柳叶刀传染病。作者手稿；PMC 2013年1月1日提供。
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美国国立卫生研究院：尼姆斯345542
激素避孕药的使用与HIV-1传播风险：一项前瞻性队列分析
，英里/小时，1 ，博士，5,6 、MBB基尔、，7 ，医学博士，1,2,三 、MBChB、，2,8,9 、MBChB、，10 ，MBBCh，11 、MBChB、，12 ，英里/小时，8 、MBChB，2,8,9 ，医学博士，1,4和，医学博士1,2,三针对预防HSV/HIV传播研究团队的合作伙伴*
黛博拉·唐纳
5美国西雅图艾滋病毒/艾滋病研究与预防统计中心
6美国西雅图弗雷德·哈钦森癌症研究中心疫苗和传染病科
海伦·里斯教授
7南非约翰内斯堡威特斯兰德大学威特斯生殖健康和艾滋病毒研究所（WRHI）
康妮·塞勒姆教授
1美国西雅图华盛顿大学流行病学系
2美国西雅图华盛顿大学全球卫生系
三美国西雅图华盛顿大学医学系
内莉·穆戈
2美国西雅图华盛顿大学全球卫生系
8肯尼亚内罗毕肯雅塔国家医院妇产科
9肯尼亚内罗毕大学妇产科系
埃德温·韦斯
10肯尼亚埃尔多雷特莫伊大学生殖健康系
盖·德·布吕恩
11南非约翰内斯堡威特沃特斯兰德大学围产期健康和艾滋病毒研究室
伊迪丝·纳库·乔洛巴
12乌干达坎帕拉Makerere大学健康科学学院公共卫生学院和乌干达Mulago医院性病诊所
詹姆斯·基亚里
2美国西雅图华盛顿大学全球卫生系
8肯尼亚内罗毕肯雅塔国家医院妇产科
9肯尼亚内罗毕大学妇产科系
Robert W.Coombs教授
1美国西雅图华盛顿大学流行病学系
4美国西雅图华盛顿大学实验医学系
杰瑞德·巴顿（Jared M.Baeten）
1美国西雅图华盛顿大学流行病学系
2美国西雅图华盛顿大学全球卫生系
三美国西雅图华盛顿大学医学系
1美国西雅图华盛顿大学流行病学系
2美国西雅图华盛顿大学全球卫生系
三美国西雅图华盛顿大学医学系
4美国西雅图华盛顿大学实验医学系
5美国西雅图艾滋病毒/艾滋病研究与预防统计中心
6美国西雅图弗雷德·哈钦森癌症研究中心疫苗和传染病科
7南非约翰内斯堡威特斯兰德大学威特斯生殖健康和艾滋病毒研究所（WRHI）
8肯尼亚内罗毕肯雅塔国家医院妇产科
9肯尼亚内罗毕大学妇产科系
10肯尼亚埃尔多雷特莫伊大学生殖健康系
11南非约翰内斯堡威特沃特斯兰德大学围产期健康和艾滋病毒研究室
12乌干达坎帕拉Makerere大学健康科学学院公共卫生学院和乌干达Mulago医院性病诊所
通讯作者：Jared Baeten博士，华盛顿大学全球卫生系，邮箱359927，325 Nith Ave，Seattle，WA，USA 98104，电话：（206）520-3820；传真：（206）520-3831；ude.wu@neteabj *“确认书”后列出了预防HSV/HIV传播合作伙伴研究团队成员。
这篇文章已被更正。请参阅第98页第12卷中的更正。
总结
背景
激素避孕药被广泛使用，但其对HIV-1风险的影响尚不清楚。
方法
我们跟踪了来自7个非洲国家的3790对异性恋HIV-1血清学不一致的夫妇，参与了两项纵向HIV-1发病率研究。在激素避孕药使用者（包括注射避孕药和口服避孕药使用者）和非使用者中，我们比较了女性HIV-1感染率和男性HIV-1传播率。
调查结果
在HIV-1血清阴性伴侣为女性的1314对夫妇中，激素避孕药使用者和非使用者的HIV-1获得率分别为6.61和3.78/100人年（调整后的危险比[AHR]=1.98，95%置信区间[CI]1.06-3.68，p=0.03）。在2476对HIV-1血清阴性伴侣为男性的夫妇中，目前使用激素避孕与未使用激素避孕的夫妇的HIV-1女性传播率分别为2.61和1.51/100人年（AHR=1.97，95%CI 1.12-3.45，p=0.02）。在亚组分析中，注射避孕药使用者感染HIV-1并将其传播给伴侣的风险增加，使用注射避孕药的HIV-1血清阳性妇女生殖器HIV-1 RNA浓度较高，这表明传播风险增加的机制。口服避孕药使用频率太低，无法得出有关HIV-1风险的明确结论。
解释
应就激素避孕（尤其是注射法）可能增加HIV-1感染和传播风险以及避孕套双重保护对降低HIV-1风险的重要性向妇女提供咨询。对于患有HIV-1或有HIV-1风险的女性，应考虑使用非激素或低剂量的激素避孕方法。
基金
美国国立卫生研究院（R03 HD068143、R01 AI083034、P30 AI027757和T32 AI007140）和比尔·盖茨基金会（26469和41185）。
关键词：HIV-1、血清不一致的夫妇、非洲、激素避孕
引言
