微生物群在适应性免疫系统的进化中发挥了关键作用吗？

摘要

幸运的是，我们并不孤单——人类为数百种细菌组成的众多微生物群落提供了栖息地。虽然目的论设计可以预测免疫系统进化为消除感染性微生物，但我们现在知道，几乎我们身体的每一个暴露在环境中的表面都充满了共生微生物(图1). 这些多微生物群落对其所栖息组织的结构和功能有着深远的影响，因此在健康与疾病之间的平衡中发挥着重要作用。从进化的角度来看，共生微生物严重影响人类组织和细胞发育的观点可以被合理化。细菌在真核生物出现前20亿年就在地球上繁殖，并占据了地球上几乎所有的陆地和水生生态位。真核细胞的线粒体和叶绿体是细菌的后代，这表明细菌可能在高等生物的进化中发挥了积极作用。随着多细胞后生动物进化出更复杂的身体结构，细菌获得了栖息新解剖生态位的能力。动物代表着一个稳定、营养丰富的生态系统，微生物得以繁衍；因此宿主健康对微生物群至关重要。反过来，宿主受益于多种共生微生物群，这些微生物群有助于消化复杂的碳水化合物，并为哺乳动物提供必要的营养。然而，共生体并不是宿主遇到的唯一微生物。宿主免疫系统面临的一个重要挑战是区分有益微生物和致病微生物，因为两者具有先天免疫系统识别的相似分子模式（如脂多糖、肽聚糖、脂蛋白、鞭毛蛋白）。特异性微生物之间的区别可能是适应性免疫系统的一个特征，它可以识别离散的分子序列，并根据抗原的性质产生促炎和抗炎反应。尤其是CD4⁺胸腺中的T细胞具有很强的可塑性，在发育后分化为许多亚群，因此能够从微生物群中感知环境信号。随着适应性免疫在高等脊椎动物中的进化，该系统识别特定微生物并对其作出反应的能力可能是由微生物群本身提供的进化力驱动的，产生免疫功能，而不仅仅是清除微生物病原体（理论上，这也通过改善宿主健康来帮助微生物群）。最近的证据表明，共生菌群“规划”了T细胞分化的许多方面，从而增强了宿主基因组的发育指示，以产生适应性免疫系统的全部功能。

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图1

人体不同解剖部位的微生物群。许多细菌物种定居在人类的口腔、上呼吸道、皮肤、阴道和肠道。系统发育树显示了每个解剖位置上来自共同祖先的细菌分支的物种形成。虽然身体不同区域的群落有相似之处，但它们都有由许多不同微生物组成的独特的特定位置“指纹”。每个站点都有很高的多样性，如dendogram上的各条线所示。数据来自NIH资助的人类微生物组项目，圆圈代表已知序列的细菌物种。科学编辑注意：尸体的形状取自GOOGLE图像，进化树取自人类微生物组项目。请解决任何版权问题和/或重画数字。

本文将回顾从gnotobiology（希腊语表示“已知生命”；“gnosis”表示知识，“bios”表示生命）衍生的概念，以揭示共生细菌如何促进适应性免疫的发展和功能。特别是，我们将探讨CD4如何⁺胃肠道和系统免疫系统中的T辅助细胞亚群由我们的微生物群形成（甚至控制），并从理论上解释了肠道细菌进化如何以及为什么如此深刻地影响免疫健康。理解人类与微生物群的共同进化可能会导致对微生物世界的哲学和概念上的重新定义，并通过利用人类共生菌的免疫调节特性，为治疗自身免疫和炎症疾病提供临床进展。

