。
我们感谢密歇根大学的Mohamed Kabeto理学硕士、Ryan McCammon理学博士、Lili Deng理学硕士和Tish Shapiro理学硕士的专业编程；他们的工作得到了经济补偿。我们进一步感谢密歇根大学医学博士Robert Hyzy和医学博士Rodney Hayward的深刻评论；他们的工作没有得到任何补偿。我们感谢特约编辑和匿名审稿人提出的有益建议。
脚注
作者报告没有利益冲突。TJI完全可以访问研究中的所有数据，并对数据的完整性和数据分析的准确性负责。
工具书类
1Rozzini R、Sabatini T、Cassindari A等。老年人住院前功能丧失与病死率的关系。老年学杂志：生物科学与医学。2005年9月；60（9） ：1180–1183。[公共医学][谷歌学者] 2Fried TR、Bradley EH、Williams CS、Tinetti ME。老年人功能性残疾和医疗保健支出。内科学档案。2002;161:2602–2607.[公共医学][谷歌学者] 3Langa KM、Chernew ME、Kabeto MU等，《全国老年痴呆症非正式护理数量和成本估算》。普通内科杂志。2001;16(11):770–778. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 4Fried TR、Bradley EH、Towle VR、Allore H。了解重病患者的治疗偏好。《新英格兰医学杂志》。2002;346（14） ：1061–1066。[公共医学][谷歌学者] 5Angus D、Linde Zwirble W、Lidicker J、Clermont G、Carcillo J、Pinsky M。美国严重败血症的流行病学：发病率、结果和相关护理费用的分析。危重病护理医学。2001;29(7):1303–1310.[公共医学][谷歌学者] 6Yende S，Angus哥伦比亚特区。脓毒症的长期结果。当前传染病报告。2007;9:382–386.[公共医学][谷歌学者] 7Winters BD、Eberlein M、Leung J、Needham DM、Pronovost PJ、Sevransky JE。脓毒症的长期死亡率和生活质量：系统综述。重症医学。2010年5月；38(5):1276–1283.[公共医学][谷歌学者] 8Boyd CM、Landefeld CS、Counsell SR等。急性疾病住院治疗后老年人日常生活活动的恢复。美国老年医学会杂志。2008年12月；56(12):2171–2179. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 9Fong TG、Jones RN、Shi P等。谵妄加速了阿尔茨海默病患者的认知能力下降。神经病学。2009;72:1570–1575. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 10Holmes C、Cunningham C、Zotova E等。阿尔茨海默病的全身炎症和疾病进展。神经病学。2009;73(10):768–774. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 11Herridge MS、Cheung AM、Tansey CM等。急性呼吸窘迫综合征幸存者的一年预后。《新英格兰医学杂志》。2003;348(8):683–693.[公共医学][谷歌学者] 12Chelluri L、Pinsky M、Donahoe M、Grenvik A.需要重症监护的危重老年患者的长期预后。JAMA公司。1993;269(24):3119–3123.[公共医学][谷歌学者] 13霍普金斯RO、韦弗LK、柯林里奇D、帕金森RB、Chan KJ、奥姆JJF。急性呼吸窘迫综合征患者的两年认知、情感和生活质量结果。美国呼吸与危重病护理医学杂志。2005;171(4):340–347.[公共医学][谷歌学者] 14Kaarola A、Tallgren M、Pettila V。老年危重患者的长期生存率、生活质量和质量调整寿命。危重病护理医学。2006年8月；34（8） ：2120–2126。[公共医学][谷歌学者] 15Martin GS、Mannino DM、Eaton S、Moss M.《1979年至2000年美国脓毒症流行病学》。《新英格兰医学杂志》。2003;348(16):1546–1554.[公共医学][谷歌学者] 17Quan H、Sundararajan V、Halfon P等，《ICD-9-CM和ICD-10管理数据中定义共病的编码算法》。医疗护理。2005年11月；43（11） ：1130–1139。[公共医学][谷歌学者] 18Fonda S，Herzog阿根廷。健康和退休研究中测量的身体功能文件以及最古老研究中的资产和健康动态。第2004卷，密歇根州安娜堡：调查研究中心；2004年12月21日。[谷歌学者] 19赫佐格AR，华莱士RB。AHEAD研究中的认知功能测量。老年学杂志，B辑。1997;52亿（特刊）：37–48。[公共医学][谷歌学者] 20威尔士KA、布雷特纳JCS、马格鲁德·哈比卜KM。使用电话筛查认知状态在日常生活中检测痴呆症。神经心理学和行为神经学。1996;6:103–110. [谷歌学者] 21Jorm AF.老年人认知能力下降的告密者问卷（IQCODE）：综述。国际心理老人协会。2004年9月；16(3):275–293.[公共医学][谷歌学者] 22Langa KM、Larson EB、Karlawish JH等。美国认知功能障碍发病率和死亡率的趋势：是否有证据表明认知发病率降低？老年痴呆症。2008;4:134–144. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 24Langa KM、Plassman BL、Wallace RB等，《老龄化、人口统计学和记忆研究：研究设计和方法》。神经流行病学。2005;25:181–191.[公共医学][谷歌学者] 26Allison PD公司。固定效应回归模型。千橡：鼠尾草；2009[谷歌学者] 27Banaszak-Holl J、Fendrick AM、Foster NL等。认知功能和慢性疾病是美国老年人进入养老院的预测因素。阿尔茨海默病及相关疾病。2004年；18(2):83–89.[公共医学][谷歌学者] 28Zivin K、Llewellyn D、Lang I等。