安全有效的计划生育服务是减少意外怀孕、促进经济发展和改善全世界妇女和儿童健康的举措的核心。在艾滋病毒1感染者和高危人群中，预防意外怀孕是减少艾滋病毒1垂直传播战略的关键组成部分。1,2
全世界有1.4亿多女性使用激素避孕方法，包括每日口服避孕药和长效注射剂。三在过去20年中，流行病学和实验室研究表明，激素避孕可能改变女性感染HIV-1的风险。4——8然而，结果并不一致。9迄今为止，只有一项研究探讨了激素避孕的效果以及艾滋病毒1从女性传播到男性的风险。10考虑到大量女性使用激素避孕药具，与使用激素避孕相关的HIV-1风险增加将对全球公共卫生具有重要意义。世界卫生组织呼吁开展高质量的研究，以评估激素避孕对增加HIV-1风险的潜在作用。11,12在对3790对非洲HIV-1血清学不一致夫妇（其中一对夫妇感染了HIV-1，另一对未感染HIV-1）的前瞻性队列分析中，我们检查了激素避孕药具的使用与女性感染艾滋病毒的风险以及HIV-1感染女性向男性伴侣传播艾滋病毒的风险之间的关系。
方法
人口和程序
从2004年到2010年，我们在非洲HIV-1血清学不一致的夫妇中进行了两项前瞻性HIV-1发病率研究。预防HSV/HIV传播研究的合作伙伴是一项随机、安慰剂对照、每日服用阿昔洛韦单纯疱疹病毒2型（HSV-2）的临床试验为3408名HIV-1/HSV-2双重感染者提供抑制治疗，作为减少HIV-1向其抗体阴性异性伴侣传播的干预措施（Clinicaltrials.gov#{“类型”：“临床试验”，“属性”：{“文本”：“NCT00194519”，“term_id”：“ncT001945129”}}NCT00194519号); 阿昔洛韦并没有显著减少HIV-1的传播。13这对夫妇来自东非和南部非洲的七个国家，随访长达24个月。在两个临床试验点（乌干达坎帕拉和南非索韦托）进行的一项平行研究中，我们将另外485对HIV-1血清不一致的夫妇纳入了HIV-1保护免疫相关性的观察性研究，并对他们进行了长达12个月的随访。在这两项研究中，参与者年龄≥18岁且性活跃。HIV-1血清阳性伴侣没有AIDS定义病史，也没有使用抗逆转录病毒治疗（ART）。此外，临床试验中HIV-1血清阳性伙伴的CD4计数≥250个细胞/mm三，HSV-2血清阳性，无已知阿昔洛韦不良反应史，未怀孕。通过研究发起的社区外联活动以及HIV-1检测和护理中心、产前诊所和非政府组织的转诊招募了夫妇。14接受筛查参与研究的夫妇没有参加研究的主要原因是他们不符合CD4计数、HSV-2、怀孕或性活动资格标准。15
每季度对未感染HIV-1的伴侣进行HIV-1血清学检测。对于HIV-1感染伙伴，每六个月测量一次CD4计数，随访期间有资格开始抗逆转录病毒治疗的参与者被送往当地HIV-1护理诊所。所有参与者都获得了全面的HIV-1预防服务，包括个人和夫妇咨询、免费避孕套和性病治疗。避孕药具是通过转诊或现场提供的，不同地点的避孕药具使用情况存在差异。16,17这些方案由华盛顿大学的机构审查委员会和每个研究地点的合作机构批准。参与者提供了书面知情同意书。
随后，参与临床试验的27对夫妇被发现没有HSV-2或HIV-1感染，并被排除在分析之外13在76对夫妇中，未感染HIV-1的参与者没有完成任何随访，以评估HIV-1血清转换。对于HIV-1感染者伴侣发起抗逆转录病毒治疗的夫妇，随后的就诊被审查，因为抗逆转录酶治疗基本上消除了研究人群中的HIV-1风险。18
实验室测试
HIV-1抗体快速检测用于HIV-1血清学检测，阳性结果经ELISA确认。13对于HIV-1血清转换器，HIV-1的分析环境价值和阻塞这对夫妇的两个成员的基因序列被用来确定在伴侣关系中是否存在传播关联。19在研究登记时，对从双方采集的样本进行细菌性STI的核酸扩增试验。15所有参与者均使用HerpeSelect-2 EIA（Focus Technologies，Cypress CA）或HSV-特异性Western blot检测HSV-2。20使用标准流式细胞术进行CD4定量。使用COBAS TaqMan实时HIV-1 RNA检测1.0版（印第安纳波利斯罗氏诊断公司），从研究登记时和六个月后收集的样本中量化血浆HIV-1的RNA水平。如前所述，在临床试验队列中登记HIV-1感染女性6个月后，使用COBAS分析法从拭子样本中对宫颈内HIV-1浓度进行量化。21HIV-1 RNA检测的定量下限为240个拷贝。
激素避孕药暴露测量