微生物如何形成宿主免疫发育和功能？

虽然微生物存在于包括皮肤、阴道和口腔在内的几个解剖部位，但哺乳动物的下消化道蕴藏着最多密度和多样性的共生微生物。其中包括细菌、古菌、真菌、病毒、原生动物，在某些情况下还包括多细胞蠕虫；然而，结肠中细菌占主导地位，达到100万亿个微生物细胞。最近对微生物群（称为微生物组）的细菌基因组进行测序的努力已经开始揭示其遗传特性(1)并表明我们的微生物组包含的非冗余基因数量是人类基因组中的150倍以上(2). 几十年来，在实验室中培养细菌的微生物学技术只鉴定出了可培养的微生物，这些微生物代表了肠道微生物的少数种类。总的人类微生物群可能包含1000到1150种细菌（在所有采样人群中传播），每个人携带大约160种细菌(2). 这表明个体的微生物组在组成上相对不同，并且能够适应环境变化和/或宿主遗传。

无菌动物（在没有所有微生物的情况下出生和饲养）为了解微生物群如何影响宿主免疫系统提供了重要的见解。肠道相关淋巴组织（GALT）是肠粘膜的第一道防线，在无菌小鼠中发育不良。与具有微生物群的动物相比，无菌小鼠显示出越来越少的派尔氏结、越来越小的细胞肠系膜淋巴结（MLN）和越来越少小肠固有层细胞(三——7). 除了组织形成的发育缺陷外，无菌小鼠肠道免疫系统的细胞和分子特征也受到损害。在无菌小鼠中，肠道上皮细胞（IECs）排列在肠道内，在肠腔内容物和免疫系统之间形成物理屏障，表现出类toll受体（TLRs）和主要组织相容性分子II（MHC II）的表达减少(8——9)，分别参与病原体感应和抗原呈递。上皮细胞之间散布着一种特殊的T细胞群，称为上皮内淋巴细胞（IEL）。无菌小鼠的IEL数量减少，细胞毒性降低(10——11). 微生物定植扩大肠道γδT细胞的特定亚群(12). 无菌小鼠的CD4数量也减少⁺固有层中的T细胞(13). 孤立淋巴滤泡（ILF）是由树突状细胞（DC）和B细胞聚集体构成的特殊肠道结构，其发育也依赖于微生物群(14). 因此，多种肠道免疫细胞需要微生物群来促进其发育和功能。

微生物群的缺乏也会导致一些肠外缺陷，包括CD4数量减少⁺脾脏中的T细胞、脾脏中越来越少的生发中心以及系统抗体水平降低，这表明微生物群能够形成系统免疫(15——17). 除了发育之外，微生物群还影响肠道和系统免疫的功能方面，包括病原体清除。无菌小鼠更容易感染诸如福氏志贺氏菌，炭疽杆菌和利什曼原虫(18). 来自微生物群的肽聚糖通过以下方式增强全身感染后中性粒细胞的细胞毒性肺炎链球菌和金黄色葡萄球菌(19). 在用单核细胞增多性李斯特菌，无菌小鼠的肝脏、脾脏和腹腔中的细菌负荷增加(20). 此外，将T淋巴细胞贩运到腹膜腔以应对李斯特菌属无菌小鼠的感染受到损害。

微生物群对免疫系统的发育和功能的贡献似乎至关重要。一个更强大的免疫系统，配备了多种细胞和分子库，能够更好地对抗微生物病原体，并最终为共生菌提供更健康的居住地。这一观点意味着宿主机制和微生物群可能已经进化为协同对抗传染源。事实上，一些报告显示，显性病原体与微生物群之间存在拮抗关系。例如，沙门氏菌引发肠道炎症，从而减少微生物群的数量和多样性，这是一个促进细菌感染的过程(21). 微生物群落的枯竭会削弱肠道免疫反应，而肠道免疫反应有助于通过以下方式控制肠道感染柠檬酸杆菌和空肠弯曲菌(22). 鉴于微生物群在免疫系统功能中的作用，利用微生物群的免疫调节能力可能为开发针对传染病的抗菌疗法提供新的途径。

