基于人群的队列中他汀类药物使用与前列腺癌诊断的相关性

摘要

简介

前列腺癌是男性癌症死亡率的第二大原因，也是最常见的非皮肤恶性肿瘤。¹2009年，美国前列腺癌的发病率估计超过192000例¹治疗费用昂贵，且与不良事件相关。²考虑到相关的社会负担，预防前列腺癌发展或生长的干预措施可能会产生巨大的有益影响。

羟甲基戊二酰辅酶a还原酶抑制剂（他汀类）是一类降低胆固醇水平和预防心血管事件的药物。然而，他汀类药物也可能具有抗肿瘤作用^三并且已经证明在前列腺癌细胞系中诱导凋亡和生长停滞。⁴他汀类药物可能通过胆固醇介导发挥这些作用⁵或非胆固醇介导的机制，因为这些药物降低潜在致癌的类异戊二烯，并具有抗炎作用，可能保护细胞免受肿瘤转化。^三

关于他汀类药物使用与前列腺癌风险的观察研究一直存在矛盾。^6——16以往研究中不一致的结果可能是由异质性患者群体、不同的他汀类药物暴露持续时间和较短的随访时间引起的。另一个潜在的困惑是他汀类药物可能降低血清前列腺特异性抗原（PSA）。^17,18由于血清PSA升高是前列腺活检的最常见指征，使用他汀类药物可能与接受活检的可能性降低以及随后的癌症检测不足有关。本研究的目的是在一项基于人群的大规模队列研究中，确定他汀类药物的使用是否与PSA水平升高、接受前列腺活检和被诊断为前列腺癌的风险降低相关。

材料和方法

研究对象

奥姆斯特德县男性泌尿症状和健康状况研究始于1990年，由明尼苏达州奥姆斯特特县随机选择的人群队列组成。该群体的详细描述在别处发布。^19,20简而言之，1990年1月1日，年龄在40至79岁之间的男性有资格被纳入一个纵向队列，该队列旨在研究社区良性泌尿系统疾病的自然史。使用罗切斯特流行病学项目的记录链接系统，²¹如果男性有前列腺癌、前列腺切除术或其他泌尿系统疾病（膀胱癌或手术、尿道手术或狭窄）病史，则将其排除在外。在符合条件的男性中，2115人（55%）同意参加，并每两年填写一次自我管理问卷。调查包括关于生活方式因素的问题，如吸烟、饮酒、药物使用和人口统计学特征，以及关于泌尿功能的问题。从该组中随机选择的一个子组（537名男性中的476人[89%]）参加了详细的两年一次的临床检查，包括PSA的测量。1992年和1994年，没有参与这项积极随访的男性被从奥姆斯特德县人口中随机挑选的男性取代（共332名替代者，158名临床亚组参与者）。每一轮随访中研究参与者的招募和流失情况如所示图1在每一轮随访中，所有男性都被被动跟踪其社区医疗记录。

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图1

参与每一轮随访的研究

结果

在研究开始时的2447名患者中，634人在前列腺癌诊断或最后一次随访前使用了他汀类药物(表1). 他汀类药物的使用者年龄较大，更有可能患有共病和更常用的非甾体抗炎药、5-α还原酶抑制剂和α受体阻滞剂(表1). 他汀类药物使用者的随访中位数相似（中位数=15.7年；第一季度，第三季度=15.1，16.5），而非主要使用者的随访中位数=15.2年；第一季度，第3季度=13.1，16.2）。在整个队列中，有51名患者（2%）在18年内失去了被动随访（没有可供审查活检或前列腺癌信息的医疗记录）。

他汀类药物的使用与降低PSA水平升高、接受前列腺活检、前列腺癌总体风险和高级别前列腺癌风险相关(图2A–D). 此外，在校正年龄、糖尿病、高血压、冠心病、非甾体抗炎药使用、5-α还原酶抑制剂使用和α受体阻滞剂使用后，相关性略有增强(表2). 许多研究受试者长期接触他汀类药物，服用时间最长的受试者每种结果的风险最低（所有趋势检验均p<0.05；图3). 在被诊断患有前列腺癌的患者中，18名（47%）他汀类药物使用者和103名（55%）非他汀类药使用者接受了根治性前列腺切除术。其中106名（88%）男性有肿瘤分期，4名（22%）他汀类药物使用者和32名（31%）非他汀类药物使用者有局部晚期疾病（pT3）。与非国家组中的三名患者相比，没有他汀类药物使用者被诊断为淋巴结转移。