在每季度的研究访问中，使用标准问卷询问女性目前的避孕方法。如果女性在季度访视时报告激素使用情况，则评估她们每个季度都接触激素避孕；避孕药具的使用被分析为一种时间依赖性接触，假设女性在两次研究访问之间的3个月内使用了相同的方法。对接触任何激素类避孕药的情况进行分析，然后分别对注射避孕药和口服避孕药进行分析；对照组为未使用激素避孕的女性，包括子宫切除或输卵管结扎、仅使用避孕套或未使用避孕方法的女性。由于人数较少，女性报告使用植入性激素方法或宫内节育器（IUD）的就诊被排除在外（<2%的就诊）。许多女性报告说使用了避孕套，无论是否使用了另一种避孕方法；因此，安全套的使用被作为潜在的混淆因素纳入分析。如果HIV-1感染女性伴侣在其相应的研究访视中报告使用注射或口服方法，则认为未感染HIV-1的男性接触了激素避孕。对于4%的男性随访时间，女性伴侣的避孕数据缺失被认为是相邻研究访视中一致报告的方法；如果相邻时期的方法不一致，则不插补数据。
统计分析
主要结果测量是HIV-1血清转化。我们分别对激素避孕与1）女性感染艾滋病毒（男性对女性传播）和2）女性对男性感染艾滋病毒（女性对男性传播）的关系进行了分析。对于女性到男性的传播，只有基因相关的血清转化被列为结果，以尽量减少未知激素避孕使用的外部伴侣对HIV-1传播的错误分类，这些男性在从非HIV-1感染者伙伴那里获得HIV-1时的随访时间被审查。
我们使用广义估计方程比较了激素避孕药使用和不使用期间的参与者特征。为了评估避孕方法对HIV-1风险的影响，我们使用具有稳健标准误差的时间依赖性Cox比例风险回归来解释重复测量的受试者内相关性。22对先前分析中混淆避孕与HIV-1风险关系的变量进行模型调整7,8年龄和时间依赖性妊娠以及任何不使用避孕套的性行为，以及HIV-1感染者伴侣的血浆HIV-1水平，这是HIV-1传播的有力预测因素。23我们还评估了一些可能混淆的其他变量：地区（东非与南非）、夫妇的婚姻状况和共有子女数、未感染HIV-1的伴侣的HSV-2状态、男性伴侣的包皮环切状态以及任一伴侣的STI，所有这些都是在研究登记时测量的，以及性频率的时间依赖性测量（使用和不使用避孕套）、与其他伴侣的性行为、HIV-1感染伴侣的CD4计数以及任一伴侣的生殖器溃疡病。这些附加变量中没有一个（>10%）显著改变了效果估计，因此它们没有被纳入最终的多元模型。为了分析女性感染HIV-1的情况，我们使用似然比检验对基线HSV-2状态和年龄的影响进行了测试，因为其他人报告的结果表明，激素避孕与HIV-1风险关系对于HSV-2血清阴性或<25岁的女性更为密切。24
我们使用边际结构模型重复了我们的分析，这是一种调整时间相关混杂因素的技术。25,26我们使用logistic回归计算了稳定的逆概率权重，以预测科尔等人描述的每次就诊时使用激素避孕药的概率（通过血浆HIV-1水平、年龄、地区和儿童数量）。；27根据怀孕和无保护性行为的时间依赖性指标调整体重。任何激素避孕对HIV-1风险影响的权重（平均值1.00，范围0.82-1.34）与权重分开计算，以评估注射避孕和口服避孕对HIV-1风险的单独影响（平均值为1.07，范围0.19-4.56）。然后将这些权重用于激素避孕与HIV-1风险的混合logistic回归模型。
最后，我们通过logistic回归和线性回归评估了使用与不使用激素避孕的女性生殖器HIV-1 RNA的流行率和数量。所有分析均使用SAS 9.2（Cary，NC）进行。
资金来源的作用
作者设计并开展了这项研究，充分利用了原始数据，进行了所有分析，编写了报告，并对提交出版的决定承担最终责任。出资人不参与报告的设计、数据收集、分析、解释或撰写。没有作者收到制药公司或其他机构的付款来撰写本报告。JMB完全可以访问所有研究数据，并对提交出版的决定承担最终责任。
结果
人口
在3790对HIV-1血清学不一致的夫妇中，大多数感染HIV-1的伴侣是女性(). 大多数夫妇结婚后都有孩子。中位年龄在30岁中期，24.4%的未感染女性年龄<25岁。在HIV-1血清阳性参与者中，CD4计数中值为455（四分位间距[IQR]337-626）个/mm三中位血浆HIV-1 RNA浓度为4.10（IQR 3.37–4.73）log10copies/mL。超过四分之一的女性在研究随访期间怀孕。
表1
3790对非洲异性恋HIV-1血清学不一致夫妇的参与者特征前瞻性研究
| 中位数（四分位数范围）或数字（%） |
|---|
女性感染HIV-1的分析
N=1314对 | HIV-1从女性向男性传播的分析
N=2476对 |
|---|
| 未感染HIV-1的女性 | HIV-1感染者 | 未感染HIV-1的男性 | 感染HIV-1的女性 |
|---|
| 人口统计特征 |
| 年龄，年 | 30•2 (25•0–37•2) | 37•0 (31•8–44•1) | 35•0 (29•5–42•0) | 29•9 (25•1–34•6) |