微生物群如何提供信号来指导外周调节性T细胞分化？

虽然许多细胞类型都受到微生物群的影响，但我们在此将重点关注微生物群对效应CD4的新兴作用⁺T细胞分化。在胸腺中血统承诺后，幼稚的CD4⁺T细胞进入外围，感受到环境信号，进一步指示其成熟和功能。在感染期间，微生物和宿主信号为幼稚的CD4提供线索⁺T细胞诱导其分化为各种促炎和抗炎亚群。例如，细胞内病原体的感染驱动T辅助细胞1（Th1）的发育，而细胞外病原体诱导Th2和Th17亚群的分化(23). 这些促炎细胞协调先天性和适应性免疫反应的许多方面，以清除微生物侵略者。CD4细胞⁺T细胞也可以采用抗炎表型。调节性T细胞（Tregs）控制不需要的免疫系统激活，并抑制微生物感染后的炎症反应。Treg细胞特异性转录因子Foxp3（叉头盒P3）的表达通过CD4诱导调节表型和功能⁺T细胞(24). Foxp3系列⁺T细胞在出生后不久在胸腺中发育，Foxp3缺失或缺失⁺T细胞导致严重的多器官淋巴增生性疾病和自身免疫(25). 除了胸腺衍生CD4⁺Foxp3系列⁺T细胞（“天然”Tregs），各种Tregs亚群可以从幼稚的T细胞（”诱导型“Tregs”）在肠道中生成，其中一些产生抗炎细胞因子白介素-10(26). 此外，肠道细菌可能与某些肠道Treg亚群的分化密切相关(29——31). 因此，一些共生细菌（例如。，婴儿双歧杆菌，prausnitzii粪杆菌)已证明能诱导肠道中Foxp3+Tregs和IL-10的产生(32——33).

属的成员拟杆菌在哺乳动物胃肠道中表现突出，也是哺乳动物粘膜免疫系统的有力刺激物(34). 肠道微生物脆弱拟杆菌已成为研究免疫平衡共生的模型系统。在小鼠定植期间脆弱拟杆菌，细菌分子多糖A（PSA）指导免疫系统的细胞和物理发育(16). 此外，脆弱拟杆菌能够以PSA依赖的方式预防两种独立的实验性结肠炎模型中的肠道病理(35). 此外，在实验性结肠炎的小鼠模型中，口服纯化PSA的小鼠可防止体重减轻，减少肠道中促炎细胞因子的表达，并抑制与疾病相关的淋巴细胞浸润。PSA的保护作用可能由CD4介导⁺CD4导致T细胞产生IL-10⁺PSA治疗小鼠肠系膜淋巴结的T淋巴细胞产生大量IL-10。IL-10缺乏CD4⁺T细胞在两种结肠炎模型中均消除了PSA的保护作用。这些研究确定PSA是一种有益的微生物分子，可以抑制炎症驱动的宿主病理。

关于Foxp3是否⁺无菌小鼠肠道组织中的Treg细胞有缺陷(36——40); 然而，无菌动物GALT中IL-10的产生减少(13，36，41). Foxp3系列⁺无菌小鼠结肠中的Treg细胞表现出IL-10表达减少，无菌小鼠与产生PSA的细菌（但非PSA缺乏）定植脆弱拟杆菌)恢复IL-10表达(42). PSA增加Treg细胞的Foxp3表达，并使无菌动物在脆弱拟杆菌增加了在体外以PSA依赖的方式抑制Tregs的活性(42). PSA通过诱导Foxp3保护和治疗动物实验性结肠炎⁺Treg细胞和IL-10的产生。这些发现表明最佳Foxp3⁺结肠中的Treg细胞分化需要来自微生物群和宿主基因组的信号。他们还表明，特定的共生细菌可能进化为促进肠道中Treg细胞的分化，从而积极产生对宿主的粘膜耐受性。如果在人类疾病中得到验证，这些发现可能导致基于微生物驱动的Treg诱导的结肠炎益生菌治疗。