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图2

A）他汀类药物使用超过特定年龄PSA参考范围的累积发生率；B）他汀类药物前列腺活检累积发生率；C）他汀类药物治疗前列腺癌的累积发病率；和D）他汀类药物对高级别前列腺癌（Gleason≥7）的累积发病率。

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图3

他汀类药物使用持续时间（按三分位数分层）与以非他汀类使用者为参照组的结果之间的关联。P值代表趋势测试*PSA结果仅适用于634名参与临床检查的男性**调整年龄、糖尿病、高血压、冠心病、非甾体抗炎药的使用、5-α还原酶抑制剂的使用和α受体阻滞剂的使用。

讨论

在这个以人群为基础的大型纵向队列中，他汀类药物的使用与超过PSA阈值、接受前列腺活检以及被诊断为前列腺癌或高级别前列腺癌的风险降低相关。此外，对于所有结果，使用时间越长，风险越低。他汀类药物的使用与前列腺癌诊断之间的联系可能是由于PSA抑制，他汀类药使用者前列腺活检的频率较低。另外，他汀类药物可能具有超出其既定心血管功能的抗肿瘤作用。

他汀类药物的使用与PSA阈值降低风险之间的关系与其他数据一致。^17,18在最近的一项单臂观察性研究中，他汀类药物使用者在开始治疗的一年内，血清PSA中位数下降了4.1%，39%的前他汀类PSA浓度大于4 ng/ml的患者在开始他汀类药治疗的一年间降至该阈值以下。¹⁷由于血清PSA升高是进行前列腺活检的常见指征，因此抑制PSA可以解释他汀类药物使用者活检风险较低的原因。然而，如果他汀类药物仅抑制PSA而对前列腺癌没有影响，我们预计他汀类用药者的活检会延迟，导致诊断时出现更严重的晚期疾病。在我们的队列中，他汀类药物使用者降低了高级别肿瘤的风险，但没有增加晚期（pT3）疾病的风险。其他人也发现他汀类药物使用者患晚期前列腺癌的风险降低。^{8,11,13——15}因此，间接地，他汀类药物的使用似乎并不是通过抑制PSA来延迟或阻止诊断。

我们队列中观察到的总体前列腺癌风险降低与所有之前的研究不一致。他汀类药物对心血管结局的临床试验发现他汀类药的使用与前列腺癌发病率之间没有相关性（作为次要结局进行检查）。²⁸此外，一些与我们设计类似的队列研究发现，他汀类药物的使用与前列腺癌风险之间没有总体关联。^8,9,11,14这些差异可以用他汀类药物的使用时间来解释。如果他汀类药物可以阻止前列腺癌的发展，那么长时间接触可能是必要的。在随机试验中，开放标签使用他汀类药物之前的随访时间有限，从3.9年到6年不等。^29——34在以前的队列研究中，他汀类药物的使用时间也很有限，但有一些迹象表明，长期使用他汀类药可能会降低前列腺癌的风险。例如，在加州男性健康研究中，18%的人服用他汀类药物5年或更长时间。⁸在该组中，他汀类药物使用者患前列腺癌的总体风险显著降低（相对风险[RR]，0.72；95%CI，0.53-0.99）。在健康专家随访研究中，使用他汀类药物5年或5年以上的男性患者也观察到类似但无显著相关性（RR，0.85；95%CI，0.71-1.03）。¹⁴在我们的研究中，超过一半的他汀类药物使用者使用这些药物超过5年，33%的使用者使用这些药超过9年，在使用他汀类药时间最长的男性中观察到最强的保护作用。因此，如果他汀类药物能够预防前列腺癌的发展，那么在年轻时长时间使用或接触他汀类药可能是必要的，这样才能形成一种保护性关联。

如果参与研究的患者与未参与研究的不同，我们的研究结果的外部有效性可能会受到影响。我们无法直接衡量志愿者偏见的影响；然而，在基线时，参与者和非参与者接受普通医学检查的比率相似，糖尿病、心血管事件和非泌尿系统恶性肿瘤的患病率也相当。³⁵此外，该队列中前列腺癌的发病率与我们基于美国年龄间隔发病率的预期相似。¹因此，这项研究的结果似乎适用于更广泛的人群。然而，值得注意的是，这些男性是白种人，其结果可能不适用于其他种族或族裔的男性。