| 教育程度，年 | 8•0 (6•0–10•0) | 8•0 (6•0–11•0) | 9•0 (7•0–12•0) | 8•0 (6•0–11•0) |
| 联轴器特性 |
| 已婚 | 1081 (82•3) | 1846 (74•6) |
| 合伙期限，年 | 6•5 (2•7–13•4) | 4•9 (2•1–9•4) |
| 子女人数 | 2•0 (1•0–4•0) | 3•0（2•0–5•0） | 2•0 (1•0–4•0) | 2•0 (1•0–3•0) |
| 有学习伙伴的孩子数量 | 2•0 (0•0–3•0) | 1•0 (0•0–2•0) |
| 入学前一个月的性行为 |
| 性行为次数 | 3•0 (2•0–6•0) | 4•0 (2•0–8•0) |
| 任何无保护的性交 | 312 (23•7) | 727 (29•4) |
| 与外部伴侣发生任何性行为 | 8 (1•0) | 98 (7•5) | 119 (9•2) | 34 (1•4) |
| 医学特征 |
| 性传播感染* | 160 (14•5) | 85 (6•6) | 230 (9•5) | 429 (19•2) |
| HSV-2血清阳性 | 1088 (84•8) | 1249 (97•6) | 1441 (60•2) | 2440 (99•0) |
| 包皮环切术（男性） | | 427 (32•5) | 1332 (53•8) | |
| 研究期间是否怀孕（女性） | 390 (29•7) | | | 571 (23•1) |
| HIV-1特征 |
| 血浆HIV-1 RNA（log10份/mL） | | 4•37（3•71–4•94） | | 3•97 (3•24–4•56) |
| CD4计数（细胞/mm三)注册时 | | 417 (323–562) | | 478 (348–663) |
| 学习期间是否使用过ART | | 173（13•3） | | 235 (9•6) |
| 避孕用具使用（女性） |
| 入学时是否使用激素避孕药 | 194 (14•76) | | | 430 (17•37) |
| 注册时的任何注射用途 | 142 (10•81) | | | 335 (13•53) |
| 注册时的任何口腔使用 | 52 (3•96) | | | 95（3•84） |
| 随访期间是否使用激素避孕药 | 275 (21•20) | | | 815 (33•28) |
| 随访期间是否使用注射避孕药 | 208 (16•04) | | | 656 (26•79) |
| 随访期间是否使用口服避孕药 | 87 (6•71) | | | 219 (8•94) |
激素避孕药的使用
在登记时，14.8%的HIV-1血清阴性和17.4%的HIV-1血清阳性妇女使用激素避孕；注射避孕药比口服避孕药更常用（分别有12.5%和3.9%的女性使用）。总的来说，在研究随访期间，21.2%的HIV-1血清阴性和33.3%的HIV-1血清阳性女性使用激素方法。大多数（82.6%的HIV-1血清阴性和77.1%的HIV-1血清阳性）女性在随访期间没有改变避孕方法。然而，在研究期间曾使用激素避孕的女性中，48.0%（HIV-1血清阳性的47.4%和HIV-1抗体阴性的49.5%）在随访期间的某些时候没有使用此类方法。
随访和HIV-1感染事件
HIV-1血清阴性女性和男性的随访中位数分别为18.0个月（IQR 12.6-24.2）和18.7个月（IQR 12.8-24.2）。HIV-1血清阴性女性在12个月和24个月时的保留率分别为93.1%和87.4%，HIV-1血清阴性男性为90.0%和83.7%。HIV-1血清学阴性伴侣进行了5157.9人年的随访，以评估HIV-1血清发病率，在此期间发生了167例HIV-1抗体转换。在73例女性感染中，62例（84.9%）通过病毒测序确定为伙伴关系内的遗传连锁，而在93例男性感染中，59例（63.4%）确定为连锁。
随访期间，未感染HIV-1的年轻伴侣和未怀孕的夫妇更频繁地使用激素避孕药(). 未感染HIV-1的女性在使用激素避孕与不使用激素避孕期间的性行为没有差异。对于未感染HIV-1的男性，在其女性伴侣使用激素避孕的期间，无保护措施的性行为更容易发生，与外部伴侣发生性行为的可能性较小。激素避孕暴露期与未暴露期的血浆HIV-1 RNA浓度和CD4计数相似。
表2
在使用和不使用激素避孕药的季度随访间隔期间参与者的特征
| 女性HIV-1感染分析的随访间隔（N=1314名HIV-1血清阴性女性） | HIV-1女性向男性传播分析的随访间隔（N=2476名HIV-1血清阳性女性） |
|---|