微生物如何指导T辅助细胞分化？

虽然微生物群已被证明影响系统免疫分区中的Th1/Th2平衡(43)，研究尚未观察到共生微生物对粘膜表面Th1或Th2细胞的影响。相比之下，肠道中的Th17细胞发育受到共生细菌的特异性影响。无菌小鼠缺乏从CD4产生IL-17⁺小肠固有层的T细胞（Th17细胞的标志性细胞因子）(39). γδT细胞只有一个微小缺陷，这表明Th17细胞的缺乏并非由于免疫激活的整体缺陷，免疫反应的特定特征对微生物群敏感。肠道Th17细胞分化的一个机制可能是共生细菌在固有层产生三磷酸腺苷（ATP），从而驱动固有层细胞产生Th17诱导细胞因子(45). 无菌动物粪便中的ATP含量减少，用非水解ATP类似物处理小鼠增加了肠道Th17细胞的数量(45).

并非所有微生物群落的细菌物种在动物正常定植期间促进非致病性T细胞反应的能力都相似。在构成小鼠正常微生物群的众多细菌门型中，只有分段丝状细菌（SFB）被证明能够指导肠道T辅助细胞的发育。通过用不同亚群的细菌群重建无菌小鼠，并测量肠道粘膜组织中细胞因子的产生，确定了SFB的作用(41). 众所周知，SFB紧密粘附在肠粘膜（和回肠的派尔氏结）上，诱导固有层和派尔氏斑细胞聚集体中的辅助性T细胞发育。即使是非常复杂的细菌群，如果缺少SFB，也没有发现这种活性。在一份当代报告中，对含有Th17细胞的小鼠和缺乏这些细胞类型的小鼠的微生物群进行比较，发现SFB足以将Th17细胞恢复到无菌小鼠和缺乏Th17细胞传统饲养的小鼠(46). 基因表达分析表明，SFB可诱导一系列肠道免疫反应，包括产生细胞因子和趋化因子、抗菌肽和血清淀粉样蛋白a（SAA），这表明在体外支持Th17细胞分化。SFB定植保护动物免受肠道感染柠檬酸杆菌，一种动物的细菌病原体，引起类似肠致病性的急性肠道炎症大肠杆菌（EPEC）。因此，共生SFB通过Th17细胞的发育在肠道中诱导补液性（或控制性）炎症反应，这种炎症反应不会引起病理学改变，并且可以防止病原菌感染。这些新的研究建立在几十年前SFB促进生发中心发育的研究基础上，粘膜IgA反应与上皮内淋巴细胞募集(47——49). 总的来说，似乎只有肠道微生物群中的特定细菌子集直接影响Th17免疫反应。

非传染性人类疾病受到微生物群的影响吗？

许多自身免疫疾病是由适应性免疫系统的失调引起的。在西方社会，诸如多发性硬化症（MS）、1型糖尿病（T1D）和类风湿关节炎（RA）等自身免疫性疾病的发病率正在迅速增加，这表明调节适应性免疫系统的环境因素发生了变化。随着人们对共生菌免疫调节潜能的认识不断提高，我们和其他人提出，生活方式的改变已经导致我们与微生物世界的联系发生了根本性的改变(50——51). 发达国家饮食的改变、抗生素的广泛使用和其他社会因素可能导致“健康”微生物群落组成的非自然变化，导致被称为失调的微生物定植发生改变。生物失调是否会导致人类疾病尚未得到证实（见解可能来自微生物组测序项目）；然而，在小鼠身上的证据表明，失调可能通过改变微生物群中耐受性成员和炎症成员之间的平衡来影响自身免疫(图2). PSA来自脆弱拟杆菌，以前被证明可以治疗实验性肠道结肠炎，也能够预防和治疗实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE；多发性硬化症的动物模型）(52). 口服PSA动物可减少Th17细胞的发育，增加中枢神经系统（CNS）中的Treg数量。此外，无菌动物的脾脏和脊髓中Th17细胞数量减少，不会发展成RA或EAE（分别是关节和中枢神经系统的炎症）(53——54). Th17细胞促进RA和EAE的炎症反应，Tregs阻止炎症反应，这表明肠道细菌对适应性免疫系统的影响可能超出胃肠道，影响似乎与微生物感染无关的自身免疫性疾病。