在解释我们的研究结果时，还应考虑其他一些潜在的局限性。首先，在最近的一篇社论中，有人建议，与非他汀类药物使用者相比，他汀类药使用者可能会对前列腺癌进行不同的筛查。³⁶差异筛查可能会导致在更频繁筛查的人群中检测到更多癌症。虽然我们没有关于所有患者的详细筛查信息，但对该队列的筛查暴露进行了评估，直到1998年，他汀类药物使用者更有可能接受频繁的PSA筛查（>3次PSA测量）（34%对21%，χ2 p值<0.001）和频繁的直肠指诊（>4次直肠指诊）与非国家用户相比（29%vs20%，chi-square p值<0.001）。³⁷此外，作为纵向队列研究的一部分，研究中的一部分男性接受了常规PSA筛查，而不考虑他汀类药物的使用。在仅检查接受常规PSA筛查的男性的二次分析中，他汀类药物的使用与前列腺活检风险之间的关系与整个队列相似（多变量校正HR，临床亚组为0.35，而整个队列为0.31）。这些数据表明，观察到的他汀类药物使用与前列腺癌风险之间的关联并不是由于他汀类药使用者的筛查减少所致。

此外，如果他汀类药物使用者的初始PSA水平不同于非他汀类使用者，那么PSA基线水平的差异可能混淆了他汀类药使用与相关结果之间的联系。然而，我们进行了二次分析，调整了我们的研究结果，以确定研究临床部分参与者的基线PSA水平。他汀类药物的使用与前列腺活检之间的相关性从HR=0.47（95%可信区间：0.37，0.60）变为HR=0.51（95%可信区间：0.34，0.77）。他汀类药物的使用与前列腺癌的相关性从HR=0.48（95%CI:0.34,0.69）变为HR=0.53（95%CI:0.28,1.02）。由于调整基线PSA水平后结果没有显著变化，因此PSA水平的基线差异不太可能混淆观察到的相关性。

参与研究也可能会影响参与者的行为。例如，参与者在参与该研究后可能普遍更了解前列腺健康问题，因此，可能更有可能在随后检测到流行癌症的情况下进行前列腺癌筛查。考虑到在研究期间他汀类药物的使用增加，早期发现前列腺癌的流行将使他汀类人工药物看起来具有保护作用。然而，在60岁至69岁的男性中，根据诊断年份，新诊断癌症的比例没有显著差异（1990年至1994年为5.4%，2000年至2004年为6.6%），这表明我们的人群中没有发生这种情况。

如果与非他汀类药物使用者相比，他汀类药使用者更有可能死于竞争性死因，那么他汀类药品也可能对前列腺癌起到保护作用。然而，在我们的人群中，与非使用他汀类药物的人相比，使用他汀的人在随访期间死亡的可能性较小（年龄调整后的HR:0.32；95%CI:0.24，0.43），这表明我们的发现也不太可能得到这样的解释。

糖尿病、高血压和所有药物的数据都是自我报告的，我们缺乏这一人群的饮食和锻炼信息。自我报告与实际健康状况之间的差异可能会使观察到的关联产生偏差。此外，虽然合并疾病似乎没有混淆他汀类药物与前列腺癌之间的关系，但其他未测量的因素，如饮食和运动，可以解释所观察到的相关性。在缺乏系统性研究末活检的随机试验的情况下，未知混杂因素的影响和检测偏差的潜在性仍然是本研究和其他评估前列腺癌预防的观察性研究的显著局限性。

我们几乎没有关于他汀类药物剂量和用药开始和停止日期的信息。对于报告的分析，我们假设一旦一名男性报告使用了他汀类药物，他在随访期间继续服用他汀类药。最近的一篇综述文章表明，多达60%的患者在处方后的前6个月内停止使用他汀类药物。³⁸然而，在这个队列中，长期坚持用药似乎更为常见。在基线（1990年）报告使用他汀类药物且2000年有可用数据的350名男性中，2000年有290名（83%）报告使用了他汀类药。此外，在2000年报告新使用他汀类药物的251名男性中，2006年也有相关信息的208名男性（83%）再次报告使用他汀。然而，我们不可能评估他汀类药物使用的中期变化，也不可能评估报告使用他汀类药的男性是否真的服用了药物。

结论

总之，越来越多的观察研究支持他汀类药物对前列腺癌的抗肿瘤作用。虽然大多数人观察到晚期疾病减少，但在这项长期随访的纵向队列研究中，他汀类药物的使用与总体前列腺癌风险的大幅降低相关，尤其是在长期使用他汀类药的男性中。这些数据表明他汀类药物可能对前列腺癌有预防作用，并为进一步研究提供了有力证据。

致谢

脚注

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