| n/n（%）或中位数（IQR） | p值* | n/n（%）或中位数（IQR） | p值* |
|---|
| 任何激素避孕 | 无激素避孕 | | 任何激素避孕 | 无激素避孕 | |
|---|
| 人口统计特征 |
| HIV-1血清阴性伴侣的年龄，年 | 30•0 (26•0–35•4) | 30•5 (25•0–37•8) | 0•02 | 34•0 (29•7–39•9) | 35•6 (30•0–43•0) | <0•001 |
| 伙伴关系中的儿童 | 2•0 (1•0–3•0) | 2•0 (0•0–3•0) | 0•9 | 1•0 (1•0–2•0) | 1•0 (0•0–2•0) | 0•03 |
| 性行为，未感染HIV-1的伴侣 |
| 过去一个月与研究对象发生的任何无保护性行为 | 77/896 (8•6) | 460/6125 (7•6) | 0•4 | 389/3006 (12•9) | 1011/9998 (10•1) | 0•009 |
| 过去一个月与外部伴侣发生的任何性行为 | 29/897 (3•2) | 160/6024 (2•7) | 0•5 | 294/3006 (9•8) | 1221/10000 (12•2) | 0•01 |
| 医疗特征 |
| CD4计数（细胞/mm三)感染HIV-1的伴侣 | 402 (286–601) | 405（298–562） | 0•7 | 467 (343–656) | 452 (324–631) | 0•04 |
| 血浆HIV-1水平（log10拷贝数/mL） | 4•3 (3•3–4•9) | 4•4 (3•6–5•0) | 0•2 | 3•9 (3•2–4•5) | 4•0 (3•2–4•7) | 0•1 |
| 孕妇、女性伴侣** | 47/898 (5•2) | 967/6027 (16•0) | <0•001 | 146/2876 (5•1) | 1288/9675 (13•3) | <0•001 |
女性激素避孕与HIV-1感染
使用和未使用激素避孕的妇女的艾滋病毒感染率分别为每100人年6.61人和3.78人(). 在经年龄、妊娠、无保护性行为和HIV-1感染伴侣的血浆HIV-1水平校正后的多变量Cox比例风险分析中，激素避孕与HIV-1获得风险增加2倍有关（校正风险比[AHR]1.98，95%置信区间[CI]1.06–3.68）。注射用（AHR=2.05，95%CI 1.04-4.04）和口服避孕药（AHR=1.80，95%CI 0.55-5.82）的风险均较高，但口服避孕药使用分析仅包括50.5人-年，且未达到统计学意义。边际结构模型的结果与Cox回归模型基本一致。我们发现，没有证据表明激素避孕对HSV-2血清阴性（15.2%的女性）和血清阳性（AHR=1.56对2.00，相互作用p=0.82）的女性，或<25岁（24.4%的女性）与≥25岁的女性（AHR=1.96对2.21，相互作用p=0.82）HIV-1风险的影响不同。
表3
| | | 未调整Cox比例风险回归分析 | 调整Cox比例风险回归分析* | 调整后的边际结构模型分析** |
|---|
| #HIV-1血清转化/人-年 | 每100人年发病率 | 心率（95%置信区间） | p值 | 心率（95%置信区间） | p值 | OR（95%置信区间） | p值 |
|---|
| 所有女性 | 73/1782•8 | 4•09 | |
| 无激素避孕 | 60/1586•2 | 3•78 | 参考 | 参考 | 参考 |
| 任何激素避孕 | 13/196•6 | 6•61 | 1•73 (0•95–3•15) | 0•07 | 1•98 (1•06–3•68) | 0•03 | 1•84 (0•98–3•47) | 0•06 |
| 可注射的 | 10/146•1 | 6•85 | 1•80 (0•92–3•52) | 0•08 | 2•05 (1•04–4•04) | 0•04 | 2•19 (1•01–4•74) | 0•05年 |
| 口腔 | 3/50•5 | 5•94 | 1•53 (0•48–4•90) | 0•47 | 1•80 (0•55–5•82) | 0•33 | 1•63（0•47–5•66） | 0•44 |
激素避孕与HIV-1从女性向男性传播