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图2

微生物组和人类基因组如何导致炎症疾病。在一个简化模型中，人类微生物组的群落组成有助于形成免疫调节（Treg）和促炎（Th17）T细胞之间的平衡。给定微生物组网络产生的分子与人类基因组产生的分子共同决定这种平衡。(A类)在一个健康的微生物群中，促炎和抗炎微生物的比例都是最佳的（这里用SFB和脆弱拟杆菌)向发育中的免疫系统（由宿主基因组控制）提供信号，从而平衡Treg和Th17细胞的活性。在这种情况下，宿主基因组可能包含“自身免疫特异性”突变（以恒星为代表），但疾病不会发展。(B、 C类)多发性硬化症、I型糖尿病、类风湿关节炎和克罗恩病患者的基因组包含一系列与疾病相关的变异基因，这些变异基因通过全基因组关联研究（在(61)). 然而，环境影响是所有这些疾病的风险因素。生活方式引起的微生物群落组成的改变，称为生物失调，可能代表了这种疾病修饰成分。促炎微生物（例如动物模型中的SFB）的增加可能会促进Th17细胞活性的增加，从而使遗传易感人群易患Th17介导的自身免疫（B）。或者，消炎微生物减少或消失，例如脆弱拟杆菌在动物模型中，可能导致Treg细胞亚群发育不足（C）。Th17细胞和Tregs之间的失衡最终导致自身免疫。

为什么只有特定的共生细菌才能诱导Th17细胞分化尚不清楚。Th17反应对粘膜表面控制细胞外病原体感染至关重要。IL-17的产生将中性粒细胞招募到感染部位，并诱导抗菌肽表达和其他免疫介质。如果SFB诱导Th17细胞分化的能力存在进化论基础，一种解释是，SFB介导一种“受控炎症”状态，使胃肠道为入侵病原体做好准备。SFBs不是明显的病原体，并以共生体的形式定殖动物，因此Th17诱导可能会导致更增强的免疫反应，从而抵御急性传染源（如C.啮齿动物). 除了这种有益的结果，似乎SFB定植也会导致不利的宿主效应。适应性免疫系统的Th1和Th17细胞促进自身免疫。因此，刺激T辅助细胞发育的微生物也可能（无意中）增加宿主的固有免疫反应性，从而可能导致适应性免疫系统介导的宿主破坏性病理。在诱导的动物模型中，SFB在促进RA和EAE中的作用支持了这一观点，两者都涉及Th17细胞炎症(53——54). SFB对RA和EAE的增强表明微生物群会对肠道外的自身免疫性疾病产生不利影响。因此，SFB可以在不引起疾病的情况下定植健康动物；但当宿主免疫功能受损或处于炎症状态时，SFB可能是有害的。我们建议将某些微生物（如SFB）与健康宿主和平共存，但仍具有致病潜力的微生物称为“病原体”，以将其与从环境中获得并导致急性感染的机会性病原体区分开来(55). 病原体可能代表处于急性病原体和共生体之间进化连续体上的有机体，其与宿主的持续关系导致形成额外的粘膜防御层，同时促进自身免疫疾病的有害副作用。Th17细胞诱导有机体（如SFB）对自身免疫动物模型的重要性有待进一步确定，因为存在一些警告，例如来自缺乏SFB的群体的动物可能会发生自身免疫疾病。此外，还需要确定微生物群如何促进人类自身免疫。然而，动物的SFB定植确实为测试将特定肠道细菌与非肠道免疫疾病联系起来的概念提供了一个模型系统。对SFB诱导Th17细胞反应所需的细菌分子的鉴定可能会揭示为什么这种特殊生物体能够促进促炎性T细胞的发育。此外，描述SFB定殖诱导的基因调控网络的研究可能会增强我们对导致Th17谱系发展的进化力的理解。