美国和英国老年人的抑郁症。美国老年精神病学杂志。2010新闻界。[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 29Yaffe K，Fox P，Newcomer R等。痴呆症患者和护理人员的特点以及疗养院的安置。JAMA公司。2002;287(16):2090–2097.[公共医学][谷歌学者] 30Mehta KM、Yaffe K、Langa KM、Sands L、Whooley MA、Covinsky KE。认知功能和抑郁症状对社区老年人死亡率的加性影响。老年学杂志：生物科学与医学。2003年5月；58（5） ：M461–467。 [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 31Ziegler-Graham K、Brookmeyer R、Johnson E、Arrighi HM。阿尔茨海默病发病率加倍时间的全球变化。老年痴呆症。2008;4:316–323.[公共医学][谷歌学者] 32Saint S，Savel RH，Matthay MA。通过减少尿路和中心静脉导管相关感染来提高危重患者的安全性。美国呼吸与危重病护理医学杂志。2002年6月1日；165(11):1475–1479.[公共医学][谷歌学者] 33Sharshar T、Bastuji-Garin S、Stevens RD等。清醒时重症监护室获得性麻痹的存在和严重程度与重症监护室和医院死亡率的增加有关。危重病护理医学。2009年12月；37(12):3047–3053.[公共医学][谷歌学者] 34卡拉汉LA，苏宾斯基GS.脓毒症诱导的肌病。危重病护理医学。2009;37（10S）：S354–S367。 [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 35Schweickert WD，Hall J.重症监护室获得性虚弱。胸部。2007;131:1541–1549.[公共医学][谷歌学者] 36Needham DM，《动员重症监护室的患者：改善神经肌肉衰弱和身体功能》。JAMA公司。2008;300(14):1685–1690.[公共医学][谷歌学者] 37Schweickert WD、Pohlman MC、Pohlman-AS等。机械通气危重患者的早期物理和职业治疗：一项随机对照试验。《柳叶刀》。2009;373:1874–1882. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 38Kuo H-K，Sorond F，Iloputaife I，Gagnon M，Milberg W，Lipsitz LA。血压对老年人认知功能的影响。老年学杂志，A辑生物科学和医学。2004年；59:1191–1194. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 39Langa KM、Foster NL、Larson EB。混合性痴呆：新兴概念和治疗意义。JAMA公司。2004年12月15日；292（23）：2901-2908。[公共医学][谷歌学者] 40Mikkelsen ME、Lanken PE、Biester R等。急性肺损伤幸存者的保守液体策略与神经认知缺陷相关。论文发表于：美国胸科学会；2008年5月21日；安大略省多伦多市，2008年。[谷歌学者] 41Kuo HK，Yen CJ，Chang CH，Kuo CK，Chen JH，Sorond F.一般人群中C反应蛋白与中风、认知障碍和抑郁的关系：系统综述和荟萃分析。《柳叶刀神经病学》。2005年6月；4(6):371–380.[公共医学][谷歌学者] 42Sprung CL、Peduzzi PN、Shatney CH等。脑病对脓毒症死亡率的影响。退伍军人管理局系统性败血症合作研究小组。重症医学。1990;18(8):801–806.[公共医学][谷歌学者] 43Ely EW、Shintani A、Truman B等。谵妄是重症监护病房机械通气患者死亡率的预测因素。JAMA公司。2004年；19(14):1753–1762.[公共医学][谷歌学者] 44Jackson JC、Gordon SM、Hart RP、Hopkins RO、Ely EW。谵妄与认知衰退的关系：实证文献综述。神经心理学评论。2004年；14(2):87–98.[公共医学][谷歌学者] 45Girard TD、Jackson JC、Pandharipande PP等。谵妄是危重病幸存者长期认知障碍的预测因素。危重病护理医学。2010;38(7):1513–1520. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 46Iwasyna TJ.生存将是21世纪危重病护理的决定性挑战。内科年鉴。2010年8月3日；153(3):204–205.[公共医学][谷歌学者] 47McConnell S，Stuart EA，Devaney B.截断-死亡问题：当结果并不总是确定时，在实验评估中该怎么做。评估审查。2008年4月；32(2):157–186.[公共医学][谷歌学者] 48Boyd CM、Ricks M、Fried LP等。住院残疾老年女性日常生活活动的功能衰退和恢复：女性健康与老龄化研究I。美国老年医学会杂志。2009;57(10):1757–1766. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 49Boyd CM、Xue QL、Guralnik JM、Fried LP。残疾老年妇女队列中住院治疗和日常生活活动依赖性的发展：妇女健康与老龄化研究I。老年学杂志：生物科学与医学。2005年7月；60(7):888–893.[公共医学][谷歌学者] 50Covinsky KE、Palmer RM、Fortinsky RH等，《因疾病住院的老年人日常生活活动中独立性的丧失：随着年龄的增长，脆弱性增加》。美国老年医学会杂志。2003;51:451–458.[公共医学][谷歌学者] 51Plassman BL、Langa KM、Fisher GG等人，《美国痴呆症的患病率：老龄化、人口学和记忆研究》。神经流行病学。2007;29(1–2):125–132. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 