女性与男性伴侣之间的HIV-1传播率分别为2.61‰和1.51‰，分别来自激素避孕药使用者和非使用者(). 在对HIV-1感染伴侣的年龄、怀孕、无保护性行为和血浆HIV-1水平进行校正后的多变量分析中，当伴侣使用激素避孕时，男性的HIV-1风险增加了2倍（AHR=1.97，95%可信区间1.12-3.45）。注射（AHR=1.95，95%可信区间1.06–3.58）和女性伴侣口服避孕药（AHR=2.09，95%可信域0.75–5.84）均与男性HIV-1风险增加相关，尽管这种影响仅在注射避孕方面具有统计学意义。边际结构模型分析产生了与考克斯比例风险回归相似的结果。
表4
激素避孕药的使用和HIV-1从女性传播到男性的风险
| | | 未调整Cox比例风险回归分析 | 调整Cox比例风险回归分析* | 调整后的边际结构模型分析** |
|---|
| #基因相关HIV-1血清转化/人-年 | 每100人年发病率 | 心率（95%置信区间） | p值 | 心率（95%置信区间） | p值 | OR（95%置信区间） | p值 |
|---|
| 所有男人 | 59/3375•1 | 1•75 | |
| 无激素避孕 | 40/2647•9 | 1•51 | 参考 | 参考 | 参考 |
| 任何激素避孕 | 19/727•2 | 2•61 | 1•76 (1•02–3•05) | 0•04 | 1•97 (1•12–3•45) | 0•02 | 2•05（1•12–3•74） | 0•02 |
| 可注射的 | 15/567•3 | 2•64 | 1•79 (0•99–3•22) | 0•05 | 1•95 (1•06–3•58) | 0•03 | 3•01 (1•47–6•16) | 0•003 |
| 口腔 | 4/159•9年4月 | 2•50 | 1•70 (0•60–4•81) | 0•31 | 2•09 (0•75–5•84) | 0•16 | 2•35 (0•79–6•95) | 0•12 |
敏感性分析
为了说明当女性改变避孕方法时，激素避孕对HIV-1风险的潜在持久生物影响，我们评估了在最后一次使用激素避孕后将暴露窗口延长3个月的影响（因此，女性在一个研究访视窗口期间可能暴露于>1种方法）。这影响了1.8%的人-年和一次HIV-1采集分析的血清转换事件，2.1%的人/年和一个女性-男性传播分析的事件。这些分析的结果与和（未显示数据）。当我们将女性获得HIV-1的分析局限于与男性研究伙伴遗传相关的62个结果时，效果估计值没有发生实质性变化（对于任何激素避孕药的使用，Cox回归AHR=2.06，95%CI 1.05-4.03，边际结构模型优势比=2.01，95%CI1.02-3.95）。在第三次敏感性分析中，我们审查了妊娠期间的观察结果，并根据年龄、无保护性行为和HIV-1感染伴侣的血浆HIV-1水平调整了Cox模型。我们在效果评估中没有发现实质性差异（女性激素避孕与HIV-1感染相关性的Cox回归AHR=1.84，95%CI 0.97-3.49，男性激素避孕与HIV感染相关性的AHR=1.8，95%CI1.04-3.32）与我们的主要研究模型进行比较。
HIV-1血清学阳性女性的避孕使用和生殖器HIV-1 RNA浓度
我们在1691名感染HIV-1的女性中测量了单个时间点的宫颈内HIV-1 RNA浓度(). 与未使用激素避孕的女性相比，在子宫内膜样本采集时使用注射避孕的女性更容易检测到生殖器HIV-1 RNA。使用注射避孕药的人生殖器HIV-1 RNA浓度也较高，平均为0.19 log10调整血浆HIV-1水平和CD4计数后，复制/拭子。避孕与子宫内膜标本同时采集的血浆HIV-1 RNA水平之间没有相关性（中位数3.91对4.03 log10注射使用者与非使用者的拷贝数/mL，p=0.10），表明激素避孕对女性生殖道中HIV-1水平增加的局部影响。
表5
避孕法检测HIV-1血清阳性妇女（n=1691）宫颈内HIV-1 RNA浓度
| 生殖器HIV-1 RNA的检测 | 检测到的生殖器HIV-1 RNA数量（log10副本/拭子） |
|---|
| 不适用（%） | 比值比（95%CI） | 调整后的比值*（95%置信区间） | 中位数（IQR） | 回归系数（HIV-1 RNA浓度的平均差异）（95%CI） | 调整后的回归系数*（95%置信区间） |
|---|
| 所有HIV-1血清阳性女性 | 1011/1691 (59•9) | | 3•18 (2•08–3•85) | |
| 无激素避孕 | 782/1333 (58•7) | 参考 | 参考 | 3•14 (2•08–3•91) | 参考 | 参考 |
| 任何激素避孕 | 230/358 (64•3) | 1•27 (0•99–1•61)
p值=0•06 | 1•51 (1•13–2•01)
p值<0•01 | 3•29 (2•08–3•91) | +0•10 (−0•01, +0•21)