最近的全基因组关联研究表明，MS、T1D和RA等自身免疫性疾病与遗传多态性谱有关。考虑到单卵双胞胎的疾病一致率平均在20-40%之间，环境因素对症状的表现至关重要(56). 我们预测，自身免疫可能是由改变的人类基因组组合而成和改变的微生物组(图2). 患有自身免疫的患者可能具有使其易于自我活动的遗传环境，在某些情况下，某些肠道细菌可能通过激活适应性免疫系统而促进疾病的发生。未来对自身免疫的潜在治疗可能包括对失调的治疗，因为尽管人类基因组是静态的，对操作不敏感，但可以想象，微生物组更容易接受治疗性改变。了解共生微生物如何影响对自身抗原的免疫反应的分子机制，可以深入了解自身免疫性疾病的病因和潜在治疗方法。

微生物群影响了适应性免疫的进化吗？

适应性免疫系统区分自身抗原和外来抗原，并通过识别非自身分子对清除入侵病原体产生适当反应。微生物群对适应性免疫系统提出了挑战，因为它含有巨大的外来抗原负担，必须忽视或容忍这些负担才能维持健康。其中一个假设是“免疫学无知”，即细菌与免疫系统的空间分离或先天免疫的下调可以防止明显的炎症(57). 这个概念是可行的，因为先天免疫系统无法区分病原体和共生体，因为两者具有相似的分子模式（例如TLR配体）。鉴于肠道细菌诱导Treg谱系分化的能力，微生物群也可以诱导耐受性，而不是无知。我们的微生物组产生的分子可能被认为是“自身”的，因为炎症性肠病（IBD）被认为在一定程度上涉及对微生物群抗原的耐受性丧失。因此，似乎我们并没有忽视它们，相反，我们可能会容忍与我们自己基因组编码的抗原类似的微生物群。这就提出了一个问题，即共生细菌是否进化出机制，通过积极诱导粘膜耐受来抑制对微生物群的有害炎症。几项研究表明情况确实如此(32——33，42). 微生物群诱导耐受作为定植的必要条件，如果是真的，这为为什么共生细菌可能在哺乳动物进化过程中影响适应性免疫系统的关键方面提供了理论依据。

虽然T细胞可以接受多种效应细胞命运（如Th1、Th2、Th3、Th9等），但Th17和Treg细胞的发育有共同的机制基础。转化生长因子β（TGFβ）促进两个谱系的分化；Tregs需要TGFβ（和维甲酸），而TGFβ和IL-6促进Th17的发育(23). Treg细胞和Th17细胞的中央转录因子（分别为Foxp3和RORγt）在原始CD4中共同表达⁺T细胞在物理上相互作用，并对细胞因子刺激有不同的反应，以帮助确定Foxp3之间的谱系承诺⁺Treg和Th17分化(58). 此外，Th17细胞可以从Foxp3发育而来⁺Treg细胞前体(59). 如上所述，无菌动物在几个解剖位置显示Th17细胞发育减少(39，45，53——54)与微生物群（含SFB）重新克隆可促进Th17细胞(46，53——54). 基于这一知识，我们提出了一个假设模型，用于研究特定共生菌网络如何与进化的适应性免疫系统结合(图3). 胸腺衍生Foxp3⁺Treg细胞在进化的古老分子TGFβ的控制下发育。人们很容易推测共生微生物（例如脆弱拟杆菌)可能已经“学会”通过进一步促进现有Treg细胞分化为扩大的亚群来增强这一过程，例如那些在粘膜表面产生IL-10的细胞。这种扩展的Treg细胞库可能为宿主提供了一种耐受微生物群外来抗原的机制。SFB等病原体可能通过促进Th17细胞（部分来自Foxp3）的分化，进一步改变了适应性免疫的发展⁺前体。为了支持这一观点，IL-17家族成员仅在脊椎动物中发现(60). 诱导IL-17的产生需要其他促炎细胞因子（IL-6、IL-21和IL-1）以及TGFβ，这可能表明Th17细胞可能是比Treg细胞更新的发明。也许特异性免疫反应的进化主要不是由病原体驱动的（这是一个普遍的假设），而是由与宿主发展更持久关系的生物体驱动的，如共生体和病原体。由于这些新的共生关系是通过宿主-微生物的共同进化形成的，数千年来，新的免疫系统补充物被引入。尽管这一假设需要验证，但Treg和Th17细胞提供了一种强有力的方法，通过这种方法，粘膜表面可以免受（Treg细胞）对微生物群不必要的炎症反应的影响，同时仍然能够有效应对微生物感染（Th17细胞）。脆弱拟杆菌SFB代表的是经实验验证能够提供这些功能的模型生物；其他微生物可能具有类似的活性。总之，Treg和Th17反应的协调似乎非常适合于使微生物群和宿主受益，并且可能代表着人类健康的重要进化伙伴关系。