p值=0•08 | +0•14 (+0•04, +0•23)
p值<0•01 |
| 可注射的 | 180/272（66•2） | 1•77 (1•29–2•43)
p值=0•01 | 1•67 (1•21–2•31)
p值=0•02 | 3•38 (2•08–4•02) | +0•15 (+0•03, +0•28)
p值=0•02 | +0•19 (+0•08, +0•30)
p值<0•01 |
| 口腔 | 50/86 (58•1) | 1•13（0•66–1•91）
p值=0•54 | 1•06 (0•62–1•84)
p值=0•49 | 2•96 (2•08–3•65) | −0•07 (−0•28, +0•14)
p值=0•53 | −0•05 (−0•24, +0•14)
p值=0•60 |
讨论
在这项前瞻性研究中，我们发现激素避孕药的使用与女性获得HIV-1和女性向男性传播HIV-1的风险增加了两倍有关。注射法是我们研究人群使用的主要激素避孕方法，亚组分析显示，与注射使用相关的HIV-1风险显著增加，具有统计学意义。在我们的研究中，很少有女性使用口服避孕药；口服避孕药的使用与HIV-1风险增加相关，但没有达到统计学意义，我们的结果不足以得出关于口服避孕药使用和HIV-1危险的明确结论。我们的结果对多种潜在混杂因素、不同分析方法和敏感性分析的调整是稳健的。
之前关于避孕相关HIV-1感染风险的研究结果不一致，部分原因是方法学质量可变。9因此，公共卫生政策——有针对性的降低风险咨询和战略，以促进感染或有感染艾滋病毒1风险的妇女使用替代避孕方法——尚未得到实施。我们的研究结果提供了新的令人信服的数据，表明避孕可能会增加女性感染HIV-1的风险，这与肯尼亚性工作者以及乌干达和津巴布韦计划生育参与者之前的纵向研究一致。7,24此外，据我们所知，我们的研究是第一项前瞻性研究，证明使用激素避孕的HIV-1感染女性的男性伴侣中HIV-1风险升高。我们使用注射方法观察到HIV-1感染女性宫颈分泌物中HIV-1 RNA浓度升高，这为增加HIV-1传播风险提供了潜在机制。迫切需要对HIV-1从女性传播到男性的其他研究来证实或反驳我们的发现。
激素避孕药可能具有超出妊娠预防范围的生理作用，包括骨密度下降、宫颈癌和沙眼衣原体.28——30临床和实验室研究表明，激素避孕可能影响HIV-1的易感性和感染性，包括阴道结构变化、细胞因子调节、CCR5表达和宫颈阴道HIV-1脱落。31
我们的分析控制了受感染伴侣的年龄、怀孕、避孕套使用和HIV-1水平；控制额外的人口统计学、临床和行为因素并没有改变我们的结果。只有一项临床试验将女性随机分为有效的激素避孕法和非激素避孕法，才能明确评估不同避孕方法的HIV-1风险，并确定避孕选择的偏见和未测量的混杂因素不会影响结果。由于女性对不同避孕方法的偏好以及可能会破坏随机性的避孕方法转换，这项研究可能很难实施。我们研究的局限性在于，避孕药具的使用是由自我报告决定的——我们没有收集关于坚持避孕的数据，也没有记录特定品牌的避孕药具，因此无法评论特定外源激素对HIV-1的风险。在研究期间，低剂量激素口服避孕药组合和长效注射用醋酸甲羟孕酮（DMPA）是国家计划生育项目中最常用的方法；很少有研究评估了其他注射方法（例如Net-En）对HIV-1的风险。12我们研究中的大多数参与者参与了一项HIV-1预防随机临床试验，并广泛从HIV-1检测和护理中心招募。几乎所有感染HIV-1的伴侣都同时感染了HSV-2；然而，在撒哈拉以南非洲HIV-1感染者中，HSV-2血清流行率>80%。32因此，这些因素不太可能限制我们研究结果的普遍性。我们审查了那些由HIV-1感染者伴侣发起抗逆转录病毒治疗的夫妇的随访结果。未来对抗逆转录酶治疗后随访时间更长的夫妇进行的研究应评估在使用抗逆转录激素治疗的情况下，HIV-1获得和传播的风险是否增加。
多项观察性研究表明，使用激素避孕药的女性感染HIV-1的风险增加；我们的研究结果表明，使用激素避孕的HIV-1感染女性的男性伴侣也面临HIV-1风险升高。有效的激素避孕方法的好处是明确的，必须与感染HIV-1的风险相平衡。我们的研究结果支持制定政策，建议女性使用激素避孕药，尤其是注射用DMPA，可能增加HIV-1风险，以及避孕套双重保护对降低HIV-1危险的重要性。我们的数据没有提供与其他激素避孕药（如植入物、贴片或联合注射剂）相关的HIV-1风险估计值。迫切需要与这些方法以及宫内节育器等非激素避孕方法相关的HIV-1风险数据，应优先考虑改善这些低剂量和非激素方法的可及性和可吸收性的策略。避孕咨询应与HIV-1咨询和检测相结合，联合扩大对优化妇女和夫妇的生殖健康和HIV-1预防选择都至关重要的规模。此外，随着国家HIV-1预防计划开始纳入抗逆转录病毒暴露前预防措施33——35这种新的HIV-1预防方法可以提供给避孕妇女或其伴侣。
专题小组：背景研究
系统性审查
对PubMed截至2011年7月的文献进行了系统搜索，以确定激素避孕药使用与HIV-1风险相关的研究，使用搜索词“激素避孕”、“激素避孕药”、“HIV-1”和“HIV-2获得或传播”的不同组合。此外，还回顾了关于这一主题的系统综述和一项荟萃分析。
解释
目前，多项研究表明，即使在控制了性行为后，激素避孕仍有可能增加女性感染HIV-1的风险，其影响程度估计也大致相同。本研究是第一个有足够能力评估和证明HIV-1血清学阳性女性使用激素避孕药增加向男性伴侣传播病毒风险的潜力的研究。本文的研究结果对计划生育和HIV-1预防计划具有重要意义，尤其是在HIV-1高流行的环境中。
致谢
资金由美国国立卫生研究院（R03 HD068143、R01 AI-083034和P30 AI027757拨款，通过T32 AI007140支持RH）和比尔和梅琳达·盖茨基金会（26469和41185拨款）提供。我们感谢参与本研究的夫妇，感谢研究现场和华盛顿大学的团队在数据和样本收集与管理方面所做的工作，感谢比尔和梅琳达·盖茨基金会的蕾妮·里德松博士对研究的监督。
脚注
预防HSV/HIV传播研究团队合作伙伴：
华盛顿大学协调中心和中央实验室美国西雅图：Connie Celum（首席研究员）、Anna Wald（协议联合主席）、Jairam Lingappa（医学主任）、Jared M.Baeten、Mary Campbell、Lawrence Corey、Robert W.Coombs、James P.Hughes、Amalia Magaret、M.Juliana McElrath、Rhoda Morrow和James I.Mullins
研究地点和现场负责人:
南非开普敦（开普敦大学）：大卫·库切；肯尼亚埃尔多雷特（莫伊大学、印第安纳大学）：肯尼思·法夫（Kenneth Fife）、埃德温·沃尔（Edwin Ware）；博茨瓦纳哈博罗内（博茨瓦那-哈佛伙伴关系）：Max Essex，Joseph Makhema；乌干达坎帕拉（马克雷雷大学传染病研究所）：Elly Katabira，Allan Ronald；卢旺达基加利（卢旺达-赞比亚艾滋病毒研究小组和埃默里大学）：苏珊·艾伦、凯伊特西·凯伊滕科雷、艾蒂安·卡里塔；肯尼亚Kisumu（加利福尼亚大学旧金山分校肯尼亚医学研究所）：Elizabeth Bukusi，Craig Cohen；赞比亚基特韦（卢旺达-赞比亚艾滋病毒研究小组和埃默里大学）：苏珊·艾伦（Susan Allen）、威廉·坎韦卡（William Kanweka）；赞比亚卢萨卡（卢旺达-赞比亚艾滋病毒研究小组和埃默里大学）：苏珊·艾伦、贝林顿·维瓦利卡；坦桑尼亚莫希（哈佛大学乞力马扎罗基督教医学院）：塞迪·卡皮加，雷切尔·马诺吉；肯尼亚内罗毕（内罗毕大学、华盛顿大学）：凯里·法夸尔（Carey Farquhar）、格雷斯·约翰斯特瓦特（Grace John-Stewart）、詹姆斯·基亚里（James Kiarie）；赞比亚恩多拉（卢旺达-赞比亚艾滋病毒研究小组和埃默里大学）：苏珊·艾伦（Susan Allen）、穆比安娜·伊南博（Mubiana Inambao）；南非奥兰治农场（威特沃特斯兰德大学生殖健康研究室）：西尼德·德兰·莫特威，海伦·里斯；南非索韦托（威特沃特斯兰德大学围产期艾滋病毒研究室）：盖伊·德布鲁恩、格伦达·格雷、詹姆斯·麦金太尔；肯尼亚Thika（内罗毕大学、华盛顿大学）：Nelly Rwamba Mugo
数据管理由DF/Net Research，Inc.（美国西雅图）提供，现场实验室监督由Contract Lab Services（南非约翰内斯堡威特沃特斯兰德大学）提供。
作者贡献
RH、DD、JMB设计了研究，RH和DD进行了分析。所有作者都参与了数据收集和报告撰写，并且都批准了最终草案。RH和JMB编写了初稿，并为数据、分析、解释和手稿提交提供了担保。
利益冲突披露：CC报告称获得了葛兰素史克公司的研究拨款支持，其中不包括工资支持，并曾担任该公司的顾问委员会成员。RWC报告称获得了美国国立卫生研究院（NIH）AI-27757和AI-38858以及罗氏分子公司的研究资助，并担任雅培分子公司的顾问。JMB、RH和DD报告称获得了NIH的研究支持。JMB、CC、GdB、RH、JK、NM、EW和DD报告称收到了比尔和梅琳达·盖茨基金会的拨款支持。
参考文献
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