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图3

自适应免疫与微生物群共同进化的模型。(A类)适应性免疫系统在脊椎动物基因组的控制下发育，产生各种细胞类型。进化上古老的分子TGFβ指导Foxp3的分化⁺Treg细胞。虽然最早的哺乳动物含有肠道微生物群，但细菌可能会也可能不会影响原始适应性免疫系统的特征。(B类)经过数千年的共同进化，共生微生物(脆弱拟杆菌）产生的分子与原始免疫系统联网，以帮助扩展各种Treg细胞亚群，例如产生IL-10的Foxp3⁺Treg细胞。这一过程可能已经进化为允许这些微生物通过诱导对微生物群的抗原特异性耐受来定植肠道。(C类)促炎性病原体（如SFB）可能诱导Th17细胞分化，以增强粘膜对肠道病原体的防御能力。(D类)现代适应性免疫系统可能由两种不同的事件产生：Tregs和Th17细胞类型独立进化（A到B和A到C），或通过Th17细胞从Treg细胞前体（A到B到C到D）的顺序发展而产生。这可能是通过TGFβ的组合信号实现的，并通过添加IL-6来增强，以促进Th17细胞随时间的进化（插图）。总之，共生生物和病理生物分别对Tregs和Th17细胞的调节似乎塑造了宿主的免疫状态，因此是依赖于平衡的Treg/Th17比例的自身免疫性疾病的可能风险因素。

通过微生物群与抗原特异性适应性免疫系统结合，可能会超越简单的宿主衍生过程来控制微生物感染。在与微生物群共存期间，脊椎动物基因组的进化是在共生细菌信号的影响下进行的，与微生物病原体（罕见且机会性）短暂相遇的进化力相比，在终身微生物缔合期间促进免疫系统发育的进化力可能占主导地位。因此，共生微生物可能比病原体更深刻地影响适应性免疫系统进化和功能的特征，可能保护宿主和微生物群免受入侵感染。随着越来越多的知识将微生物群与调节自身免疫的Treg和Th17表型联系起来，必须确定来自微生物群的信号如何通过CD4形成基因调控网络⁺胸腺发育后的T细胞。如果这些共同进化的相互作用是相对较新的发明，那么自身免疫是否是微生物群微调外周适应性免疫系统所产生的不想要的副作用？随着微生物群对自身免疫性疾病的影响被揭示，可以设想，利用微生物群的能力通过Treg细胞诱导耐受，可以通过纠正进化中的适应性免疫系统中发现的免疫失衡，为自身免疫提供新的治疗方法。最后，当我们体内的细菌细胞比人类细胞多10倍时，对微生物群如何影响适应性免疫进化的探索可能会重新定义我们如何看待“微生物自我”。

致谢

参考文献和注释